李 萌劉 斐孫 松

（1 安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院，安徽 巢湖 238000；2 合肥遠(yuǎn)志醫(yī)藥科技有限公司，安徽 合肥 230028）

多索茶堿注射液的研究進(jìn)展

李 萌1劉 斐2孫 松2

（1 安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院，安徽 巢湖 238000；2 合肥遠(yuǎn)志醫(yī)藥科技有限公司，安徽 合肥 230028）

多索茶堿是新一代甲基黃嘌呤的衍生物，主要用于支氣管痙攣引起的呼吸困難。本品屬于茶堿、氨茶堿替代品，比傳統(tǒng)的藥物茶堿和氨茶堿療效高且毒性低。通過(guò)大量多索茶堿相關(guān)文獻(xiàn)，從基本情況、作用機(jī)制、藥理作用、臨床應(yīng)用及有關(guān)物質(zhì)及含量對(duì)多索茶堿進(jìn)行了總結(jié)，對(duì)多索茶堿的研究提供了有益借鑒，對(duì)多索茶堿注射液有關(guān)物質(zhì)和含量方法學(xué)驗(yàn)證奠定基礎(chǔ)。

多索茶堿；藥理作用；臨床評(píng)價(jià)；色譜條件

多索茶堿（Doxofylline）為甲基黃嘌呤的衍生物[1]。它是一種支氣管擴(kuò)張劑，可直接作用于支氣管，松弛氣管平滑肌。多索茶堿通過(guò)抑制平滑肌細(xì)胞內(nèi)的磷酸二酯酶，松弛平滑肌，從而達(dá)到抑制哮喘的作用[2]。

1 基本情況

多索茶堿為白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微苦。在三氯甲烷中易溶，在水、乙醇或丙酮中微溶，在乙醚中幾乎不溶。熔點(diǎn)為142～145 ℃。其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1。化學(xué)結(jié)構(gòu)分為二氧環(huán)戊基和茶堿[3]。與傳統(tǒng)藥物茶堿和氨茶堿相比，療效高且毒性低，治療效果是氨茶堿的10～15倍[4]，起效快，未見本品引起的成癮性和對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道及心功能等的影響[5]。

2 作用機(jī)制

圖1

許多黃嚓吟類藥物，如茶堿和咖啡因，都有較強(qiáng)的松弛支氣管平滑肌的作用，同時(shí)還能刺激中樞，加快心率，增加尿鈉分泌，胃酸分泌和脂肪分解。對(duì)心臟的作用，可能的解釋是:（a）黃嗓吟類衍生物抑制磷酸二醋酶，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP累積；（b）直接作用于細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)鈣池，釋放鈣；（c）釋放兒茶酚胺；（d）阻斷腺昔受體[6-7]。腺昔作為細(xì)胞代謝過(guò)程中能量通路的中間物，在酶促反應(yīng)中必不可少。黃嚓吟衍生物是腺昔的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，競(jìng)爭(zhēng)腺昔的Al、A2受體，從而拮抗腺昔的作用，引起心腦血管的不良反應(yīng)。藥理和生化實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了甲基黃嚓吟衍生物如茶堿和氨茶堿與腺昔受體的相互作用，而這種作用是產(chǎn)生中樞及外周不良反應(yīng)的原因之一。本品與茶堿類似，也能抑制中樞及外周的磷酸二酷酶，使cAMP增加，發(fā)揮其抗支氣管痙攣?zhàn)饔茫?，幾乎未見中樞和心血管的不良反?yīng)。研究證明，本品對(duì)腺普受體缺乏親和力，因?yàn)?，本品與受體競(jìng)爭(zhēng)合的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其發(fā)揮正常藥理作用的范圍。此外，F(xiàn)ranzone的實(shí)驗(yàn)表明，本品不影響細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)對(duì)鈣的儲(chǔ)存和釋放，也不影響鈣離子流入細(xì)胞，不與鈣拮抗劑競(jìng)爭(zhēng)受體，而茶堿則恰好與其不同。因此，未見本品產(chǎn)生類似其他甲基黃嘿吟衍生物典型的心腦血管不良反應(yīng)。

