田先翔,王瑞,泮劍英,吳勇,魯云,鄭國華

(湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,武漢 430065)

活血消癭片對(duì)實(shí)驗(yàn)性大鼠甲狀腺腫的影響*

田先翔,王瑞,泮劍英,吳勇,魯云,鄭國華

(湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,武漢 430065)

目的 研究活血消癭片對(duì)實(shí)驗(yàn)性大鼠甲狀腺腫模型的影響及其作用機(jī)制。方法將SD大鼠隨機(jī)分為6組:正常對(duì)照組,模型對(duì)照組,活血消癭片低、中、高劑量組,左甲狀腺素鈉組。除正常對(duì)照組外,其余各組大鼠連續(xù)灌服丙基硫氧嘧啶(20 mg·kg-1·d-1)造模。活血消癭片低、中、高劑量組同時(shí)灌服活血消癭片水溶液,劑量分別為4.4, 8.8,17.6 g·kg-1·d-1;左甲狀腺素鈉組灌服左甲狀腺素鈉片,7.8 μg·kg-1·d-1。60 d后測定大鼠甲狀腺、垂體的臟器指數(shù)以及血清中游離三碘甲狀腺氨酸原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)及促甲狀腺素(TSH)含量,甲狀腺、垂體做病理學(xué)檢查,免疫熒光法觀察其組織中堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)和B淋巴細(xì)胞瘤-2(Bcl-2)基因的表達(dá)。結(jié)果與模型對(duì)照組比較,活血消癭片低、中、高劑量組甲狀腺指數(shù)均明顯降低(P＜0.05),垂體指數(shù)無明顯改變(P＞0.05);FT3、FT4有升高趨勢,TSH有降低趨勢,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);病理檢查結(jié)果顯示,與模型對(duì)照組比較,活血消癭片各劑量組甲狀腺形態(tài)結(jié)構(gòu)有較大改善,腺體擴(kuò)張,甲狀腺濾泡恢復(fù)呈中等大小,上皮細(xì)胞呈立方或扁平狀,濾泡腔內(nèi)充滿豐富膠質(zhì),bFGF、Bcl-2陽性表達(dá)明顯降低(P＜0.01),TGF-β陽性表達(dá)明顯升高(P＜0.01)。結(jié)論活血消癭片具有較好的抗甲狀腺腫大作用,其機(jī)制可能與促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞凋亡、抑制甲狀腺細(xì)胞增殖有關(guān)。

活血消癭片;甲狀腺腫;藥效;免疫熒光

活血消癭方是湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院名老中醫(yī)陳如泉教授治療結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(nodular goiter,NG)的經(jīng)驗(yàn)方,該方以桃仁與莪術(shù)為主藥[1],對(duì)NG有肯定的臨床療效。臨床觀察表明,活血消癭片治療NG總有效率為87.9%[2],經(jīng)活血消癭片治療的患者NG癥狀明顯緩解(甲狀腺腫大縮小,甚至消失),治療效果明確[3-4]。筆者在本實(shí)驗(yàn)中觀察活血消癭片對(duì)實(shí)驗(yàn)性甲狀腺腫大鼠的治療作用并初步探討其作用機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 動(dòng)物 SD大鼠,雄性,體質(zhì)量120～150 g;雌性,體質(zhì)量100～120 g。SPF級(jí),共96只,雌雄各半。由湖北省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供,動(dòng)物合格證號(hào):NO. 4200600507,動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào):SCXK(鄂)2008-005,雌雄分籠飼養(yǎng)。

