周文佳，張全英，黃明，華雯妍，王蒙，宗順麟，俞蘊(yùn)莉

(蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院臨床藥理實(shí)驗(yàn)室，蘇州 215004)

鹽酸頭孢卡品酯片在中國(guó)健康受試者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)*

周文佳，張全英，黃明，華雯妍，王蒙，宗順麟，俞蘊(yùn)莉

(蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院臨床藥理實(shí)驗(yàn)室，蘇州 215004)

目的 研究中國(guó)健康受試者單/多次口服鹽酸頭孢卡品酯片的藥動(dòng)學(xué)。方法將30例受試者隨機(jī)分為3組,每組10例,男女各半,一組進(jìn)行鹽酸頭孢卡品酯片低劑量(100 mg)的單/多次給藥人體藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn),受試者每天服藥3次,每次100 mg,一共服藥12次;一組進(jìn)行鹽酸頭孢卡品酯片中劑量(200 mg)的單次給藥人體藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn);一組進(jìn)行鹽酸頭孢卡品酯片高劑量(300 mg)的單次給藥人體藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)。采用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(HPLC-MS/MS)法測(cè)定活性代謝產(chǎn)物頭孢卡品的血濃度,采用DAS 2.0版軟件計(jì)算其主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù),采用SPSS 17.0版軟件對(duì)主要參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果單次空腹口服鹽酸頭孢卡品酯片100,200和300 mg后主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù):tmax分別為(1.42±0.54), (1.80±0.59)和(2.10±0.81)h;t1/2分別為(1.45±0.17),(1.60±0.22)和(1.44±0.18)h;MRT0-12h分別為(2.75±0.42), (2.99±0.33)和(3.31±0.57)h;Cmax分別為(1 419±384),(2 128±366)和(2 438±655)μg·L-1;AUC0-12h分別為(4 369± 1 078),(7 477±1 616)和(9 091±3 735)μg·h·L-1;AUC0-∞分別為(4 389±1 080),(7 528±1 640)和(9 146±3 749) μg·h·L-1;V/F分別為(52.13±21.81),(63.60±14.78)和(76.06±23.29)L;CL/F分別為(24.27±7.06),(27.61± 5.42)和(36.49±10.31)L·h-1。多次口服鹽酸頭孢卡品酯片100 mg后主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù):tmax為(1.90±0.70)h;t1/2為(1.63±0.16)h;MRT0-12h為(2.87±0.52)h;Cssmax為(1 133±200)μg·L-1;AUCss為(3 607±730)μg·h·L-1;AUC0-12h為(3 731±775)μg·h·L-1;AUC0-∞為(3 757±785)μg·h·L-1;V/F為(66.15±20.29)L;CL/F為(27.85±6.66)L·h-1,Cssmin為(105.4±57.17)μg·L-1;Cav為(450.9±91.2)μg·L-1;DF為(2.33±0.47);觀察蓄積比Ro為(0.870±0.131)。結(jié)論鹽酸頭孢卡品酯片在劑量為100～300 mg范圍內(nèi)呈線性藥動(dòng)學(xué)特征,口服鹽酸頭孢卡品酯片,每日3次,每次100 mg,未發(fā)現(xiàn)蓄積現(xiàn)象。

頭孢卡品酯,鹽酸；頭孢卡品；藥動(dòng)學(xué)；LC-MS/MS

頭孢卡品酯是1985年由日本鹽野義制藥研究所開(kāi)發(fā)的口服頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物。臨床研究顯示,頭孢卡品酯片治療呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)急性細(xì)菌感染抗菌活性強(qiáng),細(xì)菌清除率高[1]。鹽酸頭孢卡品酯水合物吸收時(shí)通過(guò)腸壁酯酶水解生成抗菌活性體頭孢卡品,頭孢卡品通過(guò)阻斷細(xì)菌細(xì)胞壁合成而發(fā)揮抗菌作用,頭孢卡品與金黃色葡萄球菌的殺菌靶點(diǎn)青霉素結(jié)合蛋白(penicillin-binding protein,PBP)1,2,3有高親和力,與大腸埃希菌及普通變形桿菌細(xì)胞壁合成的必要酶PBP3也有高親和力[2]。體外抗菌研究顯示,頭孢卡品對(duì)我國(guó)近3年臨床分離的致病菌仍保持較好的抗菌作用,特別是對(duì)流感嗜血桿菌和鏈球菌屬。與臨床常用品種比較,頭孢卡品對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌作用比較均衡,與頭孢妥侖抗菌活性相似,針對(duì)革蘭陽(yáng)性菌,優(yōu)于頭孢泊肟和頭孢克肟,針對(duì)革蘭陰性菌,優(yōu)于頭孢泊肟[3]。目前,鹽酸頭孢卡品酯片僅在50～200 mg范圍內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)有報(bào)道[4],筆者在本試驗(yàn)中首次報(bào)道了中國(guó)健康受試者空腹口服鹽酸頭孢卡品酯片100,200和300 mg后的藥動(dòng)學(xué)參數(shù),為臨床合理用藥提拱參考。