3 藥理作用

3.1 對(duì)支氣管和平滑肌的作用：本品抑制支氣管痙攣的作用比氨茶堿強(qiáng)10～15倍。本品有極強(qiáng)的抗支氣管痙攣?zhàn)饔茫Ч炔鑹A顯著。作為鎮(zhèn)咳劑，本品能抑制檸檬酸和組胺氣霧劑誘發(fā)的咳嗽，臨床效果顯著[8]。

3.2 抗炎作用：據(jù)報(bào)道，本品能抑制血小板活化因子（PAF）的作用。在離體灌注豚鼠肺時(shí)，本品抑制PAF誘導(dǎo)的支氣管痙攣及TXA泛類活性物質(zhì)釋放進(jìn)入體循環(huán)，抑制PAF引起的胸膜炎，抑制胸膜腔的白三烯釋放，具有抗炎作用[9]。這一研究提示本品對(duì)由PAF等介質(zhì)引起的呼吸道損害有預(yù)防作用，同時(shí)也有炎癥預(yù)防作用。

3.3 對(duì)心血管作用：在臨床研究中，慢性阻塞性肺病患者使用本品未見任何有臨床意義的心血管參數(shù)的改變。離體實(shí)驗(yàn)證明[10]，本品即使在遠(yuǎn)高于治療濃度的情況下，也沒有類似茶堿類腺昔拮抗劑的不良反應(yīng)。而茶堿可引起明顯的劑量依賴性高壓和正性變力作用。豚鼠離體心房實(shí)驗(yàn)顯示[11]，茶堿拮抗腺昔受體的作用是本品的10倍。因此，對(duì)于慢性阻塞性肺病患者，本品較茶堿更適合，特別是在與腎上腺素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)。

3.4 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用：將本品在鼠腦中的濃度及其與運(yùn)動(dòng)行為的關(guān)系同氨茶堿進(jìn)行了比較[12]。使用HPLC法檢測(cè)大鼠腦內(nèi)不同區(qū)域（皮層，小腦，邊緣系統(tǒng)）本品與氨茶堿的分布，并采用自發(fā)能動(dòng)性測(cè)試研究其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。結(jié)果表明，兩種藥物等摩爾給藥，氨茶堿吸收進(jìn)入血液的量是本品的3～4倍，同時(shí)由于本品的高脂溶性，腦中的濃度與血濃度相對(duì)應(yīng)，而氨茶堿腦中濃度約為血濃度的33%。即使腦中濃度二者相當(dāng)，本品并不改變動(dòng)物自發(fā)能動(dòng)性，而氨茶堿則可大大增加動(dòng)物的自發(fā)能動(dòng)性[13]。

3.5 對(duì)消化系統(tǒng)的作用：Lazzaroni等對(duì)治療劑量的氨茶堿和本品對(duì)胃酸分泌的作用作了比較。對(duì)12例十二指腸潰瘍患者進(jìn)行雙盲交叉研究[14]，氨茶堿刺激胃酸排出，刺激胃液排出，與基礎(chǔ)值相比差異極其顯著。而靜注本品并不刺激胃酸或胃液增加。研究表明，本品促胃液分泌的作用與氨茶堿相比極不明顯，因而更適合治療伴消化性潰瘍的氣喘患者。

4 臨床應(yīng)用[15]

