張志文

（山東省廣饒縣疾病預(yù)防控制中心，山東 廣饒257300）

黃柏五味膏對兔膝骨性關(guān)節(jié)炎中滑膜炎的防治

張志文

（山東省廣饒縣疾病預(yù)防控制中心，山東 廣饒257300）

目的通過對腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3）的檢驗(yàn)，討論黃柏五味膏通過治療滑膜炎癥從而減輕骨性關(guān)節(jié)炎（OA）的癥狀的原理。方法試驗(yàn)選取健康日本大白兔40只隨機(jī)分成4組，分別為：空白組、模型組、對照組、黃柏五味膏試驗(yàn)組。取兔右膝關(guān)節(jié)作為試驗(yàn)造模關(guān)節(jié)，使用鬼頭康彥的造模方法造OA滑膜炎模型，造模成功7 d后使用黃柏五味膏外敷。8周后處死試驗(yàn)大白兔并取右膝關(guān)節(jié)滑液，用ELISA法檢測關(guān)節(jié)液中TNF-α、MMP-3水平。結(jié)果黃柏五味膏實(shí)驗(yàn)組TNF-α及MMP-3水平均明顯低于模型組，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而黃柏五味膏實(shí)驗(yàn)組TNF-α及MMP-3水平均與對照組無明顯差別且無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明黃柏五味膏可降低骨性關(guān)節(jié)炎滑膜炎模型的TNF-α及MMP-3水平，對滑膜炎的防治及保護(hù)軟骨有顯著作用，從而減輕OA癥狀。

滑膜；骨性關(guān)節(jié)炎；黃柏五味膏；TNF-α；MMP-3

骨性關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA），又稱骨關(guān)節(jié)病、退行性關(guān)節(jié)病、增生性關(guān)節(jié)炎、肥大性關(guān)節(jié)炎，是常見的一種慢性、進(jìn)展性關(guān)節(jié)疾病。OA是以關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行性損害為主要特征的慢性關(guān)節(jié)紊亂綜合征，嚴(yán)重地威脅著人類的健康與生活，是一種最常見的符合下列特征的一組關(guān)節(jié)疾患：①關(guān)節(jié)軟骨完整性破壞；②軟骨下骨板的病變；③關(guān)節(jié)邊緣骨質(zhì)增生；④滑膜慢性炎癥。臨床上以關(guān)節(jié)疼痛、僵硬及活動(dòng)受限為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重者可影響患者的生活質(zhì)量，甚至最終導(dǎo)致殘疾。隨著人口壽命的延長使世界上眾多國家進(jìn)入老齡社會(huì)，OA的發(fā)病率明顯提高。在各種關(guān)節(jié)炎癥中以骨性關(guān)節(jié)炎最為常見，60歲以上的人口中，50%人群在X線片上有骨性關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)，其中35%～50%有臨床癥狀，75歲以上人口中，80%以上有骨性關(guān)節(jié)炎癥狀，隨著年齡的增高發(fā)病率增高。50歲人群中OA的致殘比例約為2%～5%，在長期致殘疾病中排名僅次于心腦血管疾病[1]。

表1 關(guān)節(jié)滑液TNF-α、MMP-3含量表（，ng/mL）

表1 關(guān)節(jié)滑液TNF-α、MMP-3含量表（，ng/mL）

組別n(只)TNF-α (ng/mL)MMP-3(ng/mL)空白組1000.059±0.007模型組102.31±0.034.970±0.073對照組100.75±0.050.073±0.004治療組100.77±0.020.075±0.005

傳統(tǒng)中醫(yī)把OA歸于“骨痹”范疇，此病的病因有：年老體衰、長期勞損、肝腎虧虛、外感風(fēng)濕熱邪及風(fēng)寒濕邪等。“本虛標(biāo)實(shí)”是其病理特點(diǎn)。所以在治療上應(yīng)遵循“審證求因”，調(diào)整人體功能為出發(fā)觀點(diǎn)，通過辨證論治及標(biāo)本兼治的原則進(jìn)行合理配伍用藥?，F(xiàn)代中醫(yī)理論將定義[2]為：感受風(fēng)、寒、濕、熱之邪，經(jīng)絡(luò)痹阻，氣血運(yùn)行不暢，導(dǎo)致以肌肉、筋骨、關(guān)節(jié)酸痛，麻木重著，或關(guān)節(jié)腫脹變形，活動(dòng)障礙，甚者內(nèi)舍于五臟為主要表現(xiàn)的疾病。并將痹病按照外因分為兩類：風(fēng)寒濕邪、風(fēng)濕熱邪。已故當(dāng)代著名中醫(yī)學(xué)教授劉渡舟認(rèn)為“痹證，濕熱比寒濕多”[3]。OA的滑膜機(jī)制已得到很多人的認(rèn)可，針對治療也有很多。OA的基本治療目的是緩解癥狀，改善功能，延緩進(jìn)程和矯正畸形[4]。治療策略應(yīng)當(dāng)著眼于早診斷、早治療及長療程[5]。