1 材料與方法

本臨床試驗(yàn)已獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局的臨床批準(zhǔn)及蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),嚴(yán)格遵守《赫爾辛基宣言》(the Declaration of Helsinki)的《人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則》及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布《藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范》(Good Clinical Practice,GCP),研究人員向受試者說(shuō)明了試驗(yàn)藥物的性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康募胺椒?、參加試?yàn)的獲益及風(fēng)險(xiǎn)和自愿參加的原則,并獲得了受試者的書(shū)面知情同意書(shū)。

1.1 受試者選擇 健康受試者30例,男女各15例,均不吸煙、不嗜酒,無(wú)心臟、呼吸、內(nèi)分泌、新陳代謝、腎臟、肝臟、胃腸道、皮膚、感染、惡性腫瘤、血液、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神病/機(jī)能紊亂等病史,一般體檢、生化,血、尿常規(guī)及12導(dǎo)聯(lián)心電圖無(wú)有臨床意義的異常,哺乳期或妊娠期婦女、育齡期婦女采用恰當(dāng)?shù)谋茉写胧?無(wú)藥物、食物等過(guò)敏史,無(wú)直立性低血壓史,入選前3個(gè)月內(nèi)無(wú)獻(xiàn)血史,入選前3個(gè)月內(nèi)未參加過(guò)其他臨床試驗(yàn),試驗(yàn)前2周內(nèi)未服用任何其他藥物。30例健康受試者中男女各15例,平均(24±2)歲(20～30歲),身高(1.68±0.08)m(1.52～1.81 m),體質(zhì)量(59.8± 8.0)kg(50.0～76.0 kg),體質(zhì)量指數(shù)19～24。

1.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 采用單周期、開(kāi)放、平行設(shè)計(jì)方法進(jìn)行鹽酸頭孢卡品酯片單/多次給藥人體藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)。30例受試者隨機(jī)分為3組,每組10例(男女各半),一組進(jìn)行鹽酸頭孢卡品酯片低劑量(100 mg)單/多次給藥人體藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn),一組進(jìn)行中劑量(200 mg)單次給藥人體藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn),一組進(jìn)行高劑量(300 mg)單次給藥人體藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)。根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果,頭孢卡品血漿半衰期(t1/2)為1.5 h,tmax為1.0 h,根據(jù)《化學(xué)藥物臨床藥動(dòng)學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,設(shè)計(jì)采血時(shí)間點(diǎn)為給藥前和給藥后20,40 min,1,1.5,2,2.5,3,4,5,6,8,10和12 h,共14個(gè)點(diǎn)。

1.2.1 單次給藥藥動(dòng)學(xué) 低、中、高劑量3組受試者于試驗(yàn)前禁食過(guò)夜10 h,于次日6∶30分別空腹口服鹽酸頭孢卡品酯片100,200和300 mg,溫開(kāi)水250 mL送服,給藥后2 h內(nèi)禁水,4 h內(nèi)禁食。按采血時(shí)間點(diǎn)由前臂靜脈采血3 mL,置肝素化離心試管中,立即離心(4℃,4 000 r·min-1,5 min),分離血漿,于-70℃冷凍保存待測(cè)。