通過(guò)血管刺激性實(shí)驗(yàn)的現(xiàn)象：血管內(nèi)皮細(xì)胞無(wú)腫脹、壞死、脫落，血管腔內(nèi)無(wú)血栓形成，管周無(wú)炎癥、無(wú)出血等病變。多索茶堿注射液對(duì)兔耳血管無(wú)刺激性作用。陽(yáng)性對(duì)照蒸餾水管在15 min即完全溶血，陰性對(duì)照氯化鈉注射液管及各濃度多索茶堿管在4 h內(nèi)均無(wú)溶血現(xiàn)象。輕輕振搖，氯化鈉注射液和各濃度多索茶堿管管底沉積的紅細(xì)胞均能完全分散，無(wú)紅細(xì)胞凝集現(xiàn)象，表明多索茶堿注射液無(wú)紅細(xì)胞凝集反應(yīng)。多索茶堿注射液高、低劑量組和陰性對(duì)照組大鼠背部皮膚內(nèi)層未見藍(lán)色反應(yīng)斑，陽(yáng)性對(duì)照組大鼠背部皮膚均出現(xiàn)不同大小的藍(lán)色反應(yīng)斑，由此可見多索茶堿注射液被動(dòng)皮膚過(guò)敏反應(yīng)結(jié)果為陰性。多索茶堿注射液安全、可靠，適用于臨床用藥。

5 有關(guān)物質(zhì)和含量

楊成雄多索茶堿凍干粉針的制備及質(zhì)量控制中色譜柱：Eurospher-100 C18（150 mm×4.6 mm，5 μm），流動(dòng)相：水-乙腈（65∶35）；檢測(cè)波長(zhǎng)為274 nm；室溫25 ℃，理論板數(shù)按多索茶堿峰計(jì)算應(yīng)不低于2000[16]；YWG C18色譜柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相：甲醇2水（60∶ 40）；流速：1.0 mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：274 nm；進(jìn)樣量：20 μL；柱溫：室溫[17]；采用 Phenomenex-C18（250 mm×4.60 mm，5 μm）色譜柱，以乙腈-磷酸鹽緩沖液為流動(dòng)相（V（乙腈）∶V（磷酸鹽緩沖液）=（18∶82），pH 5.8），檢測(cè)波長(zhǎng)為273 nm，流速0.8 mL/min，進(jìn)樣量10 μL，進(jìn)行測(cè)定；沙吉達(dá)，施友玲，余麗娘，注射用多索茶堿有關(guān)物質(zhì)和含量的HPLC測(cè)定法中色譜柱：Eurospher-100 C18（150 mm×4.6 mm，5 μm）；乙腈-水（35∶65）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為274 nm。理論塔板數(shù)按多索茶堿峰計(jì)算應(yīng)不低于2000[18]；色譜柱：依利特HYPERSIL C18（4.6 mm×300 mm，5 μm）。以乙腈-磷酸鹽緩沖液pH=5.8（18∶82）為流動(dòng)相。流速1.0 mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為273 nm，進(jìn)樣量20 μm[19]。

6 結(jié) 論

多索茶堿可作為茶堿、氨茶堿替代品，比傳統(tǒng)的藥物茶堿和氨茶堿療效高且毒性低且通過(guò)對(duì)多索茶堿色譜條件的考察，從而確定一個(gè)較佳的色譜條件，有利于采用HPLC對(duì)多索茶堿注射液的有關(guān)物質(zhì)和含量進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。

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The Research Progress of Doxofylline

LI Meng1, LIU Fei2, SUN Song2
(1 Chaohu Hospitalof Anhui Medicine university, Chaohu 238000, China; 2 Hefei Yuanzhi Pharmaceutical R&D Co.ltd, Hefei 230028, China)

Doxofylline is the new generation methyl xanthine derivativ, which canbe applied to dyspnea caused by bronchospasm. Doxofylline is a substitute for traditional theophylline and aminophylline, and is much moreeffective but less toxic. From many related literatures on doxofylline,this article not only sμmmarizes its general situation, mechanism of action, pharmacological action,clinical application and related substances and their contents,but also provides many references onthe researchof doxofylline,and hence lays a foundation on determination of the content and the related substances of it.

Doxofylline injection; Pharmacological effect; Clinical Evaluation; Chromatographic condition

R282.7

A

1671-8194（2014）28-0078-02