周嬌群+孫文輝+許劍民

[摘要] 目的 研究胰島素抵抗與結(jié)直腸癌（CRC）臨床特征、病理特征的關(guān)系及危險(xiǎn)性。 方法 選擇322例CRC患者和200例健康者作為CRC組和對(duì)照組，對(duì)比兩組體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腰臀比（WHR）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、脂聯(lián)素，并分析CRC患病危險(xiǎn)因素及胰島素抵抗與CRC病理特征的關(guān)系。結(jié)果 CRC組WHR、SBP、FPG、FINS、HOMA-IR、TG值均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），HDL-C、脂聯(lián)素值顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。兩組BMI、DBP、TC、LDL-C值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。家族史、代謝綜合征、FINS、HOMA-IR是CRC的危險(xiǎn)因素（P<0.05）。胰島素抵抗與TNM分期有關(guān)（P<0.05），與腫瘤部位、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)（P>0.05）。 結(jié)論 胰島素抵抗、家族史、代謝綜合征與結(jié)直腸癌患病密切相關(guān)，胰島素抵抗程度可能與結(jié)直腸癌進(jìn)展有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 結(jié)腸癌；直腸癌；胰島素抵抗；危險(xiǎn)因素

[中圖分類號(hào)] R587.1；R735.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）14-0016-04

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，我國(guó)發(fā)病率近20年呈現(xiàn)迅速增長(zhǎng)的趨勢(shì)。過(guò)量攝入脂肪、糖、蛋白質(zhì)等飲食習(xí)慣和結(jié)構(gòu)改變及日漸減少的體力活動(dòng)與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[1，2]。胰島素抵抗是以胰島素生物學(xué)效應(yīng)性下降或喪失產(chǎn)生的一系列脂肪、糖、蛋白質(zhì)代謝紊亂以及對(duì)細(xì)胞增殖、分化、蛋白質(zhì)合成和調(diào)節(jié)等功能受損為表現(xiàn)的一種綜合性病理狀態(tài)[3]。胰島素抵抗-結(jié)直腸癌假說(shuō)基于兩者在代謝紊亂方面的基礎(chǔ)，提出兩者可能存在相關(guān)性[4]。本研究通過(guò)對(duì)322例結(jié)直腸癌患者臨床資料和胰島素抵抗情況進(jìn)行分析，探討胰島素抵抗與結(jié)直腸癌發(fā)病的關(guān)系并提供臨床依據(jù)。

1資料與方法

1.1臨床資料

選擇2011年5月～2013年4月我院新診斷結(jié)直腸癌患者322例為CRC組，經(jīng)影像學(xué)、腸鏡或手術(shù)病理組織活檢明確診斷，年齡52～78歲，中位年齡63歲，男173例，女149例，結(jié)腸癌185例，直腸癌137例，TNM分期：Ⅰ期45例，Ⅱ期98例，Ⅲ期82例，Ⅳ期97例；分化程度：高分化85例，中分化128例，低分化109例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移115例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移79例。排除其他系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)功能缺陷、急慢性全身性感染、嚴(yán)重心、肝、腎、肺功能障礙。另選擇同期與CRC組年齡、性別匹配的200例體檢健康者為對(duì)照組，兩組年齡、性別、吸煙、飲酒等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2研究方法

1.2.1人體參數(shù)測(cè)定 采用電子測(cè)量?jī)x測(cè)量?jī)山M身高、體重，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI），根據(jù)WHO推薦方法測(cè)量腰圍、臀圍，計(jì)算腰臀比（WHR）[5]，采用水銀血壓計(jì)測(cè)量肱動(dòng)脈血壓，記錄收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）。

1.2.2 代謝指標(biāo)測(cè)定 抽取清晨空腹肘靜脈血采用美國(guó)BECKMAN AU5800型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清脂聯(lián)素，采用放射免疫法測(cè)定空腹胰島素（FINS），采用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）：HOMA-IR=FPG（mmol/L）×FINS（μU/mL）/22.5[6]。