1.2.2 多次給藥藥動(dòng)學(xué) 低劑量組受試者在單次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)采血結(jié)束后進(jìn)行多次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)。即試驗(yàn)第1天晚(22∶30)、試驗(yàn)第2～4天早(6∶30)、中(14∶30)、晚(22∶30)和試驗(yàn)第5天早(6∶30)分別空腹口服鹽酸頭孢卡品酯片100 mg,250 mL溫開(kāi)水送服。一共給藥12次。在第3,4,5天早晨(6∶30)給藥前由前臂靜脈采血3 mL測(cè)定谷濃度,第5天給藥后按單次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)方法采集血樣,血樣處理方法同上。

1.3 樣本的測(cè)定

1.3.1 試劑和儀器 鹽酸頭孢卡品酯片[石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司,批號(hào):20100801,規(guī)格:每片100 mg];頭孢卡品標(biāo)準(zhǔn)品[石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司,批號(hào):20100928-4,含量: 99.52%];頭孢拉定標(biāo)準(zhǔn)品[內(nèi)標(biāo),中國(guó)食品藥品檢定研究院,批號(hào):130427-200306,含量:91.8%);甲醇(美國(guó)Tedia公司,色譜純),水為純凈水,醋酸銨(南京化學(xué)試劑有限公司,分析純)。LC-MS/MS系統(tǒng)包括API-4000型三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜儀(美國(guó)Applied Biosys-tem Sciex公司);Agilent 1200高效液相色譜儀(美國(guó)Agilent公司);數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)為Analyst 1.4.2(美國(guó)Applied Biosystem Sciex公司)。XS 105DU型分析天平(瑞士METTLER TOLEDO公司)。

1.3.2 測(cè)定方法 受試者血樣采用已驗(yàn)證的LC-MS/MS方法進(jìn)行測(cè)定[2]。血漿樣品經(jīng)甲醇沉淀蛋白法處理,以頭孢拉定作為內(nèi)標(biāo),用C18柱(Waters公司,Symmetry C18,3.9 mm×150 mm,5 μm)進(jìn)行分離,以甲醇-2.5 mmol·L-1醋酸銨緩沖液(32∶68)為流動(dòng)相,選用電噴霧(electrospray ionization,ESI)離子源,在負(fù)離子電離模式下,采用多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(multiple reaction monitoring,MRM)的質(zhì)譜掃描方式,頭孢卡品的檢測(cè)離子為:m/z452.1→409.1,內(nèi)標(biāo)頭孢拉定的檢測(cè)離子為m/z348.1→270.0。在選定的條件下,頭孢卡品和內(nèi)標(biāo)頭孢拉定的保留時(shí)間為2.35和3.82 min,內(nèi)源性物質(zhì)對(duì)測(cè)定無(wú)干擾;頭孢卡品的線性范圍為:3.600～3 600 μg·L-1,r=0.9998;最低定量限為3.600 μg·L-1;低、中、高濃度質(zhì)控樣本(10.00,300.0, 3 000 μg·L-1)批內(nèi)RSD分別為4.3%,1.1%和0.8%,批間RSD分別為1.8%,2.1%和1.2%;血漿基質(zhì)效應(yīng)分別為92.0%,92.5%和94.2%;平均提取回收率分別為102.5%,98.3%和97.0%;內(nèi)標(biāo)頭孢拉定的基質(zhì)效應(yīng)為97.2%,提取回收率為99.7%;穩(wěn)定性試驗(yàn)考察結(jié)果顯示低、中、高濃度血漿質(zhì)控樣本在室溫下放置4 h、-70℃反復(fù)凍融3次、-70℃凍存17 d后仍穩(wěn)定,處理后的待測(cè)樣本在自動(dòng)進(jìn)樣器8℃中放置26 h后仍穩(wěn)定;儲(chǔ)備液于-40℃冰箱中儲(chǔ)存21 d后仍穩(wěn)定[2]。試驗(yàn)結(jié)果顯示測(cè)定方法符合要求。

