上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院血液科，上海 200080

大劑量依托泊苷聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植挽救性治療進(jìn)展期淋巴瘤的臨床觀察

蔡宇 楊雋 姜杰玲 朱駿 王椿

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院血液科，上海 200080

王椿，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師，上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院血液科主任，加拿大安大略腫瘤研究所骨髓移植中心博士后。中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)委員兼秘書長(zhǎng)，上海市醫(yī)學(xué)會(huì)血液專科分會(huì)第九屆委員會(huì)主任委員，上海市血液學(xué)研究所副所長(zhǎng)、上海市器官移植臨床醫(yī)學(xué)中心副主任，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤分會(huì)常委，上海市醫(yī)學(xué)會(huì)感染與化療專業(yè)委員會(huì)委員，兼任《中國(guó)感染與化療雜志》常務(wù)編委，《中華內(nèi)科雜志》、《中華血液學(xué)雜志》、《臨床血液學(xué)雜志》、《白血病·淋巴瘤》等雜志編委。主要研究方向?yàn)檫\(yùn)用自體或異基因造血干細(xì)胞移植治療各類血液腫瘤，并且在移植嵌合狀態(tài)監(jiān)測(cè)上處于全國(guó)領(lǐng)先水平。擅長(zhǎng)血液腫瘤疑難病例診斷與治療及造血干細(xì)胞移植。在血液腫瘤發(fā)病機(jī)制及治療對(duì)策上有獨(dú)到見解。承擔(dān)10多項(xiàng)國(guó)家和上海市科研課題，牽頭上海及全國(guó)多中心臨床實(shí)驗(yàn)5項(xiàng)。在Blood、Leukemia、Oncology、Experimental Hematology、《中華血液學(xué)雜志》、《中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志》等國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊共發(fā)表論文160余篇，其中SCI論文15篇。曾獲省級(jí)科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)和上海醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)各1項(xiàng)。

背景與目的：淋巴瘤復(fù)發(fā)是進(jìn)展期淋巴瘤患者的主要死因，常規(guī)化療療效不佳。本研究旨在評(píng)估大劑量依托泊苷(VP16)聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植治療進(jìn)展期淋巴瘤的療效。方法：40例進(jìn)展期淋巴瘤患者均接受大劑量VP16 10～15 mg/(kg·d)靜脈滴注，持續(xù)2 d化療，并在化療后接受G-CSF 5～10 μg/kg皮下注射，至白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞4×109/L，采集患者干細(xì)胞并凍存于-80 ℃深低溫冰箱中；40例患者均接受自體造血干細(xì)胞移植。結(jié)果：VP16治療后中位隨訪時(shí)間39 d(17～172 d)，40例患者中12(30%)例對(duì)大劑量VP16無(wú)反應(yīng)，28(70%)例有反應(yīng)。自體干細(xì)胞移植后，中位隨訪28個(gè)月(4～66 d)。40例患者中，16(40%)例達(dá)到完全緩解，其中對(duì)VP16有反應(yīng)的28例患者，15(53.6%)例達(dá)到完全緩解，4(14.3%)例部分緩解，9(32.1%)例死于疾病進(jìn)展，對(duì)VP16無(wú)反應(yīng)的12例患者，僅1(8.3%)例達(dá)到完全緩解。1(8.3%)例部分緩解，10(83.4%)例死于疾病進(jìn)展。對(duì)VP16有反應(yīng)的患者1年的無(wú)事件生存率(event-free survival，EFS)為56.7%，總體生存率(overall survival，OS)為69.0%，2年EFS為52.0%，OS為63.0%。無(wú)反應(yīng)的患者1年EFS為16.7%，OS為25.0%，2組數(shù)據(jù)相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。結(jié)論：大劑量VP16聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植能使對(duì)大劑量VP16有反應(yīng)的患者帶來(lái)較高的EFS和OS，可作為難治性淋巴瘤患者挽救性治療的選擇之一。

