孫雨平,史國兵,樊蓉,李想,宋娟

(1.沈陽軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科,沈陽 110840;2.沈陽藥科大學(xué)藥學(xué)院藥學(xué)系,沈陽 110016)

·藥物不良反應(yīng)與不良事件·

他克莫司致不良反應(yīng)67例文獻(xiàn)分析

孫雨平1,2,史國兵1,樊蓉1,李想1,宋娟2

(1.沈陽軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科,沈陽 110840;2.沈陽藥科大學(xué)藥學(xué)院藥學(xué)系,沈陽 110016)

目的 了解器官移植術(shù)后應(yīng)用他克莫司所致不良反應(yīng)的總體情況,分析其臨床特征和影響因素,以促進(jìn)臨床合理用藥。方法檢索2000年至2013年維普數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫等收載的國內(nèi)期刊,檢索到器官移植術(shù)后他克莫司致不良反應(yīng)的文獻(xiàn)42篇,對其中記載詳細(xì)具體的67例病例資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。結(jié)果他克莫司所致不良反應(yīng)67例中,涉及神經(jīng)系統(tǒng)毒性28例(占41.8%),血糖異常12例(占17.9%),電解質(zhì)紊亂10例(占14.9%),肝、腎及血液系統(tǒng)損傷分別為5,4,4例。其中神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)預(yù)后最差(死亡3例,較嚴(yán)重后遺癥2例)。他克莫司不良反應(yīng)多發(fā)生在移植術(shù)后1周至3個(gè)月內(nèi)(45例,占67.2%),與該階段他克莫司血藥濃度偏高和藥物相互作用密切相關(guān)。結(jié)論他克莫司個(gè)體差異大,易受血藥濃度、聯(lián)合用藥、機(jī)體病理狀態(tài)等因素的影響而發(fā)生不良反應(yīng),不良反應(yīng)可累及多臟器或系統(tǒng)。用藥期間應(yīng)定期監(jiān)測血漿他克莫司濃度和相關(guān)生化指標(biāo),警惕不良反應(yīng)發(fā)生,及時(shí)調(diào)整用藥,保證他克莫司應(yīng)用的有效性和安全性。

他克莫司;不良反應(yīng);文獻(xiàn)分析

隨著他克莫司在臨床應(yīng)用日益廣泛,其不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)相關(guān)報(bào)道也逐漸增加。筆者通過檢索2000年至2013年國內(nèi)文獻(xiàn),統(tǒng)計(jì)67例詳細(xì)記載他克莫司ADR的案例報(bào)道,并對其進(jìn)行分析討論,旨在了解近十年來他克莫司在國內(nèi)應(yīng)用中ADR的臨床特征及相關(guān)因素,從而為提高臨床藥物治療的安全性和有效性提供參考。

1 資料與方法

以“他克莫司/FK506”“不良反應(yīng)/ADR”等為主題詞,檢索2000年至2013年維普數(shù)據(jù)、萬方數(shù)據(jù)庫及中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中收載的文獻(xiàn)報(bào)道,納入移植患者明確應(yīng)用他克莫司后出現(xiàn)ADR的病例報(bào)道,剔除綜述文獻(xiàn)、信息不全或重復(fù)的個(gè)案報(bào)道及非ADR病例報(bào)道,共篩選文獻(xiàn)42篇,涉及病例67例,匯總患者性別、年齡、移植類型、他克莫司血藥濃度、ADR發(fā)生時(shí)間和累及器官、防治及轉(zhuǎn)歸等信息,并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡分布 67例ADR中,男51例(占76.1%),女16例(占23.9%);＜18歲5例(占7.5%),～44歲32例(占47.8%),～59歲27例(占40.3%),≥60歲3例(占4.5%)。具體分布見表1。

表1 發(fā)生他克莫司ADR的患者性別及年齡 例

2.2 移植類型分布 所有ADR中,發(fā)生于肝移植術(shù)后34例(占50.8%),腎移植后25例(占37.3%),造血干細(xì)胞移植5例(占7.5%),胰腎聯(lián)合移植、脾移植、肺移植各1例(分別占1.5%)。

