譚源源　陳韌

【摘 要】 紅斑肢痛癥是一種少見(jiàn)的陣發(fā)性血管擴(kuò)張性疾病，可發(fā)生于任何年齡。研究證實(shí)SCN9A基因突變?yōu)樵l(fā)性紅斑肢痛癥的致病基因。紅斑肢痛癥易被誤診為皮炎、周?chē)窠?jīng)病、痛風(fēng)等，需提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，及時(shí)采取有效的治療措施，才能提高患者的生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】 紅斑肢痛癥erythromelalgia SCN9A 基因突變 gene mutation

【中圖分類(lèi)號(hào)】 R747.4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A 【文章編號(hào)】 1671-8801（2014）09-0337-02

紅斑肢痛癥（erythromelalgia，EM）是一種少見(jiàn)的陣發(fā)性血管擴(kuò)張性疾病，發(fā)病率約為0.25/100 000～1.3/100 000[1]，可發(fā)生于任何年齡，主要表現(xiàn)為肢端紅斑，皮膚陣發(fā)性溫度升高、腫脹，并產(chǎn)生劇烈燒灼性疼痛，尤以下肢、足底為著，熱刺激或運(yùn)動(dòng)可以誘發(fā)或加重癥狀，抬高患肢或遇冷后癥狀可以部分緩解或減輕。Davis等[2]對(duì)168例紅斑肢痛癥患者進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究中，腳受累148例（約占88.1%），手受累42例（約占25.6%），僅有1例耳朵受累。紅斑肢痛癥（EM）在馬來(lái)西亞和北美曾有過(guò)流行性發(fā)病，我國(guó)南方在1954-1987年曾有過(guò)5次流行性發(fā)病。

1 EM的分類(lèi)

紅斑肢痛癥由Weir Mitchell于1878年首先描述，英文源于3個(gè)希臘詞語(yǔ)：erythros（紅色）、melos（肢端）和algos（疼痛），概括了肢端紅、腫及燒灼樣疼痛等主要癥狀。1938年Smith和Allen引入了紅熱肢痛癥（erythermalgia）的概念，現(xiàn)在兩個(gè)名稱(chēng)相互混用。1964年 Babb等將EM分為原發(fā)性（PEM）和繼發(fā)性（SEM）。1994年Drenth和Michiels[3]建議臨床上將紅斑肢痛癥分為三類(lèi)：原發(fā)性、繼發(fā)性和血小板增多癥相關(guān)性。原發(fā)性紅斑肢痛癥（PEM）多在兒童或青少年時(shí)期發(fā)病，部分病例有家庭史，不伴有其他基礎(chǔ)疾病，受累部位多為雙側(cè)對(duì)稱(chēng)，常常進(jìn)行性惡化。繼發(fā)性紅斑肢痛癥（SEM）主要在成人期發(fā)病，多繼發(fā)于骨髓增殖性疾病如真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、白血病以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）、糖尿病、腎病、周?chē)陨窠?jīng)病，也可見(jiàn)繼發(fā)于血管炎、高血壓病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、脊髓疾病、多發(fā)性硬化、服用鈣離子通道阻滯劑以及甲狀腺功能減退等[4]，受累部位多不對(duì)稱(chēng)，一些藥物（鈣離子拮抗劑如硝苯地平片、鹽酸維拉帕米片、鹽酸尼卡地平片以及甲磺酸和溴隱亭）引起的繼發(fā)性紅斑肢痛癥停藥后可以痊愈[5]。血小板增多癥相關(guān)性紅斑肢痛癥以往多歸于繼發(fā)性紅斑肢痛癥，但近年被歸為一種獨(dú)立的類(lèi)型，此型發(fā)病部位多為單側(cè)或不對(duì)稱(chēng)，腳趾、前腳掌和指尖易受累，血小板計(jì)數(shù)超過(guò)400×109/L，阿司匹林治療有良效[6，7]。