大劑量VP16；進(jìn)展期淋巴瘤；自體造血干細(xì)胞移植

進(jìn)展期淋巴瘤雖然可以通過(guò)常規(guī)化療來(lái)治療，但療效不佳［1］，淋巴瘤復(fù)發(fā)仍是這部分患者主要死因。大劑量化療(high dose therapy，HDT)聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation，auto-SCT)能延長(zhǎng)預(yù)后較差的淋巴瘤患者的無(wú)病生存期(disease free survival，DFS)［2-3］。但目前大多數(shù)研究報(bào)道除了包含原發(fā)難治的患者之外，還有許多復(fù)發(fā)的患者，后者可能對(duì)常規(guī)的挽救性化療仍然敏感。那么，對(duì)于常規(guī)二、三線挽救方案不敏感，疾病評(píng)估仍為疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)的患者，預(yù)后極差，即使采用HDT加auto-SCT效果也不理想。目前臨床試驗(yàn)很少單獨(dú)入組疾病評(píng)估為PD的患者。本研究旨在評(píng)估應(yīng)用大劑量依托泊苷(VP16)聯(lián)合auto-SCT治療進(jìn)展期淋巴瘤的療效。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2004—2013年上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院血液科收治的淋巴瘤患者40例，均經(jīng)過(guò)常規(guī)化療后疾病評(píng)估為PD的患者，其中男性28例(70%)，女性12例(30%)，中位年齡33(13～61)歲；其中霍奇金病(Hodgkin′s disease)8例(結(jié)節(jié)硬化型6例，經(jīng)典型1例，混合細(xì)胞型1例)，非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma) 32例(彌漫大B細(xì)胞25例，中大細(xì)胞型1例，灰區(qū)細(xì)胞型1例，NK/T細(xì)胞型1例，Burkitt細(xì)胞型1例，MALT 1例，間變大細(xì)胞2例)；疾病分期：ⅠEA期1例，Ⅱ期2例，Ⅲ期6例，Ⅳ期31例，其中巨塊型7例；所有患者入組之前均接受過(guò)多種常規(guī)化療，包括IGEV、MINE和ESHARP等二線方案，中位方案數(shù)為4(2～7)個(gè)，中位療程數(shù)為10(5～18)個(gè)療程，10例接受過(guò)放療。ECOG：0分4例，1分15例，2分17例，3分4例。

1.2 方法

1.2.1 化療方案

動(dòng)員方案：VP16 10～15 mg/(kg·d)靜脈滴注，連續(xù)2 d。預(yù)處理方案：①BEAM方案，BCNU 300 mg/m2，第-6天，靜脈滴注馬法蘭1 4 0 m g/m2，第-1天，靜脈滴注VP16 150～200 mg/m2，第-5～-2天，靜脈滴注阿糖胞苷200～400 mg/m2，第-5～-2天，靜脈滴注。②CBV方案，BCNU 300 mg/m2，第-8～-6天，靜脈滴注環(huán)磷酰胺1.2～1.8 g/m2，第-5～-2天聯(lián)合VP16 250～800 mg/m2，第-8～-6天)。

1.2.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照張之南《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第3版［4］進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.2.3 方法

40例患者均接受大劑量VP16的化療，并在化療后接受G-CSF 5～10 μg/kg皮下注射，至白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞4×109/L，采集患者干細(xì)胞并凍存于-80 ℃深低溫冰箱中；40例患者均接受auto-SCT，BEAM方案5例(12.5%)，BEAM聯(lián)合西妥昔單抗14例(35%)，CBV方案17例(42.5%)，CBV聯(lián)合利妥昔單抗4(10%)例。auto-SCT后部分患者接受了放療及干擾素治療。對(duì)于疾病仍處于PR或進(jìn)展及復(fù)發(fā)的患者，再次予以姑息化療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 對(duì)VP16反應(yīng)率

40例患者中，12例(30%)對(duì)VP16無(wú)反應(yīng)，28例(70%)有反應(yīng)。經(jīng)干細(xì)胞動(dòng)員后，40例患者均未達(dá)到CR，2例PR，26例患者腫塊均有縮小，其中6例患者胸悶，腰背酸痛等癥狀緩解。

2.2 采集細(xì)胞數(shù)