隨著認(rèn)識(shí)的不斷發(fā)展，OA的治療方法也在不斷地發(fā)展中，其中中醫(yī)作為我國醫(yī)療事業(yè)的瑰寶也在不斷地挖掘中，而軟膏作為具有悠久歷史的外用治療方法一直沿用至今，軟膏具有一定的黏稠性，外涂后漸漸軟化或溶化，是藥物慢慢吸收，持久發(fā)揮療效，可使藥力經(jīng)皮膚吸收后達(dá)于內(nèi)部病位，達(dá)到消腫止痛、改善關(guān)節(jié)活動(dòng)能力等目的，且使用方便。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

健康日本大耳白兔40只，雌雄各半，體質(zhì)量（2.5±0.5）kg。

1.2 實(shí)驗(yàn)用藥及主要試劑

黃柏五味膏方藥：黃柏6份，乳香4份，梔子4份，銀花2份，冰片1份共同研為細(xì)末，用120目篩過篩，與凡士林按1∶4的比例混合制成軟膏；扶他林軟膏；木瓜蛋白酶；生理鹽水；TNF-α放免試劑盒；MMP-3試劑盒。

1.3 造模方法

動(dòng)物隨機(jī)分為4組：空白組（A組）、模型組（B組）、對照組（C組）、治療組（D組）各10只。B、C、D組按照日本Kitoh等[6]的兔膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入木瓜蛋白酶的方法造成OA及滑膜炎病變模型。

1.4 給藥方法

對照組外涂扶他林軟膏每天兩次；治療組外敷黃柏五味膏每天兩次；模型組外敷凡士林每天兩次；空白組亦于右膝關(guān)節(jié)表面外敷凡士林每天兩次。以上各組均用藥8周。

1.5 標(biāo)本獲取

注射空氣30 mL于耳緣靜脈處的方法快速處死各組實(shí)驗(yàn)用兔；在髕韌帶附著點(diǎn)外上方約0.5 cm處向內(nèi)向后韌帶外緣進(jìn)針，向關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射雙蒸餾水1.5 mL，反復(fù)數(shù)次抽吸關(guān)節(jié)液后，抽去關(guān)節(jié)混合液約2 mL。

1.6 檢測指標(biāo)的測定

應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附劑測定（ELISA）法檢測關(guān)節(jié)液中MMP-3、TNF-α含量（按試劑盒內(nèi)說明書進(jìn)行）。

1.7 統(tǒng)計(jì)處理

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

各樣本TNF-α和MMP-3含量檢測出來后，各組內(nèi)先計(jì)算出均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，再按均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差的格式表示（），組間差異采用兩樣本均數(shù)的雙側(cè)t檢驗(yàn)進(jìn)行。結(jié)果見表1。

從表1中可以看出，在骨性關(guān)節(jié)炎造模成功后，TNF-α在兔膝關(guān)節(jié)滑液中的水平明顯升高，治療組、對照組、模型組與正常組比較有顯著性差異（P＜0.01），治療組、對照組與模型組相比有顯著性差異（P＜0.01），治療組和對照組比較無顯著性差異（P＞0.05）；模型組兔膝關(guān)節(jié)滑液中MMP-3水平明顯升高，與空白組相比有顯著性差異（P＜0.01），對照組和治療組MMP-3提高，與空白組相比有顯著性差異（P＜0.01），對照組和治療組與模型組相比有顯著性差異（P＜0.01），對照組和治療組之間相比無顯著性差異（P＞0.05）。以上結(jié)果說明試驗(yàn)造模成功，同時(shí)證明黃柏五味膏可以通過降低關(guān)節(jié)滑液中TNF-α及MMP-3的含量，對骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)生的滑膜炎具有確切的治療作用。