1.2 試藥 丙硫氧嘧啶片(上海朝暉藥業(yè)有限公司,規(guī)格:每片50 mg,批號(hào):101201),左甲狀腺素鈉片(商品名:優(yōu)甲樂,德國默克雪蘭諾有限公司,批號(hào): 133339,規(guī)格:每片50 μg);活血消癭片(湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院制劑室提供,處方由土鱉蟲、蜈蚣、蜣螂蟲、桃仁、莪術(shù)、王不留行、貓爪草、柴胡等八味藥組成,規(guī)格:每片0.28 g,批準(zhǔn)文號(hào):鄂藥制字Z20113144,批號(hào):20110314);游離三碘甲狀腺氨酸原氨酸(free triiodothyronine,FT3)測定試劑盒、游離甲狀腺素(free thyroxin,FT4)測定試劑盒、促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone,TSH)測定試劑盒(批號(hào)分別為006194,113033,114256,siemens Healthcare Diagnostics Inc);熒光一抗堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor,bFGF,GR24716-13,abcam);熒光一抗轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β, TGF-β,GR112432-2,abcam),熒光一抗抗B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(B-cell lymphoma 2 gene,Bcl-2,GR118914-1, abcam);熒光二抗Bcl-2和bFGF為CY3標(biāo)記的山羊抗兔、TGF-β為CY3標(biāo)記的山羊抗小鼠(Jakson,批號(hào): 109626,109626,110030);牛血清清蛋白(albumin frombovine serum,BSA,上海羅氏制藥有限公司,批號(hào): 121E058,);4',6-二脒基-2-苯基吲哚抗熒光淬滅封片劑(diamidino-2-phenylindole dihydrochloride,DAPI,上海碧云天生物技術(shù)有限公司,批號(hào):0803021321, 0603141323)。

1.3 儀器 精密電子天平(FA2104N,上海菁海儀器有限公司);倒置熒光顯微鏡(NIKON ECLIPSE TI-SR,日本尼康)。

1.4 動(dòng)物造模與給藥 大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后,按體質(zhì)量分層隨機(jī)分為6組[5],即正常對(duì)照組,模型對(duì)照組,活血消癭片低、中、高劑量組,左甲狀腺素鈉組。參考文獻(xiàn)[6-7]方法,結(jié)合本實(shí)驗(yàn)室預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)大鼠進(jìn)行處理。正常對(duì)照組大鼠每天灌胃給予0.9%氯化鈉溶液2 mL·kg-1,其余各組大鼠每天灌胃給予丙硫氧嘧啶20 mg·kg-1造甲狀腺腫模型[將丙硫氧嘧啶用0.9%氯化鈉溶液配制成2 mg·mL-1水溶液,灌胃劑量為1 mL·(100 g)-1]。活血消癭片低、中、高劑量組同時(shí)分別灌服活血消癭片水溶液(將活血消癭片用0.9%氯化鈉溶液分別配制成4.4,8.8,17.6 g·mL-1水溶液,每日灌胃劑量為1 mL·kg-1)4.4,8.8,17.6 g·kg-1·d-1;左甲狀腺素鈉組大鼠同時(shí)灌以左甲狀腺素鈉片[8](將左甲狀腺素鈉用0.9%氯化鈉溶液分別配制成7.8 μg·mL-1溶液,每日灌胃劑量為1 mL·kg-1),7.8 μg·kg-1·d-1,連續(xù)60 d。末次給藥前1 d禁食不禁水。末次給藥后1 h頸總動(dòng)脈取血處死動(dòng)物,留取血清和相關(guān)組織備檢。

1.5 指標(biāo)檢測

1.5.1 臟器指數(shù) 迅速鈍性剝離甲狀腺組織和垂體,濾紙吸盡液體,精密稱質(zhì)量,計(jì)算臟器指數(shù)(臟器指數(shù)=臟器質(zhì)量/體質(zhì)量)。