1.4 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算方法 采用DAS 2.0版軟件計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù),tmax和Cmax均用實(shí)測(cè)值,AUC0-t和AUC0-∞以梯形面積法求;t1/2=0.693/Kel,AUC0-t=Σ(Ci+Ci-1)(ti+ti-1)/2,AUC0-∞=AUC0-t+Ct/Kel,AUMC0-t=Σ (Citi+Ci-1ti-1)(ti+ti-1)/2,MRT0-t=AUMC0-t/AUC0-t,CL/F=D/AUC0-∞。式中Kel為末端相消除速率常數(shù),由末端相的ln(濃度)與時(shí)間的線性回歸求得,Ct為服藥后12 h的血藥濃度。穩(wěn)態(tài)谷濃度(Cssmin)和穩(wěn)態(tài)峰濃度(Cssmax)為實(shí)測(cè)值,穩(wěn)態(tài)曲線下面積AUCss=Σ(Ci+Ci-1) (ti+ti-1)/2,波動(dòng)度DF=(Cssmax-Cssmin)/Cav,平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度Cav=AUCss/τ,τ為給藥時(shí)間間隔8 h,觀察蓄積比R0=AUC0-t(多次)/AUC0-t(單次)。

1.5 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 17.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分析,對(duì)各劑量組主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)性別間差異采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn),對(duì)tmax進(jìn)行Mann-Whitney非參數(shù)檢驗(yàn)。對(duì)各劑量組間的t1/2采用Kruskal-Wallis非參數(shù)檢驗(yàn),分別對(duì)lnCmax-lndose、lnAUC0-t-lndose和ln AUC0-∞-lndose進(jìn)行相關(guān)分析。對(duì)受試者多次口服鹽酸頭孢卡品酯片100 mg后的tmax和t1/2進(jìn)行Wilcoxon非參數(shù)檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不良事件 低、中、高劑量單次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)和低劑量多次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)過(guò)程中均未發(fā)生不良事件。試驗(yàn)完成后,對(duì)受試者進(jìn)行出組體檢,體檢結(jié)果均無(wú)有臨床意義的異常。

2.2 主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù) 30例受試者單次空腹口服不同劑量鹽酸頭孢卡品酯片后的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)表1, 10例受試者多次口服鹽酸頭孢卡品酯片100 mg后的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下:AUCss(τ=8 h)為(3 607±730) μg·h·L-1,AUC0-12h為(3 731±775)μg·h·L-1, AUC0-∞為(3 757±785)μg·h·L-1,tmax為(1.90± 0.70)h,t1/2為(1.63±0.16)h,MRT0-t為(2.87± 0.52)h,Cssmin為(105.4±57.17)μg·L-1,Cssmax為(1 133±200)μg·L-1,Cav為(450.9±91.2)μg·L-1,CL/F為(27.85±6.66)L·h-1,V/F為(66.15±20.29)L,Ro為(0.87±0.13),DF為(2.33±0.47)。

2.3 受試者平均血藥濃度-時(shí)間曲線 30例受試者單次空腹口服鹽酸頭孢卡品酯片100,200和300 mg后的平均血藥濃度-時(shí)間對(duì)比曲線見(jiàn)圖1。低劑量組10例受試者單、多次空腹口服鹽酸頭孢卡品酯片后的平均血藥濃度-時(shí)間對(duì)比曲線見(jiàn)圖2。

表1 受試者單次空腹口服鹽酸頭孢卡品酯片100,200和300 mg后的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Tab.1 Pharmacokinetic parameters of cefcapene pivoxil hydrochloride tablets after a single oral dose of 100,200 mg and 300 mg in 30 fasting volunteers ±s,n=10

表1 受試者單次空腹口服鹽酸頭孢卡品酯片100,200和300 mg后的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Tab.1 Pharmacokinetic parameters of cefcapene pivoxil hydrochloride tablets after a single oral dose of 100,200 mg and 300 mg in 30 fasting volunteers ±s,n=10

組別tmax/h Cmax/μg·L-1AUC0-12hAUC0-∞(μg·h·L-1) V/F/L t1/2MRT0-12 h h CL/F/(L·h-1) 100 mg組1.42±0.541 419±3844 369±1 0784 389±1 08052.13±21.811.45±0.172.75±0.4224.27±7.06 200 mg組1.80±0.592 128±3667 477±1 6167 528±1 64063.60±14.781.60±0.222.99±0.3327.61±5.42 300 mg組2.10±0.812 438±6559 091±3 7359 146±3 74976.06±23.291.44±0.183.31±0.5736.49±10.31

圖1 30例受試者單次空腹口服100,200和300 mg鹽酸頭孢卡品酯片后的平均血藥濃度-時(shí)間對(duì)比曲線Fig.1 Mean plasma concentration-time curves after a single oral dose of 100,200 mg and 300 mg cefcapene pivoxil hydrochloride tablets in 30 fasting volunteers