3 討 論

在黃柏五味膏的組方中黃柏具有清熱燥濕、堅(jiān)陰固腎、消炎利濕等功效，可以減輕關(guān)節(jié)疼痛及水腫；梔子其味苦，其性寒，歸心、肺、胃、三焦經(jīng)，生用可走氣分以瀉火，外用又具有消腫止痛的功效；乳香其性溫，其味辛、苦，外用其可以治傷痛跌打，化瘀活血；金銀花涼血清熱，止痛抗炎，對“熱毒”形成的急性炎癥具有顯著的清熱抗炎作用；冰片既可以鎮(zhèn)痛又能幫助以上藥物滲透。本膏組方簡而精，攻中有補(bǔ)，寓補(bǔ)于瀉，功效為清熱活血化淤止痛，達(dá)到清除邪熱、化解痰瘀，通暢經(jīng)絡(luò)，使氣血津液疏布正常，臟腑筋骨得養(yǎng)。

骨性關(guān)節(jié)炎的病情很復(fù)雜，在疾病的不同時(shí)期，病機(jī)也在不停變化，治法方藥也應(yīng)不斷調(diào)整，因此“一法一方”是不適應(yīng)本病的，只有專方專用，即對本病某一類型，某一階段應(yīng)用，才能獲得較好療效。根據(jù)辨證論治的原則，以治療滑膜炎癥為出發(fā)點(diǎn)，以清熱解毒利濕，通絡(luò)健骨為治療方法，使滑膜炎癥好轉(zhuǎn)而OA癥狀逐漸消失。本膏適應(yīng)臨床常見之屈伸不利、關(guān)節(jié)腫脹、疼痛劇烈、關(guān)節(jié)灼熱，伴咽干口苦，口渴或渴不欲飲，舌苔薄黃或黃膩，小便黃，大便干等熱證或濕熱證癥狀明顯的急性發(fā)作期OA患者。對一少部分關(guān)節(jié)疼痛隱隱、但痛不腫、形寒肢冷、時(shí)作時(shí)休、面色恍白的患者不可應(yīng)用本方。

在OA病變過程中，加速軟骨退化并誘發(fā)臨床癥狀的重要因素為滑膜的炎性介入。徐大春在《醫(yī)學(xué)源流論》中指出：“外治法，用膏貼之，閉塞其氣，使藥性從毛孔而入腠理，通經(jīng)貫絡(luò)，在皮膚筋骨之間，或提而出之，或攻而散之，較服藥尤捷?！蓖ㄟ^現(xiàn)代科學(xué)實(shí)驗(yàn)，我們可以證明藥物通過釋放、穿透及吸收透入的過程透皮吸收，并通過血管或淋巴管進(jìn)入體循環(huán)而產(chǎn)生全身作用。經(jīng)皮吸收后軟膏可以減緩和控制關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)，局部組織缺氧和代謝狀態(tài)得到改善，促進(jìn)瘀血的吸收并使炎癥消退，使組織修復(fù)再生。另一方面其所具有的活血作用可擴(kuò)張局部毛細(xì)血管，促進(jìn)局部血液及淋巴循環(huán)，促進(jìn)關(guān)節(jié)液的分泌和代謝，通過改善炎性因子和免疫源性物質(zhì)的代謝使關(guān)節(jié)自身的修復(fù)能力得到增強(qiáng)，明顯改善關(guān)節(jié)軟骨的營養(yǎng)狀態(tài)。

綜上所述，外敷黃柏五味膏具有清熱解毒利濕通絡(luò)健骨之功效，并通過調(diào)節(jié)異常的細(xì)胞因子、清除過多的氧自由基對滑膜炎癥有抑制作用，促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)，對OA有明確的治療作用。

[1] 王強(qiáng)壯,王保勤.骨科敷料治療膝骨關(guān)節(jié)炎60例[J].中國中醫(yī)藥科技,2006,13(6):398.

[2] 王永炎,魯兆麟.中醫(yī)內(nèi)科學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1999:887-899.

[3] 單書見,陳子華.古今名醫(yī)臨證金鑒·痹證下卷[M].北京:中國中醫(yī)藥出版社,1999:133-135.

[4] 劉惠琴.退行性膝關(guān)節(jié)病的分期治療[J].河南中醫(yī),2001,21(6):59.

[5] 余宗南.隔膏藥灸推拿治療退行性膝關(guān)節(jié)病[J].中國骨傷,1999,12 (5):61.

[6] Kitoh Y,Katsuvamaki T,Tanaka H,et al.Effect of SL-1010 on experimental osteoarthritis induced by intro-articularly applied papain in rabbits[J].Folia Pharmacol Japan,1992,100(5):67-76.

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1671-8194（2014）21-0092-03