1.5.2 血清FT3、FT4、TSH測定 采用化學(xué)發(fā)光法,照說明書進(jìn)行。

1.5.3 病理檢查 甲狀腺組織和垂體用4%多聚甲醛固定,石蠟包埋,切片,脫蠟染色后脫水封固。

1.5.4 甲狀腺組織bFGF、Bcl-2和TGF-β的表達(dá) 按常規(guī)進(jìn)行免疫熒光制片,4'6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)顯色。組織切片做完免疫熒光后用抗熒光淬滅封片劑封片,然后于倒置熒光顯微鏡下觀察攝影。各組中每張切片隨機(jī)挑選至少3個(gè)200倍視野進(jìn)行攝影。應(yīng)用Image-ProPlus16.0對(duì)照片進(jìn)行分析,得出其陽性累積吸光度值。

2 結(jié)果

2.1 活血消癭片對(duì)大鼠甲狀腺、垂體組織質(zhì)量的影響結(jié)果見表1。與正常對(duì)照組比較,模型對(duì)照組甲狀腺指數(shù)明顯增大,表明甲狀腺腫模型造模成功;與模型對(duì)照組比較,活血消癭片低、中、高劑量組大鼠甲狀腺指數(shù)均顯著降低,垂體指數(shù)均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示活血消癭片可明顯縮小腫大的甲狀腺。

2.2 活血消癭片對(duì)大鼠血清FT3、FT4、TSH的影響結(jié)果見表2。與正常對(duì)照組比較,模型對(duì)照組FT3、FT4明顯降低,TSH明顯升高,表明模型成功。與模型對(duì)照組相比,活血消癭片低、中、高劑量組FT3、FT4均有升高趨勢,TSH均有降低趨勢,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。左甲狀腺素鈉組FT3、FT4明顯升高,TSH明顯降低。結(jié)果顯示,活血消癭片對(duì)甲狀腺激素影響不明顯。

2.3 活血消癭片對(duì)大鼠甲狀腺組織的影響 肉眼觀察可見,正常對(duì)照組大鼠甲狀腺呈淡紅色扁平狀,難見到峽部,模型對(duì)照組大鼠甲狀腺明顯充血腫大,為絳紫色梭錘狀,質(zhì)較堅(jiān)硬,峽部明顯可見,易與其他組織剝離開來?；钛`片各劑量組顏色較模型對(duì)照組淺,質(zhì)地較軟。

蘇木精-伊紅(hematoxylin and eosin,HE)染色(圖1)可見,正常對(duì)照組甲狀腺內(nèi)有大量圓形或橢圓形甲狀腺濾泡,濾泡壁由單層上皮圍成,形成雙層壁,上皮細(xì)胞呈矮立方形。少量的間質(zhì),濾泡腔內(nèi)含有淡紅色膠狀物,內(nèi)含吸收空泡。模型對(duì)照組甲狀腺濾泡增生,與正常對(duì)照組相比甲狀腺濾泡上皮高度明顯較高,甲狀上皮細(xì)胞肥大增生,細(xì)胞由扁平變?yōu)榱⒎叫?部分呈柱狀,腔內(nèi)膠質(zhì)少?；钛`片低、中、高劑量組甲狀腺形態(tài)結(jié)構(gòu)較模型對(duì)照組有較大改善,甲狀腺濾泡恢復(fù)呈中等大小,上皮細(xì)胞呈立方或扁平狀,濾泡腔內(nèi)充滿豐富的膠質(zhì)。

表1 6組大鼠甲狀腺及垂體質(zhì)量與臟器指數(shù)測定結(jié)果Tab.1 Results of weight and organ index of thyroid and pituitary in six groups of rats ±s

表1 6組大鼠甲狀腺及垂體質(zhì)量與臟器指數(shù)測定結(jié)果Tab.1 Results of weight and organ index of thyroid and pituitary in six groups of rats ±s

與正常對(duì)照組比較,*1P＜0.01;與模型對(duì)照組比較,*2P＜0.05Compared with normal control group,*1P＜0.01;compared with model control group,*2P＜0.05