從動(dòng)員到采集時(shí)間中位14d(10～24 d)，C D 3 4+細(xì)胞中位數(shù)6.3×1 06/L(0.8×1 06～22.3×106/L)，有核細(xì)胞中位數(shù)7.1×108/L (1.3×108～18.6×108/L)。

2.3 移植后反應(yīng)率

細(xì)胞采集到中位隨訪時(shí)間39d(17～172d)，其中2例患者在VP16治療有反應(yīng)后繼續(xù)行2～3個(gè)周期的常規(guī)化療，以進(jìn)步降低腫瘤負(fù)荷。40例患者中，16例(40%)患者達(dá)到完全緩解，其中對(duì)VP16有反應(yīng)的28例患者中，15例(53.6%)達(dá)到CR，4例(14.3%)PR，9例(32.1%)PD。對(duì)VP16無(wú)反應(yīng)的12例患者中，僅1例(8.3%)達(dá)到CR。1例(8.3%) PR，10例(83.4%)PD。

2.4 無(wú)事件生存率(event free survival，EFS)及總生存率(overall survival，OS)

中位隨訪28個(gè)月(4～66個(gè)月)，40例患者中，15例(37.5%)患者獲得長(zhǎng)期無(wú)事件生存。28例對(duì)VP16有反應(yīng)的患者，1年EFS為56.7%，OS為69.0%，2年的EFS為52.0%，OS為63.0%。無(wú)反應(yīng)患者1年EFS為16.7%，OS為25.0%，2組數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01，圖1, 2)。

圖1 VP16不同反應(yīng)患者EFSFig. 1 EFS of patients with different VP16 response

圖2 VP16不同反應(yīng)患者OSFig. 2 OS of patients with different VP16 response

3 討 論

淋巴瘤是血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，隨著新的聯(lián)合化療方案(如ABVD)出現(xiàn)和單克隆抗體(如利妥昔單抗)靶向治療，淋巴瘤的緩解率和治愈率明顯提高。但仍然有一部分患者對(duì)常規(guī)的初始治療不敏感，存在原發(fā)耐藥，另一部分患者出現(xiàn)緩解后復(fù)發(fā)。因此，對(duì)于復(fù)發(fā)和難治的淋巴瘤患者需要進(jìn)行挽救性治療。對(duì)于B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者，CORAL臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，在包含利妥昔單抗的一線治療后仍評(píng)估為難治或早期復(fù)發(fā)的患者，3年EFS僅為23%［5］。對(duì)于難治或復(fù)發(fā)的霍奇金淋巴瘤，常規(guī)劑量化療取得的PFS率和OS率分別為15%～32%和26%～36%［6］。很多納入復(fù)發(fā)和難治性霍奇金淋巴瘤患者的單臂研究已經(jīng)證明，HDCT/ASCT取得的PFS和OS率分別為40%～50%和50%～60%［7］。因此，HDT聯(lián)合auto-SCT是復(fù)發(fā)和難治淋巴瘤患者挽救性治療的最佳選擇之一。

對(duì)常規(guī)劑量挽救性化療不敏感的淋巴瘤患者，自體移植的療效欠佳。HDT聯(lián)合auto-SCT對(duì)于難治或復(fù)發(fā)的T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤有很高的復(fù)發(fā)率，長(zhǎng)期生存很難被預(yù)計(jì)。而對(duì)于化療敏感的復(fù)發(fā)的T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者，HDT聯(lián)合auto-SCT是一個(gè)不錯(cuò)的選擇［8-9］。針對(duì)復(fù)發(fā)侵襲性的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的PARMA顯示，對(duì)于2個(gè)療程DHAP敏感者給與auto-SCT治療，患者EFS明顯好于單用挽救性化療的患者［10］，HDT聯(lián)合auto-SCT的8年EFS率為36%，而挽救性化療的患者僅為11%。最近Schmitz等［11］報(bào)告了1項(xiàng)隨機(jī)前瞻性臨床試驗(yàn)結(jié)果，161例復(fù)發(fā)難治的HL患者接受DEXABEAM(地塞米松、卡氮芥、阿糖胞苷、馬法蘭)2個(gè)周期治療，有反應(yīng)的患者隨機(jī)進(jìn)入化療和ASCT治療組，隨訪3年，HDCT/ASCT復(fù)發(fā)率為34%。這些研究表明，HDCT/ASCT治療比常規(guī)劑量的挽救性化療對(duì)復(fù)發(fā)和難治性的HL有更好的療效。但這些臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)接受HDCT/ ASCT的患者的前提條件是，對(duì)常規(guī)誘導(dǎo)化療仍然較敏感。