圖2 10例受試者多次口服100 mg鹽酸頭孢卡品酯片后的平均血藥濃度-時(shí)間對(duì)比曲線Fig.2 Comparison of mean plasma concentration-time curve after single or multiple oral dose of 100 mg cefcapene pivoxil hydrochloride tablets in 10 fasting volunteers

3 討論

3.1 給藥方案確定依據(jù) 為了考察該藥在人體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的線性特征,單次給藥試驗(yàn)中選擇100,200和300 mg進(jìn)行試驗(yàn)。其中100 mg為鹽酸頭孢卡品酯片的最小劑量單位,根據(jù)該藥的說(shuō)明書(shū),成人服用鹽酸頭孢卡品酯片每次100 mg,每日3次,因此本試驗(yàn)采用日劑量300 mg作為最大單次給藥劑量進(jìn)行考察。多次給藥試驗(yàn)服藥方案參考臨床用藥的常規(guī)服藥劑量和療程制定。

3.2 藥動(dòng)學(xué)特征

3.2.1 主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的性別差異 采用SPSS17.0版統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)受試者單次空腹口服100,200和300 mg鹽酸頭孢卡品酯片以及多次口服100 mg鹽酸頭孢卡品酯片后的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行性別間差異的獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),對(duì)tmax進(jìn)行Mann-Whitney非參數(shù)檢驗(yàn)。結(jié)果顯示僅當(dāng)受試者單次空腹口服鹽酸頭孢卡品酯片300 mg后,tmax、t1/2和MRT0-t性別間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.5),其他單次給藥組的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)性別間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明當(dāng)劑量較高時(shí),不同性別受試者對(duì)鹽酸頭孢卡品酯片的吸收和代謝速度不同,但不影響吸收程度。多次給藥組的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)性別間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.2.2 主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與劑量相關(guān)性 用SPSS 17.0版統(tǒng)計(jì)軟件分別對(duì)受試者單次空腹口服鹽酸頭孢卡品酯片100,200和300 mg后的lnCmax-lndose、lnAUC0-12hlndose和ln AUC0-∞-lndose進(jìn)行相關(guān)分析,結(jié)果顯示lnCmax-lndose、lnAUC0-12h-lndose和lnAUC0-∞-lndose的Pearson相關(guān)系數(shù)r分別為0.702 1(P＜0.01),0.742 7 (P＜0.01),0.743 6(P＜0.01),說(shuō)明Cmax、AUC0-12h、AUC0-∞與劑量存在線性相關(guān)關(guān)系,且相關(guān)程度較強(qiáng)。對(duì)t1/2進(jìn)行Kruskal-Wallis非參數(shù)檢驗(yàn),結(jié)果顯示3個(gè)劑量組間t1/2差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明在劑量為100～300 mg范圍內(nèi),鹽酸頭孢卡品酯片在人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為呈線性藥動(dòng)學(xué)特征。

3.2.3 單/多次給藥對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響 用SPSS 17.0版統(tǒng)計(jì)軟件分別對(duì)受試者多次口服鹽酸頭孢卡品酯片100 mg后的時(shí)間參數(shù)tmax和t1/2進(jìn)行Wilcoxon非參數(shù)檢驗(yàn),結(jié)果顯示多次服藥達(dá)穩(wěn)態(tài)的tmax與單次服藥后的tmax差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但t1/2差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.5),說(shuō)明連續(xù)給藥后頭孢卡品的吸收速度沒(méi)有改變,而代謝速度發(fā)生了改變。穩(wěn)態(tài)情況下的蓄積比(R0)= 0.87±0.13,波動(dòng)度(DF)=2.33±0.47,可見(jiàn)受試者空腹口服100 mg鹽酸頭孢卡品酯片,1日3次,每次100 mg,連續(xù)服藥12次,達(dá)穩(wěn)態(tài)情況下Cmax、AUC0-12h、AUC0-∞不存在蓄積現(xiàn)象,且吸收有降低趨勢(shì),但波動(dòng)度較大。