組別大鼠/只劑量/ (g·kg-1)甲狀腺質(zhì)量垂體質(zhì)量mg甲狀腺指數(shù)垂體指數(shù)(×10-6)正常對(duì)照組16…28.58±0.1822.27±0.31124.10±27.7993.43±51.68模型對(duì)照組160.02137.91±1.3819.26±0.19677.35±164.14*194.35±44.20活血消癭片低劑量組164.4136.88±0.4715.95±0.01581.48±106.34*269.18±18.30中劑量組168.8128.26±2.2518.74±0.01522.99±21.53*2112.26±16.88高劑量組1617.6133.22±2.4520.55±0.19552.31±21.37*286.47±35.24左甲狀腺素鈉組160.02159.41±0.9424.91±0.28582.73±50.42*287.24±25.27

表2 6組大鼠血清FT3、FT4、TSH含量測定結(jié)果Tab.2 Determination results of the serumlevels of FT3,FT4and TSH in six groups of rats ±s

表2 6組大鼠血清FT3、FT4、TSH含量測定結(jié)果Tab.2 Determination results of the serumlevels of FT3,FT4and TSH in six groups of rats ±s

與正常組比較,*1P＜0.05;與模型對(duì)照組比較,*2P＜0.05Compared with normal control group,*1P＜0.05;compared with model control group,*2P＜0.05

組別大鼠/只劑量/ (g·kg1) FT3FT4(pg·mL-1) TSH/ (μU·mL-1)正常對(duì)照組16…2.04±0.1719.1±0.90.01±0.01模型對(duì)照組160.020.44±0.07*11.3±0.3*10.31±0.03*1活血消癭片低劑量組164.40.62±0.061.5±0.10.21±0.03中劑量組168.80.51±0.081.6±0.10.19±0.02高劑量組1617.60.62±0.051.6±0.10.19±0.02左甲狀腺素鈉組160.021.19±0.04*221.0±0.3*20.10±0.01*2

2.4 活血消癭片對(duì)丙基硫氧嘧啶致大鼠甲狀腺腫模型甲狀腺Bcl-2、bFGF及TGF-β表達(dá)的影響 見表3。與正常對(duì)照組比較,模型對(duì)照組Bcl-2、bFGF表達(dá)明顯增高,TGF-β表達(dá)明顯降低;與模型對(duì)照組比較,活血消癭片低、中、高劑量組和左甲狀腺素鈉組Bcl-2、bFGF表達(dá)明顯降低,TGF-β表達(dá)明顯升高(圖2～4)。

3 討論

筆者在本研究中采用的丙硫氧嘧啶致大鼠甲狀腺肥大是一種經(jīng)典的甲狀腺腫模型,丙硫氧嘧啶通過抑制過氧化物酶,減少碘的氧化和酪氨酸碘化及碘化酪氨酸縮合而抑制甲狀腺激素的合成。另外,丙硫氧嘧啶還能抑制T4轉(zhuǎn)變?yōu)門3,致使血清之中較強(qiáng)活性的T3含量明顯快速降低。由于T3、T4水平降低,通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用,促進(jìn)垂體分泌TSH,從而導(dǎo)致甲狀腺增生肥大——這種模型與人類甲狀腺結(jié)節(jié)有一定的區(qū)別。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,活血消癭片能夠降低模型大鼠甲狀腺指數(shù),具有一定的消腫作用?；钛`片雖然有升高FT3、FT4,降低TSH的作用趨勢,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明活血消癭片對(duì)甲狀腺激素生成與降解的影響較小,其縮小甲狀腺的作用與促進(jìn)FT3、FT4合成可能無關(guān),其治療NG時(shí)不影響甲狀腺生理功能是其優(yōu)點(diǎn)。

表3 6組大鼠Bcl-2、bFGF與TGF-β測定結(jié)果Tab.3 Determination results of Bcl-2、bFGF and TGF-β in six groups of rats ±s

表3 6組大鼠Bcl-2、bFGF與TGF-β測定結(jié)果Tab.3 Determination results of Bcl-2、bFGF and TGF-β in six groups of rats ±s