2.3 ADR發(fā)生時(shí)間 他克莫司發(fā)生ADR的時(shí)間跨度較大,多分布在移植術(shù)后1周到3個(gè)月內(nèi)。見表2。

表2 他克莫司ADR發(fā)生的時(shí)間分布表

2.4 ADR發(fā)生時(shí)他克莫司血藥濃度范圍分布 根據(jù)他克莫司在器官移植中的應(yīng)用指南可知[1-2]:①腎移植患者他克莫司目標(biāo)全血谷濃度控制在6～15 μg·L-1(＜1個(gè)月)、8～15 μg·L-1(～3月)、7～12 μg·L-1(～6個(gè)月)、5～10 μg·L-1(～12個(gè)月)、7～9 μg·L-1(>12個(gè)月);②肝移植患者他克莫司全血谷濃度需控制在10～15 μg·L-1(1個(gè)月)、7～11 μg·L-1(～3個(gè)月)、5～8 μg·L-1(>3個(gè)月)。而目前臨床多采用5～20 μg·L-1的目標(biāo)治療窗濃度范圍。本文ADR中有50例詳細(xì)記錄發(fā)生ADR時(shí)的他克莫司血藥濃度,具體分布見表3。

表3 他克莫司發(fā)生ADR時(shí)血藥濃度范圍分布

2.5 ADR與藥物相互作用 本研究納入的ADR有5例明確指出ADR的發(fā)生和藥物相互作用相關(guān),其中涉及的藥物包括五酯膠囊(1例)、氟康唑(2例)、吲哚美辛(1例)和阿奇霉素(1例)。

2.6 他克莫司ADR累及器官或系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)、處置及轉(zhuǎn)歸 67例ADRs中神經(jīng)系統(tǒng)毒性例數(shù)最多(28例),其次為血糖異常(12例)和電解質(zhì)紊亂(10例);其中神經(jīng)系統(tǒng)ADR預(yù)后最差(死亡3例、較嚴(yán)重后遺癥2例)。多數(shù)ADR經(jīng)減少他克莫司劑量、降低血藥濃度后可自行緩解,嚴(yán)重者可轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素(cyclosporine,CsA)/西羅莫司,并給予對癥支持治療后好轉(zhuǎn),個(gè)別患者預(yù)后較差。具體分布、臨床處置和轉(zhuǎn)歸情況見表4。

3 討論

3.1 ADR一般情況探討 他克莫司口服給藥后吸收不規(guī)則,生物利用度差異顯著,治療窗窄,其濃度/劑量受年齡、肝功能、腎功能、糖皮質(zhì)激素劑量、藥物基因組學(xué)等因素影響,ADR的發(fā)生和其血藥濃度、聯(lián)合用藥、代謝酶基因表達(dá)水平、治療階段等密切相關(guān)[3]。MOHAMMADPOUR等[4]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)他克莫司全血谷濃度>20 μg·L-1時(shí),易發(fā)生藥物毒副作用。夏東亞等[5]研究認(rèn)為,在不發(fā)生移植物排斥的情況下,將1個(gè)月后他克莫司血藥濃度控制在6～12 μg·L-1的較低水平最宜。

此外,他克莫司是P-糖蛋白和細(xì)胞色素P450酶(cytochrome P450enzyme,CYP)亞型CYP3A4的底物,臨床很多常用藥物均經(jīng)肝CYP3A4酶代謝,且P-糖蛋白存在于腸上皮細(xì)胞、膽汁微管細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等部位,會影響藥物從小腸的吸收及在體內(nèi)的分布、代謝和排泄。例如,同時(shí)應(yīng)用他克莫司和CYP3A4酶抑制藥抗真菌藥、鈣通道阻滯藥等藥物時(shí),會抑制他克莫司代謝而導(dǎo)致血藥濃度升高,增加了神經(jīng)毒性、腎毒性、高鉀血癥等ADR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6-7]。

故應(yīng)用他克莫司治療期間應(yīng)定期監(jiān)測其全血谷濃度,建立更佳的治療窗濃度范圍,同時(shí)密切關(guān)注并聯(lián)合用藥,及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在的有害相互作用造成的病情變化。

3.2 ADR與性別、年齡的關(guān)系 有文獻(xiàn)報(bào)道,他克莫司主要經(jīng)肝臟和小腸CYP3A4/5酶代謝,而女性肝臟CYP3A4酶的活性明顯高于男性[8]。除此之外,他克莫司脂溶性高,在體內(nèi)和紅細(xì)胞及血漿蛋白高度結(jié)合,男女血漿蛋白和脂肪含量的差異對藥物的吸收和生物利用度有一定影響。從年齡分布來看,各年齡段均有發(fā)生,但以中老年人為主。研究表明[9],口服相同劑量的藥物時(shí),老年人血藥濃度比年輕人高,而年齡對他克莫司濃度的影響在兒童中更為顯著,可能是由于他克莫司的代謝酶CYP3A4/5的表達(dá)水平不同所致。但目前此方面的文獻(xiàn)報(bào)道偏少,仍需進(jìn)一步的深入調(diào)查和研究。