本試驗(yàn)結(jié)果表明,鹽酸頭孢卡品酯片后在中國(guó)健康受試者中一般耐受性良好,不良反應(yīng)發(fā)生率低,在劑量為100～300 mg范圍內(nèi),鹽酸頭孢卡品酯片在人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為呈線性藥動(dòng)學(xué)特征?？诜}酸頭孢卡品酯片1日3次,每次100 mg,不存在蓄積現(xiàn)象。

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DOI 10.3870/yydb.2014.03.007

Pharmacokinetics of Cefcapene Pivoxil Hydrochloride Tablets in Healthy Chinese Volunteers

ZHOU Wen-jia,ZHANG Quan-ying,HUANG Ming,HUA Wen-yan,WANG Meng,ZONG Shun-lin,YU Yun-li
(Laboratory of Clinical Pharmacology,the Second Affiliated Hospital of Soochow University,Suzhou 215004,
China)

Objective To assess the pharmacokinetics of single and multiple-dose of cefcapene pivoxil hydrochloride tablets in healthy Chinese subjects.MethodsThirty healthy subjects were divided into three groups(each group consisting of 5 males and 5 females)by arandomized blind design.Two groups were administered with 200 mg and 300 mg cefcapene pivoxil hydrochloride tablets,respectively for a single dose test of pharmacokinetics profile.The third group was enrolled for a multipledose study,in which patients received cefcapene pivoxil hydrochloride tablets at 100 mg three times daily for 4 days.Pharmacokinetics profile was assessed by determining concentrations of cefcapene acid with a validated HPLC-MS/MS method.The pharmacokinetic parameters were calculated by DAS 2.0 and analyzed by SPSS 17.0.ResultsAfter a single dose of oral administration,the main pharmacokinetic parameters for cefcapene acid at doses of 100,200 and 300 mg were as follow:tmaxas(1.42± 0.54),(1.80±0.59)and(2.10±0.81)h;t1/2 as(1.45±0.17),(1.60±0.22)and(1.44±0.18)h;MRT0-12has(2.75± 0.42),(2.99±0.33)and(3.31±0.57)h;Cmaxas(1 419±384),(2 128±366)and(2 438±655)μg·L-1;AUC0-12has (4 369±1 078),(7 477±1 616)and(9 091±3 735)μg·h·L-1;AUC0-∞as(4 389±1 080),(7 528±1 640)and(9 146± 3 749)μg·h·L-1;V/Fas(52.13±21.81),(63.60±14.78)and(76.06±23.29)L;CL/F as(24.27±7.06),(27.61± 5.42)and(36.49±10.31)L·h-1,respectively.The main pharmacokinetic parameters for cefcapene acid at 100 mg from the a multi-dose study were that:tmaxas(1.90±0.70)h,t1/2as(1.63±0.16)h,MRT0-12has(2.87±0.52)h,Cssmaxas(1 133± 200)μg·L-1,AUCssas(3 607±730)μg·h·L-1,AUC0-12has(3 731±775)μg·h·L-1,AUC0-∞as(3 757±785) μg·h·L-1,V/Fas(66.15±20.29)L,CL/F as(27.85±6.66)L·h-1,Cssminas(105.4±57.17)μg·L-1,Cavas (450.9±91.2)μg·L-1,DFas(2.33±0.47),andRoas(0.870±0.131).ConclusionCefcapene pivoxil hydrochloride exhibits linear pharmacokinetics in human at doses from 100 to 300 mg after single-dose oral administration.No drug accumulation is found after multiple dose of administration.

Cefcapene pivoxil,hydrochloride;Cefcapene acid;Pharmacokinetics;LC-MS/MS

R978.1;R969

A

1004-0781(2014)03-0299-05

2013-06-24

2013-08-01

*蘇州藥學(xué)會(huì)-常州四藥臨床藥學(xué)科研基金,蘇州市2011年度科技發(fā)展計(jì)劃(應(yīng)用基礎(chǔ)研究-醫(yī)療衛(wèi)生, SYSD2011139)

周文佳(1982-),女,江蘇蘇州人,主管藥師,碩士,研究方向:體內(nèi)藥物分析及藥動(dòng)學(xué)。電話:0512-67783687, E-mail：zwjaja@163.com。

張全英(1962-),女,江蘇蘇州人,主任藥師,學(xué)士,研究方向:藥動(dòng)學(xué)及醫(yī)院藥學(xué)。電話:0512-67783687, E-mail：sdfeyyq@163.com。