與正常對(duì)照組比較,*1P＜0.01;與模型對(duì)照組比較,*2P＜0.01Compared with normal control group,*1P＜0.01;compared with model control group,*2P＜0.01

組別Bcl-2bFGFTGF-β正常對(duì)照組108±3306 941±810模型對(duì)照組59 795±901*11 456±127*1269±161*1活血消癭片低劑量組2 259±418*2325±181*21 608±298*2中劑量組2 086±184*2239±64*21 864±215*2高劑量組1 924±259*2219±87*22 053±367*2左甲狀腺素鈉組1 579±50*2200±49*22 100±335*2

A.正常對(duì)照組;B.模型對(duì)照組;C.活血消癭片低劑量組;D.活血消癭片中劑量組;E.活血消癭片高劑量組;F.左甲狀腺素鈉組圖1 6組大鼠甲狀腺組織病理檢查結(jié)果(HE,×100)A.normal control group;B.model control group;C.low-dose huoxuexiaoying tablet group;D.medium-dose huoxuexiaoying tablet group;E.high-dose huoxuexiaoying tablet group;F.euthyrox groupFig.1 Pathological results of thyroid in six groups of rats(HE,×100)

A.正常對(duì)照組;B.模型對(duì)照組;C.活血消癭片低劑量組;D.活血消癭片中劑量組;E.活血消癭片高劑量組;F.左甲狀腺素鈉組圖2 6組大鼠甲狀腺組織Bcl-2表達(dá)結(jié)果(×200)A.normal control group;B.model control group;C.low-dose huoxuexiaoying tablet group;D.medium-dose huoxuexiaoying tablet group;E.high-dose huoxuexiaoying tablet group;F.euthyrox groupFig.2 Bcl-2 expression of thyroid in six groups of rats(×200)

A.正常對(duì)照組;B.模型對(duì)照組;C.活血消癭片低劑量組;D.活血消癭片中劑量組;E.活血消癭片高劑量組;F.左甲狀腺素鈉組圖3 6組大鼠甲狀腺組織bFGF表達(dá)結(jié)果(×200)A.normal control group;B.model control group;C.low-dose huoxuexiaoying tablet group;D.medium-dose huoxuexiaoying tablet group;E.high-dose huoxuexiaoying tablet group;F.euthyrox groupFig.3 bFGF expression of thyroid in six groups of rats(×200)

A.正常對(duì)照組;B.模型對(duì)照組;C.活血消癭片低劑量組;D.活血消癭片中劑量組;E.活血消癭片高劑量組;F.左甲狀腺素鈉組圖4 6組大鼠甲狀腺組織TGF-β表達(dá)結(jié)果(×200)A.normal control group;B.model control group;C.low-dose huoxuexiaoying tablet group;D.medium-dose huoxuexiaoying tablet group;E.high-dose huoxuexiaoying tablet group;F.euthyrox groupFig.4 TGF-β expression of thyroid in six groups of rats(×200)

bFGF為含155個(gè)氨基酸的陽離子多肽,是重要的促有絲分裂因子,也是形態(tài)發(fā)生和分化的誘導(dǎo)因子,其生理作用包括促進(jìn)創(chuàng)傷愈合與組織修復(fù)、促進(jìn)組織再生等,是促進(jìn)細(xì)胞生長的調(diào)控因子之一,通過與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合而發(fā)揮作用,能夠刺激甲狀腺濾泡細(xì)胞不斷增生及分化。Bcl-2是調(diào)控細(xì)胞凋亡的主要因子之一,通過調(diào)節(jié)其與細(xì)胞中bax蛋白質(zhì)結(jié)合構(gòu)成不同的二聚體比例來抑制細(xì)胞凋亡,延長細(xì)胞生存期,促進(jìn)細(xì)胞增殖[9]。TGF-β在炎癥、組織修復(fù)和胚胎發(fā)育方面具有重要的生理功能,對(duì)細(xì)胞的生長、分化和免疫功能也有重要的調(diào)節(jié)作用。其機(jī)制與促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrixc,ECM)如膠原蛋白、纖粘連蛋白的表達(dá)和抑制ECM的降解,對(duì)細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生、增殖和分化過程起著重要作用。在甲狀腺腫主要通過甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞增生,能夠抑制其增殖并維持甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的正常形態(tài)[10]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,活血消癭片可以使甲狀腺腫大大鼠的bFGF及Bcl-2表達(dá)明顯降低,TGF-β表達(dá)升高,說明活血消癭片抗甲狀腺腫的作用可能與抑制甲狀腺組織的增生、促進(jìn)其分化有關(guān)。其完整作用的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