那么對(duì)常規(guī)劑量誘導(dǎo)化療不敏感的患者是否一定不適合HDT？本研究的難治性淋巴瘤是指至少經(jīng)過(guò)2種或2種以上常規(guī)劑量誘導(dǎo)化療仍然進(jìn)展的患者。本研究采用大劑量VP16挽救性治療對(duì)常規(guī)化療不敏感患者中篩選出一些對(duì)化療敏感者，大劑量的VP16化療能使70%的PD患者減少腫瘤負(fù)荷，接著行auto-SCT。對(duì)VP16有反應(yīng)的28例患者中，2年EFS為52.0%，OS為63.0%；而無(wú)反應(yīng)的患者1年EFS為16.2%，OS為25.0%，提示這部分患者對(duì)化療不敏感，預(yù)后仍極差。對(duì)于這部分原發(fā)難治，化療不敏感的患者可以考慮其他臨床試驗(yàn)或異基因造血干細(xì)胞移植。因此，對(duì)大劑量VP16化療有反應(yīng)的患者仍然可以選擇auto-SCT作為挽救性治療。

淋巴瘤患者進(jìn)行自體外周血造血干細(xì)胞移植時(shí)用于干細(xì)胞動(dòng)員的化療方案多為大劑量環(huán)磷酰胺。我們考慮到那些難治患者已經(jīng)接受多個(gè)含有環(huán)磷酰胺的化療，包括大劑量異環(huán)磷酰胺，因此，這些淋巴瘤細(xì)胞對(duì)環(huán)磷酰胺耐藥的可能性較大。本研究采用VP16的劑量為20～30 mg/kg，是常規(guī)劑量的5～10倍，能夠克服一部分耐藥的淋巴瘤細(xì)胞，加上之后的auto-SCT，使40%難治性淋巴瘤達(dá)CR，37.5%患者獲得長(zhǎng)期無(wú)事件生存。同時(shí)，大劑量VP16化療不影響干細(xì)胞動(dòng)員所采集的干細(xì)胞的數(shù)量與質(zhì)量，40例患者在auto-SCT中未發(fā)生植入失敗。

綜上所述，對(duì)于常規(guī)化療不敏感的、療效評(píng)估為PD的患者來(lái)說(shuō)，目前沒有較理想的挽救性方案，大劑量的VP16聯(lián)合auto-SCT能使對(duì)大劑量VP16有反應(yīng)的患者帶來(lái)較長(zhǎng)的DFS和OS。自體移植的結(jié)果與大劑量VP16的反應(yīng)性相關(guān)。

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第一屆朝陽(yáng)國(guó)際醫(yī)學(xué)大會(huì)將于北京召開

第一屆“朝陽(yáng)國(guó)際醫(yī)學(xué)大會(huì)”將于2014年12月20～21日在北京隆重召開。本次會(huì)議由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院、北美中華醫(yī)學(xué)會(huì)主辦，首都醫(yī)科大學(xué)、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部、北京市醫(yī)院管理局聯(lián)合主辦，主題為“加強(qiáng)合作，推動(dòng)創(chuàng)新，促進(jìn)醫(yī)學(xué)發(fā)展”。大會(huì)將以科學(xué)合理、靈活多樣的形式全方位地展現(xiàn)中美醫(yī)學(xué)研究的最新成果和未來(lái)全球醫(yī)學(xué)發(fā)展面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)，可謂是一次融國(guó)際、地區(qū)和國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)活動(dòng)于一體的醫(yī)學(xué)盛宴。屆時(shí)，美國(guó)二十余位呼吸、心血管、神經(jīng)、急診與危重癥、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、泌尿系統(tǒng)疾病及新藥開發(fā)、腫瘤和免疫等領(lǐng)域的頂級(jí)專家以及國(guó)內(nèi)數(shù)位頗具影響力的工程院院士將親臨論壇，為全體參會(huì)者做精彩紛呈的報(bào)告和演講。我們還將精心組織六個(gè)緊貼臨床、緊扣熱點(diǎn)、緊跟國(guó)際的專題分論壇，邀請(qǐng)北京朝陽(yáng)醫(yī)院知名醫(yī)學(xué)專家以及美國(guó)同道對(duì)所在領(lǐng)域的重點(diǎn)和難點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行深入探討，并同與會(huì)者進(jìn)行面對(duì)面的交流。

