吳凡 劉健

乳腺癌的分類已經(jīng)從形態(tài)學(xué)進(jìn)入分子分型階段，目前乳腺癌主要分為L(zhǎng)uminal 型、Her-2 過(guò)表達(dá)型及Basal-like 型乳腺癌，其中Luminal型乳腺癌指激素受體（ER和/或PR）陽(yáng)性的乳腺癌，可根據(jù)HER 2 和Ki-67 將其分為L(zhǎng)uminal A 亞型和Luminal B 亞型，前者是指HER 2 陰性且Ki-67 小于14%的乳腺癌，其余的L uminal 型乳腺癌均劃為L(zhǎng)uminal B 亞型。因此，所謂的Luminal B 型乳腺癌是一個(gè)異質(zhì)性群體，實(shí)際上包括了多種亞型。臨床上也發(fā)現(xiàn)，Luminal B 型乳腺癌患者的預(yù)后差別很大，因此有必要對(duì)Luminal B 型進(jìn)行進(jìn)一步的分型預(yù)后 分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2010年3月～2013年12月就診福建省腫瘤醫(yī)院的136 例Luminal B 型乳腺癌患者的臨床資料及隨訪結(jié)果，根據(jù)HER 2 及Ki-67 情況將患者分為3 組，1 組為HER 2 陽(yáng)性、Ki-67＜14%，2 組為HER 2 陰性、Ki-67≥ 14%，3 組為HER 2 陽(yáng)性、Ki-67≥14%[1-3]。

臨床病理特征指標(biāo)：所有患者年齡23～79歲，中位年齡48歲。患者的年齡、民族、絕經(jīng)狀態(tài)、家族史及治療方式等臨床資料完整。腫塊大小、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、組織類型、分級(jí)、免疫組織化學(xué)ER、PR、Her-2檢測(cè)結(jié)果病理資料完整。ER 和PR 陽(yáng)性指免疫組織化學(xué)染色核陽(yáng)性細(xì)胞在10%以上。HER-2 陽(yáng)性指免疫組織化學(xué)染色膜陽(yáng)性(+++)，(0～+)為HER-2 陰性，++者未納入本研究。采用ER/Her-2 免疫組織化學(xué)分型方法：LuminalA 型：ER(+)和/或PR(+)且HER-2(－)；Luminal B型：ER(+)和(或)PR(+)且HER-2(+)。

1.2 方法 臨床病理特征包括確診年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)、組織學(xué)分級(jí)、輔助化療、輔助放療、內(nèi)分泌治療。其中確診年齡以35 歲為界，腫瘤大小分T1-4、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，組織學(xué)分級(jí)分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)，觀察指標(biāo)為無(wú)病生存率（disease free survival，DFS）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用Fisher 精確計(jì)數(shù)法和χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Log-rank 檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組Luminal B 乳腺癌的臨床病理特征對(duì)比分析 共收集2010年3月～2014年3月期間在福建省腫瘤醫(yī)院確診的136 例Luminal B 型乳腺癌，排除男性乳腺癌、雙側(cè)乳腺癌。其中，HER 2 陽(yáng)性、Ki-67＜14%者12 例（1 組），HER 2 陰性、Ki-67≥14%者75 例（2 組），HER 2 陽(yáng)性、Ki-67≥14%者49 例（3組）。中位年齡48 歲，中位隨訪時(shí)間23.5 個(gè)月（1～47 個(gè)月）?；颊吲R床病理情況（見(jiàn)表1）。3 組LuminalB 型乳腺癌中，HER 2 陽(yáng)性、Ki-67＜14%者（1 組）患者與淋巴結(jié)陰性相關(guān)，即該組患者在Luminal B 型乳腺癌3 個(gè)亞型中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例最低。

2.2 3 組的無(wú)病生存率對(duì)比分析 3 個(gè)亞型中，HER 2 陽(yáng)性、Ki-67＜14%者（1 組）中位DFS 為48 個(gè)月，HER 2 陰性、Ki-67≥14%者（2 組）中位DFS 為42.8 個(gè)月，HER 2 陽(yáng)性、Ki-67≥14%者（3 組）中位DFS 為27.8 個(gè)月。Log-rank 檢驗(yàn)顯示1 組的DFS 時(shí)間最長(zhǎng)，2 組其次，3 組最低，各組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)圖1。