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DOI 10.3870/yydb.2014.07.004

Effects of Huoxuexiaoying Tablet on the Goiter Model of Rats

TIAN Xian-xiang,WANG Rui,PAN Jian-ying,WU Yong,LU Yun,ZHENG Guo-hua
(College of Pharmacy, Hubei University of Chinese Medicine,Wuhan 430065,China)

ObjectiveTo investigate the effects and mechanismofhuoxuexiaoyingtablet on experimental goiter of rats.MethodsThe rats were randomly divided into six groups:the control,the model control group,huoxuexiaoyingtablet at different doses,and the sodiumlevothyroxine group(Euthyrox group).Except for the rats in the control,the rats in other groups were given with propylthiouracil(20 mg·kg-1·d-1)by intragastric(i.g.)administration every day for 60 days.Meanwhile, some rats were treated withhuoxuexiaoyingtablet at low(4.4 g·kg-1·d-1),middle(8.8 g·kg-1·d-1)and high dose(17. 6 g·kg-1·d-1)orally,and those in the Euthyrox group were given with 7.8 μg·kg-1·d-1Euthyrox by i.g.administration.The rats in the control group were administrated with the same volume of saline(N.S).After 60 days of treatment,the rats were sacrificed,the organ indexes of thyroid and pituitary and the levels of free triiodothyronine(FT3)、free thyroxin(FT4)and thyroid stimulating hormone(TSH)in serum,were tested.The expression of basic fibroblast growth factor(bFGF),transforming growth factor-β(TGF-β)and B-cell lymphoma 2 gene(Bcl-2)were examined by immunofluorescence.ResultsCompared with the model,organ indexes of thyroid were significantly reduced byhuoxuexiaoyingtablet at three doses(P＜0.05),but not for the pituitary(P＞0.05).The levels of FT3and FT4were in a elevating trend,but TSH decreased with no significance(P＞0.05).The morphological structure of thyroid was greatly improved byhuoxuexiaoyingtablet in comparison with the model.In which the gland dilated,thyroid follicular restored to moderate size,epithelia were cubic or flattened and follicular cavity filled with abundant glial.The expression of bFGF and Bcl-2 decreased significantly(P＜0.01)while TGF-β expression increased notably(P＜0.01).ConclusionHuoxuexiaoyingtablet has a great anti-goiter effect,the mechanismof which may be related to promoting thyroid cells apoptosis and inhibiting thyroid cells proliferation.

Huoxuexiaoyingtablet;Goiter;Pharmacodynamics;Immunofluorescence

R286;R965

A

1004-0781(2014)07-0853-05

2013-09-02

2013-10-10

*2010年湖北省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目(D20101804)

田先翔(1971-),男,湖北仙桃人,副教授,碩士生導(dǎo)師,博士,主要從事中藥藥理學(xué)研究。電話:027-68890137,E-mail:doctortxx@aliyun.com。

鄭國華(1964-),男,天津人,教授,博士生導(dǎo)師,博士,主要從事中藥新制劑與新劑型的研究。電話:027-68890113,E-mail:zgh1227@sina.com。