報(bào)到時(shí)間：2014年12月19日

會(huì)議時(shí)間：2014年12月20-21日

會(huì)議地點(diǎn)：北京國(guó)際會(huì)議中心（北京市朝陽(yáng)區(qū)北辰東路8號(hào)）

注冊(cè)費(fèi)用：人民幣 1000 元/人（含會(huì)議資料、會(huì)議期間的午餐及茶歇）

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High-dose etoposide in mobilization for 40 patients with refractory lymphoma

CAI Yu, YANG Juan, JIANG Jie-ling, ZHU Jun, WANG Chun
(Department of Hematology, Shanghai Jiao Tong University Af fi liated First People’s Hospital, Shanghai 201620)

WANG Chun E-mail: wangchun2@medmail.com.cn

High-dose etoposide; Refractory lymphoma; Autologous stem cell transplantation

10.3969/j.issn.1007-3969.2014.10.006

R733

A

1007-3639(2014)10-0750-05

2014-07-03）

王椿 E-mail:wangchun2@medmail.com.cn

［Abstract］Background and purpose: The patients with aggressive lymphoma who have a poor prognosis and unlikely to be cured with conventional chemotherapy. This study was aimed to evaluate the effect of high-dose etoposide in mobilization followed auto-SCT in treating refractory lymphoma. Methods: 40 patients [median age 33 (13-61) years] with refractory non-Hodgkin’s lymphoma (NHL, n=32) or Hodgkin’s lymphoma (HD, n=8) received high-dose etoposide [VP16 10-15 mg/(kg·d)×2 d] in mobilization in our center. Remission status prior to mobilization was PD (n=40). The use of such granulocyte colony-stimulating factor [G-CSF, 5-10 μg/(kg·d)] mobilized peripheral blood stem cells (PBSC) after high-dose etoposide until the end of leukapheresis. Peripheral blood stem cell was collected and frozen in -80℃ refrigerator. All these patients received auto peripheral blood stem cell transplantation (auto-PBSCT). Conditioning regimen was BEAM (n=19, 47.5%) or CBV (n=21, 52.5%). Results: Twenty-eight patients (70%) were assessable for response after high-dose etoposide at a median pretreatment time of 39 days (range 17-172 days), 12 patients (30%) had no response. Median follow-up of 28 (4-66) months, 16 patients (40%) reached CR after auto-PBSCT. Fifteen of the 28 patients (53.6%) who had response to high-dose etoposide reached CR, 4 patients (14.3%) reached PR, 9 patients (32.1%) succumb to progression of disease. One of the 12 patients (8.3%) who had no response to high-dose etoposide reached CR, 1 patients (8.3%) reached PR, 10 patients (83.4%) succumb to progression of disease. The estimated 1-year OS and EFS were 69% and 56.7% respectively, 2-years OS and EFS were 63% and 52% respectively. The prognosis of the patients who had no response to etoposide was poor. The estimated 1-year OS and EFS were 25% and 16.7% respectively. Two group of comparison differences have statistics signi fi cance (P＜0.01). Conclusion: High-dose etoposide could be used in refractory lymphoma as rescue therapy in mobilization. It can increase the EFS and OS of patients who had response. The hematopoietic stem cells collection and hematopoietic reconstitution are not affected by etoposide.