1.2.3 病史資料收集 收集患者年齡、性別、家族史（一級(jí)親屬確診結(jié)直腸癌）、合并癥（糖尿病、高血壓、血脂異常、代謝綜合征）、吸煙（每日≥10支，持續(xù)≥1年）和飲酒（乙醇量男≥140g/周，女≥70g/周）、腫瘤部位、TNM分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]

超重或肥胖：BMI≥25 kg/m2，中心性肥胖：WHR≥0.9。高血糖：FPG≥6.1 mmol/L及（或）餐后2h血糖≥7.8 mmol/L及（或）已確診糖尿病，糖尿?。篎PG≥7.0 mmol/L及（或）餐后2h血糖≥11.1 mmol/L。高血壓：SBP≥140 mmHg及（或）DBP≥90 mmHg及（或）已確診高血壓。血脂紊亂：TG≥1.7 mmol/L及（或）HDL-C<0.9 mmol/L。具備以上3項(xiàng)者診斷為代謝綜合征。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

計(jì)量資料正態(tài)分布變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)變量采用中位數(shù)表示，HOMA-IR、FINS進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換（In）為正態(tài)變量，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。危險(xiǎn)因素分析采用多元逐步回歸分析。應(yīng)用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 CRC組和對(duì)照組胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)比較

CRC組WHR、SBP、FPG、FINS、HOMA-IR、TG值均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），HDL-C、脂聯(lián)素值顯著低于對(duì)照組（P<0.05），兩組BMI、DBP、TC、LDL-C值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 CRC患病危險(xiǎn)因素分析

CRC組38例（11.80%）有結(jié)直腸癌家族史，107例（33.23%）吸煙，89例（27.64%）飲酒，119例（36.96%）合并代謝綜合征患者。以年齡、性別、家族史、吸煙、飲酒、代謝綜合征、WHR、SBP、FPG、FINS、HOMA-IR、TG、HDL-C、脂聯(lián)素為自變量，CRC為因變量，家族史、代謝綜合征、FINS、HOMA-IR與CRC密切相關(guān)，是CRC的危險(xiǎn)因素（P<0.05）， 見(jiàn)表2 。

2.3 CRC病理特征與胰島素抵抗指數(shù)的關(guān)系

胰島素抵抗與TNM分期有關(guān)（P<0.05），TNM分期越高lnHOMA-IR水平越高，胰島素抵抗與腫瘤部位、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)（P>0.05），見(jiàn)表3。

3討論

國(guó)外多個(gè)大型隊(duì)列研究認(rèn)為，2型糖尿病和胰島素抵抗均可能增加結(jié)直腸癌的發(fā)病率，相對(duì)危險(xiǎn)度約為1.5倍[7]，熊斌[8]對(duì)1 230例結(jié)直腸癌患者進(jìn)行對(duì)照研究結(jié)果認(rèn)為，糖尿病是結(jié)直腸癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其作用途徑與胰島素抵抗密切相關(guān)。吳青眉等[9]發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者代謝綜合征發(fā)生率高于健康對(duì)照組，相對(duì)危險(xiǎn)度約為1.5倍。代謝綜合征也被稱為胰島素抵抗綜合征，胰島素抵抗是超重或肥胖、空腹血糖受損、糖尿病、高血壓、高TG血脂、低HDL-C血癥等組分發(fā)病的共同發(fā)病基礎(chǔ)。胰島素抵抗除了造成患者能量物質(zhì)代謝紊亂之外，可能通過(guò)高胰島素血癥、胰島素樣受體-1、氧化應(yīng)激、核因子-κB抑制因子激酶-β/核因子-κB信號(hào)通路、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體信號(hào)通路等參與結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制[10-14]。