表1 3 組Luminal B 乳腺癌的臨床病理特征（n）

3 討論

乳腺癌是一類高度異質(zhì)性的腫瘤，即使是同一種分子分型也存在不同的臨床表現(xiàn)。目前臨床上將乳腺癌分為幾種亞型，如Luminal 型、HER 2 陽(yáng)性型、Basal-like 型[4]，Brenton 等[5]發(fā)現(xiàn)，不同乳腺癌分子亞型的預(yù)后以及對(duì)治療反應(yīng)性存在差異：Luminal 型乳腺癌的預(yù)后要好于其他亞型，且Luminal A 型較Luminal B 型的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更低、生存時(shí)間更長(zhǎng)。但臨床上發(fā)現(xiàn)，Luminal B 型乳腺癌在生物學(xué)特征和臨床病程存在差異，部分高Ki-67 的Luminal B 型乳腺癌的預(yù)后很差，因此所謂的LuminalB 型乳腺癌是一類異質(zhì)性疾病。目前國(guó)際上將Luminal B 型乳腺癌定義為：ER(+)和/或PR(+)：（1）HER 2 陰性且Ki-67≥14%；（2）HER 2 陽(yáng)性、任何狀態(tài)Ki-67。故可以進(jìn)一步根據(jù)HER 2 和Ki-67 對(duì)LuminalB 型進(jìn)行亞型分析。

本研究將LuminalB 型乳腺癌（ER 和/或PR+）分為3組：1 組為HER 2 陽(yáng)性、Ki-67＜14%，2 組為HER 2 陰性、Ki-67≥14%，3 組為HER 2 陽(yáng)性、Ki-67≥14%。3 組中，HER 2 陽(yáng)性、Ki-67＜14%者（1 組）與淋巴結(jié)陰性相關(guān)，提示該組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例最低，由于其他2 組均為Ki-67≥14%，因此Ki-67低水平可能與淋巴結(jié)陰性相關(guān)。Yin 等[6]也發(fā)現(xiàn)乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中Ki-67 的水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移正相關(guān)。Ki-67 也稱MKI-67，是由MKI-67 基因編碼的核蛋白[7]，主要存在于細(xì)胞G 1、S、G 2和M 期，在Gl 中期到晚期出現(xiàn)，S 期和G 2 期逐漸增加，M 期達(dá)到最高值，M 期后迅速降解或丟失抗原決定簇。Ki-67 能準(zhǔn)確地反映腫瘤細(xì)胞的增殖活性，在浸潤(rùn)性乳腺癌中發(fā)現(xiàn)Ki-67 與腫瘤細(xì)胞增殖及侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，3 個(gè)亞型中，HER 2 陽(yáng)性、Ki-67＜14%者中位DFS 最長(zhǎng)（約48 個(gè)月），其次為HER 2 陰性、Ki-67≥14%者（約42.8 個(gè)月），而HER 2 陽(yáng)性、Ki-67≥ 14%者中位DFS最短（約為27.8 個(gè)月）。其中，1 組和3 組均為HER 2 陽(yáng)性，兩組使用赫賽汀的患者比例是一樣的（P=0.84，見(jiàn)表1），2組的差別在于1 組為Ki-67＜14%，3 組為Ki-67≥14%，因此，Ki-67 的高低可能是影響這2 組DFS 的因素之一。研究也發(fā)現(xiàn)，Ki-67 與腫瘤惡性程度呈正比與腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)，是乳腺癌診斷和預(yù)后判斷的一項(xiàng)重要指標(biāo)[8]。2 組與3 組均為Ki-67≥14%，2 組為HER 2 陰性，3 組 為HE R 2 陽(yáng) 性，因此，HER 2陽(yáng)性可能是影響這2 組DFS 的因素之一。研究也已證實(shí)，過(guò)表達(dá)HER 2 蛋白的浸潤(rùn)性乳腺癌更具侵襲性，是乳腺癌預(yù)后不良的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn) 因素[9-10]。因此，本研究提示HER 2 陽(yáng)性及Ki-67≥14%均為L(zhǎng)uminalB 型乳腺癌預(yù)后不良指標(biāo)，3 個(gè)亞型中，同時(shí)具有這2個(gè)預(yù)后不良因素的3 組：HER 2 陽(yáng)性、Ki-67≥14%者中位DFS最短。

圖1 Log-rank 無(wú)病生存率對(duì)比

Luminal B 型乳腺癌可根據(jù)HER 2 和Ki-67 分為3 個(gè)預(yù)后不同的亞型，有必要進(jìn)行前瞻性研究針對(duì)不同亞型進(jìn)一步研究，可以采用不同的治療方案以改善Luminal B 型乳腺癌的預(yù)后。

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