表4 他克莫司ADR累及器官或系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸

3.3 ADR與移植類型的關(guān)系 他克莫司主要由肝CYP3A4酶代謝,經(jīng)膽汁消除。在肝臟移植術(shù)后早期,患者肝功能恢復(fù)情況不同,對他克莫司的代謝影響較大,容易造成他克莫司血藥濃度異常波動或藥物蓄積,引起毒性反應(yīng)。而他克莫司有損傷腎臟的可能,尤其是在血藥濃度處于目標(biāo)濃度上限或者腎移植患者出現(xiàn)腎功能異常時(shí),ADR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。

3.4 ADR發(fā)生時(shí)間特點(diǎn) 他克莫司ADR可發(fā)生于器官移植術(shù)后各個(gè)階段,但以3個(gè)月內(nèi)(50例,占74.6%)為ADR高發(fā)期,其中神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、肝腎異常及電解質(zhì)紊亂為多發(fā),主要是由于他克莫司個(gè)體差異較大,且術(shù)后早期需要聯(lián)合大劑量糖皮質(zhì)激素、降壓、抗感染、抑制胃酸保護(hù)胃黏膜等藥物治療,對他克莫司的代謝和消除有較大影響,故應(yīng)在術(shù)后早期加強(qiáng)血藥濃度和生化指標(biāo)監(jiān)測,密切關(guān)注患者病情,及時(shí)調(diào)整用藥。

3.5 ADR累及器官或系統(tǒng) 他克莫司ADR臨床表現(xiàn)多樣,可累及多個(gè)器官或系統(tǒng),我國文獻(xiàn)中報(bào)道的ADR主要有肝腎毒性、神經(jīng)毒性、高血壓、糖尿病、顱內(nèi)感染等[10]。李旸等[11]曾對1998年至2008年31例他克莫司ADR的案例報(bào)道進(jìn)行了歸納、整理和分析,吳雪梅等[12]則結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)對他克莫司的肝腎毒性、神經(jīng)毒性、糖代謝紊亂、心血管并發(fā)癥、感染、骨髓抑制、癌變等多種ADR進(jìn)行了詳細(xì)論述。本文調(diào)查中他克莫司ADR以神經(jīng)系統(tǒng)損傷最多(占41.8%),且后果嚴(yán)重(3例死亡,2例遺留較嚴(yán)重后遺癥),這與文獻(xiàn)[11]中的研究結(jié)果基本一致,但ADR例數(shù)更多,累及的臟器或系統(tǒng)更廣,如高血糖、高脂血癥、電解質(zhì)紊亂等。PROKAI等[13]曾對45例兒科腎移植后使用他克莫司或CsA的患者進(jìn)行了回顧性研究,結(jié)果繼發(fā)性糖尿病6例(13%),糖耐量減低者7例(16%)。長期臨床實(shí)踐表明,糖脂代謝紊亂的ADR臨床多見,對癥處置后預(yù)后較好,故個(gè)案報(bào)道較少,筆者統(tǒng)計(jì)的發(fā)病率可能會比實(shí)際發(fā)病率偏低,此有待于進(jìn)一步研究。

3.6 ADR的轉(zhuǎn)歸與防治 在使用他克莫司治療期間,應(yīng)定期監(jiān)測血藥濃度和生化指標(biāo),關(guān)注聯(lián)合用藥,有條件者可進(jìn)行相關(guān)基因型檢測,并根據(jù)患者生理病理狀態(tài)及血藥濃度制定個(gè)體化給藥方案,盡量降低ADR發(fā)生。一旦出現(xiàn)ADR,應(yīng)及時(shí)調(diào)整藥物劑量,降低他克莫司血藥濃度,必要時(shí)可停藥或轉(zhuǎn)換為其他免疫抑制藥如CsA/西羅莫司,積極對癥處置,降低不可逆藥源性損傷的發(fā)生。

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DOI 10.3870/yydb.2014.11.039

R979.5;R969

B

1004-0781(2014)11-1535-03

2013-09-15

2013-10-20

孫雨平(1987-),女,河南信陽人,碩士,研究方向:臨床藥學(xué)。E-mail:syp1988588@163.com。

史國兵(1966-),男,山東文登人,主任藥師,教授,博士生導(dǎo)師,主要從事臨床藥學(xué)服務(wù)與管理、醫(yī)院藥事管理、醫(yī)院制劑研發(fā)與生產(chǎn)管理工作。電話:024-28856262。