2 PEM的致病基因

原發(fā)性紅斑肢痛癥（PEM）是一種常染色體遺傳性疾病，有家庭遺傳傾向， 2001年Drenth等[8]對(duì)1例原發(fā)性紅斑肢痛癥大家系進(jìn)行全基因掃描和連鎖分析后將本病的致病基因定位于2號(hào)染色體長(zhǎng)臂（2q31-32）約7.94cM的區(qū)間內(nèi)，2003年國(guó)內(nèi)楊勇等[9]對(duì)1例原發(fā)性紅斑肢痛癥的家系和1例散發(fā)性病例進(jìn)行連鎖分析，證實(shí)原發(fā)性紅斑肢痛癥的致病基因與1q相連鎖，進(jìn)一步連鎖分析將致病基因定位區(qū)域縮小至5.98cM范圍內(nèi)，對(duì)該家系患者和散發(fā)病例進(jìn)行SCN9A基因突變檢測(cè)，結(jié)果均在第15號(hào)外顯子發(fā)現(xiàn)雜合錯(cuò)義突變，分別為T(mén)2573A和T2543C，在國(guó)際上首次證明位于2q24.3的SCN9A基因突變?yōu)镻EM的致病基因。SCN9A基因編碼電壓門(mén)控鈉離子通道蛋白Nav1.7α亞單位，Nav1.7α亞單位與中樞神經(jīng)、周?chē)窠?jīng)、骨骼肌和心肌的其他電壓門(mén)控通道亞單位包括Nav1.1-Nav1.6及Nav1.8在結(jié)構(gòu)和功能上較為相似，1995年由Klugbauer等[10]發(fā)現(xiàn)，這種蛋白選擇性地表達(dá)于交感神經(jīng)和感覺(jué)神經(jīng)節(jié)，與痛覺(jué)傳導(dǎo)有關(guān)[11]。2005年Michiels等[11]對(duì)其收集的1個(gè)原發(fā)性紅斑肢痛癥家系進(jìn)行SCN9A基因突變檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)該家系患者中存在SCN9A基因的S241T致病突變。2005年Dib-Hagj等[12]對(duì)1例美國(guó)原發(fā)性紅斑肢痛癥家系進(jìn)行突變分析，結(jié)果在SCN9A基因第23號(hào)外顯子處發(fā)現(xiàn)雜合錯(cuò)義突變T4393G。2008年林志淼等[13]對(duì)5例原發(fā)性紅斑肢痛癥患者進(jìn)行SCN9A基因突變檢測(cè)，分別發(fā)現(xiàn)SCN9A基因4個(gè)新的突變位點(diǎn)L823R、Q10R、V872G、S211P和1個(gè)已報(bào)道過(guò)的突變I848T。2011年張龍等[14]對(duì)原發(fā)性紅斑肢痛癥一家系進(jìn)行SCN9A基因突變分析，發(fā)現(xiàn)SCN9A基因9號(hào)外顯子存在c.1185C→G雜合突變，引起N395K氨基酸改變。SCN9A基因突變除發(fā)現(xiàn)可以引起原發(fā)性紅斑肢痛癥（PEM）外，還可以引起陣發(fā)性劇痛癥和先天性無(wú)痛癥[15]。

3 EM的診斷

紅斑肢痛癥（EM）的診斷主要依據(jù)典型的臨床表現(xiàn)，如無(wú)任何并發(fā)癥，實(shí)驗(yàn)室檢查及器械檢查常無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。Drenth等[3]提議將下述七條作為原發(fā)性紅斑肢痛癥（PEM）的參考診斷標(biāo)準(zhǔn)：①癥狀出現(xiàn)在兩側(cè)對(duì)稱(chēng)的部位如手、足或小腿，范圍較大，發(fā)病期間受累部位間歇性燒灼痛，發(fā)紅、充血，局部溫度升高。②站立、運(yùn)動(dòng)或暴露于熱環(huán)境中可誘發(fā)或加重癥狀，休息、抬高受累肢端或暴露于較冷的環(huán)境中可減輕癥狀。③病理機(jī)制不清，無(wú)有效的治療方法。④發(fā)病于兒童或青春期。⑤足趾受累或手足發(fā)紺現(xiàn)象少見(jiàn)。⑥有明顯的遺傳傾向。⑦組織病理缺乏特異性發(fā)現(xiàn)。繼發(fā)性紅斑肢痛癥（SEM）臨床表現(xiàn)與原發(fā)性紅斑肢痛癥（PEM）有相似之處，但SEM對(duì)治療反應(yīng)較好[16]。小劑量或單一劑量阿司匹林能夠特異快速地減輕或消除血小板增多性紅斑肢痛癥的疼痛癥狀，可作為特征性輔助診斷[17]。

4 EM的治療

主要包括藥物治療及手術(shù)治療。目前用于治療EM的藥物主要有5-羥色胺拮抗劑和前列腺素過(guò)氧化物合酶抑制劑、鈉離子通道阻滯劑等。5-羥色胺拮抗劑常用藥物為美西麥角和苯噻啶，前列腺素過(guò)氧化物合酶抑制劑常用藥物為阿司匹林和吲哚美辛。臨床已經(jīng)證實(shí)阿司匹林可以緩解大多數(shù)PEM和SEM患者的癥狀，效果可長(zhǎng)達(dá)數(shù)天，阿司匹林通常用100mg/d以下劑量口服。針對(duì)鈉離子通道阻滯的藥物使用最多的有局部麻醉藥（利多卡因）、系統(tǒng)性抗心律失常藥（美西律），局部注射利多卡因和口服美西律能顯著改善癥狀[18]。其他治療藥物還包括抗抑郁藥（阿米替林）、抗癲癇藥（卡馬西平、加巴噴丁）、血管擴(kuò)張劑（硝普鈉）等。手術(shù)治療包括硬膜外阻滯、交感神經(jīng)節(jié)阻滯[19]、交感神經(jīng)切斷術(shù)等，但療效報(bào)道不一。

隨著原發(fā)性紅斑肢痛癥（PEM）致病基因SCN9A及其突變的發(fā)現(xiàn)，基因治療PEM也在研究之中[20]。

紅斑肢痛癥的發(fā)作呈間歇性，易被誤診為皮炎、周?chē)窠?jīng)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、痛風(fēng)等，因此需提高對(duì)紅斑肢痛癥的認(rèn)識(shí)，才有助于正確診斷，及時(shí)采取有效的治療措施，提高患者的生活質(zhì)量。

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