研究顯示，結(jié)直腸癌組織中存在胰島素和胰島素樣受體-1受體[15]，胰島素具有促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡、增高腫瘤細(xì)胞危險(xiǎn)性和凋亡抑制作用，并可能在腫瘤發(fā)生早期已存在[16]；高胰島素血癥可引起胰島素樣受體-1水平升高，而胰島素樣受體-1的重要的生物學(xué)效應(yīng)之一就是抑制細(xì)胞凋亡，在結(jié)直腸癌發(fā)生過(guò)程中促進(jìn)結(jié)直腸上皮細(xì)胞異常增生并抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，體外實(shí)驗(yàn)排除胰島素樣受體-1受體可抑制結(jié)直腸癌的生長(zhǎng)[17]。本研究結(jié)果顯示，CRC組患者FPG、FINS、HOMA-IR水平均顯著高于對(duì)照組，合并空腹血糖受損、糖尿病率分別為30.43%和37.58%，存在較普遍的高血糖狀態(tài)，外周血FINS升高導(dǎo)致高胰島素血癥，胰島素抵抗程度也相應(yīng)更高。高血糖、高胰島素血癥引起氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)氧化損傷，由此產(chǎn)生的活性氧中間體通過(guò)激活蛋白激酶通路誘使基因突變?cè)黾影┳冿L(fēng)險(xiǎn)[18]。本研究結(jié)果通過(guò)多元逐步回歸分析顯示，F(xiàn)INS、HOMA-IR是結(jié)直腸癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素，兩者均反映了患者體內(nèi)存在的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生的促進(jìn)作用。結(jié)直腸癌在糖尿病患者中高發(fā)可能關(guān)鍵機(jī)制并不在于高血糖刺激效應(yīng)，由胰島素抵抗造成的外周血胰島素濃度升高的作用可能更為重要，動(dòng)物研究表明，外源性高濃度胰島素可促使大鼠結(jié)直腸癌前病變的發(fā)生，促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤生長(zhǎng)[19]。

CRC組和對(duì)照組人體參數(shù)和代謝參數(shù)均表明，CRC組患者代謝紊亂狀態(tài)十分顯著，代謝綜合征發(fā)生率為36.96%，作為一系列病理改變的綜合體，代謝綜合征聚集了眾多的代謝紊亂癥狀，并且是結(jié)直腸癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。代謝綜合征的發(fā)生基于胰島素抵抗，而胰島素抵抗的加劇則增加代謝紊亂因素的聚集，研究顯示，腫瘤組織的自分泌和旁分泌胰島素樣受體-1等生長(zhǎng)因子是胰島素抵抗進(jìn)一步加重的主要原因[20]，因此，胰島素抵抗可能促使結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中也受到了腫瘤組織的分子促進(jìn)作用，甚至可能是結(jié)直腸癌的激發(fā)作用，導(dǎo)致血糖、血脂代謝紊亂并聚集成代謝綜合征。本研究認(rèn)為其單一組分并不會(huì)增加結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也說(shuō)明代謝綜合征的危險(xiǎn)性基于胰島素抵抗程度增加，是否存在量化關(guān)系仍需進(jìn)一步研究證明。遺傳是惡性腫瘤易感性的主要因素，本研究結(jié)果顯示，CRC組38例（11.80%）有結(jié)直腸癌家族史，并且是結(jié)直腸癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素，而糖尿病和胰島素抵抗發(fā)病也存在遺傳傾向。有研究顯示結(jié)直腸癌患者中糖尿病家族史與正常人群無(wú)顯著差異[21]，但胰島素抵抗遺傳作用是否影響結(jié)直腸癌的發(fā)病則仍未見(jiàn)報(bào)道。

本研究認(rèn)為，胰島素抵抗與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展有關(guān)，且其在腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中的具體影響與TNM分期有關(guān)，且與腫瘤部位、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。TNM分期綜合腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等因素，胰島素抵抗與TNM分期存在的正相關(guān)趨勢(shì)提示，胰島素抵抗在腫瘤細(xì)胞增殖、分化過(guò)程中的作用與腫瘤大小有關(guān)[22]，并且不同惡性程度的腫瘤細(xì)胞作用無(wú)明顯差異，但可能并不會(huì)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移能力。

綜上所述，結(jié)直腸癌患者普遍存在胰島素抵抗，造成能量物質(zhì)代謝紊亂、高胰島素血癥、代謝綜合征高發(fā)，可能促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)病，胰島素抵抗患者可能是結(jié)直腸癌的高危人群，胰島素抵抗程度可能與結(jié)直腸癌進(jìn)展有關(guān)[23，24]。

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（收稿日期：2013-11-18）

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（收稿日期：2013-11-18）