鄭欣梅，齊彥興

(中國科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所，甘肅 蘭州 730000)

手性相轉(zhuǎn)移催化劑的合成及其在氨基酸烷基化反應(yīng)中的應(yīng)用*

鄭欣梅，齊彥興

(中國科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所，甘肅 蘭州 730000)

以2-叔丁基-5-甲基苯酚為原料，經(jīng)4步反應(yīng)制得2，2'-二甲基-3，3'-取代基-4，4'-二甲氧基-5，5'-二叔丁基-1，1'-聯(lián)苯(6a～6g);6經(jīng)溴化反應(yīng)制得2，2'-二溴甲基-3，3'-取代基-4，4'-二甲氧基-5，5'-二叔丁基-1，1'-聯(lián)苯(7a～7g);7與(R)-(+)-N-甲基-1-(1-萘基)乙基胺經(jīng)環(huán)合反應(yīng)合成了7種具有聯(lián)苯結(jié)構(gòu)的手性相轉(zhuǎn)移催化劑(9a～9g)。6f，6g，7f，7g，9 f和9g為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13CNMR和MS表征。以N-二苯基亞甲基甘氨酸叔丁酯的不對稱烷基化為探針反應(yīng)，考察了9a～9g的催化活性。結(jié)果表明:在催化劑用量為1 mol%時，9g的催化性能最好，產(chǎn)率和對映選擇性分別為80%和70%。

相轉(zhuǎn)移催化劑;氨基酸;不對稱烷基化反應(yīng);合成;催化活性

近年來，不對稱催化反應(yīng)得到了極大地發(fā)展，合成了多種具有立體選擇性的化合物。該類反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、操作簡便、反應(yīng)試劑和溶劑廉價易得、重復(fù)性好和易于擴(kuò)大規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)點，在光學(xué)異構(gòu)體的合成中具有廣闊的應(yīng)用前景［1］。不對稱相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)能夠有效進(jìn)行的關(guān)鍵是手性相轉(zhuǎn)移催化劑［2］，其研究受到人們越來越多的關(guān)注，并取得了一定的進(jìn)展［3］。自1989年O’Donnell等［4］報道金雞納堿衍生的第一代相轉(zhuǎn)移催化劑，到1997年Lygo［5］和Corey［6］的第三代相轉(zhuǎn)移催化劑，相轉(zhuǎn)移催化劑的催化性能日益提高。然而，這類相轉(zhuǎn)移催化劑多是金雞鈉堿的衍生物，且用量均較大(10 mol%)。2003年，Maruoka小組［7］設(shè)計并合成了聯(lián)二萘酚衍生的具有C2對稱軸的手性季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑，反應(yīng)的ee值高達(dá)99%，且催化劑用量較少(1 mol%)。相對于聯(lián)二萘骨架的相轉(zhuǎn)移催化劑，聯(lián)苯結(jié)構(gòu)的相轉(zhuǎn)移催化劑具有結(jié)構(gòu)更易于修飾的優(yōu)點，近年來引起了化學(xué)家們濃厚的興趣［8-9］。

本文以2-叔丁基-5-甲基苯酚(1)為原料，經(jīng)4步反應(yīng)制得2，2'-二甲基-3，3'-取代基-4，4'-二甲氧基-5，5'-二叔丁基-1，1'-聯(lián)苯(6a～6g);6經(jīng)溴化反應(yīng)制得2，2'-二溴甲基-3，3'-取代基-4，4'-二甲氧基-5，5'-二叔丁基-1，1'-聯(lián)苯(7a～7g);7與(R)-(+)-N-甲基-1-(1-萘基)乙基胺(8)經(jīng)環(huán)合反應(yīng)合成了7種具有聯(lián)苯結(jié)構(gòu)的手性相轉(zhuǎn)移催化劑9a～9g(Scheme 1)，其中6f，6g，7f，7g，9f和9g為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和MS表征。以N-二苯基亞甲基甘氨酸叔丁酯(Ⅰ)的不對稱烷基化為探針反應(yīng)，考察了9a～9g的催化活性(Scheme 2)。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Avance TMⅢ型超導(dǎo)核磁共振儀(400 MHz，CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));HP5988型氣質(zhì)聯(lián)用儀;日立L2000型液相色譜儀［UV檢測器;Chiralcel OD-H(25 cm×0.46 cm)，hexane-2-PrOH (100∶1)，0.5 mL·min-1］。

1和8 ，Sigma-aldrich試劑公司;取代硼酸［RB (OH)2(5a～5g)］，Alfa試劑公司;Ⅰ和溴化芐，百靈威公司;其余所用試劑均為分析純，使用前按照標(biāo)準(zhǔn)方法處理。

1.2 合成

(1)2-溴-3-甲基-6-叔丁基苯酚(2)的合成

向反應(yīng)瓶中加入1 82 g(0.5 mol)和CCl4220 mL，攪拌使其溶解;加入NBS 106 mL(0.6 mol)，于室溫反應(yīng)3 h。過濾，減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑A:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1］純化得無色液體2;1H NMRδ:7.07(d，J=8.0 Hz，1H)，6.71(d，J=8.0 Hz，1H)，5.91(s，1H)，2.33(s，3H)，1.37(s，9H);13C NMRδ: 150.3，135.9，134.5，125.3，121.5，115.5，34.9，29.4，22.9;EI-MS m/z:Calcd for C11H15OBr［M+］242.030 4，found 242.030 7。

(2)2，2'-二甲基-3，3'-二溴-4，4'-二羥基-5，5'-二叔丁基-1，1'-聯(lián)苯(3)的合成

向反應(yīng)瓶中依次加入CuCl 8.2 g(83 mmol)和四甲基乙二胺(TMEDA)19 g的MeOH 100 mL，攪拌使其溶解;氧氣條件下于室溫反應(yīng)1 h。過濾，濾餅用丙酮洗滌，真空干燥得紫褐色粉末M。

向反應(yīng)瓶中依次加入M 80 mg(35 mmol)，2 8.51 g(35 mmol)及CH2Cl2350 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)7 h。減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(A= 9∶1)純化得無色液體3;1H NMRδ:6.92(s，2H)，5.94(s，2H)，2.07(s，6H)，1.38(s，18H);13CNMRδ:149.4，134.4，134.2，134.0，127.4，116.1，35.0，29.5，20.8;EI-MS m/z: Calcd for C22H28O2Br2［M+］482.044 8，found 482.045 3。

(3)2，2'-二甲基-3，3'-二溴-4，4'-甲氧基-5，5'-二叔丁基-1，1'-聯(lián)苯(4)的合成

向反應(yīng)瓶中依次加入3 4.84 g(10 mmol)，無水K2CO311.0 g(80 mmol)和無水DMF 250 mL，攪拌使其溶解;于室溫滴加MeI 11.4 g(80 mmol)，滴畢，反應(yīng)12 h。倒入冰水中，用乙醚(2×200 mL)萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑B: V(正己烷)∶V(乙酸乙酯)=50∶1］純化得淡黃色液體4，產(chǎn)率95%;1H NMRδ:7.01(s，2H)，3.95(s，6H)，2.09(s，6H)，1.37(s，18H);13C NMRδ:155.6，141.5，137.6，135.7，127.3，122.1，61.4，35.2，31.1，21.1;EI-MS m/z:Calcd for C24H32O2Br2［M+］512.074 0，found 512.074 9。

(4)6a～6g的合成(以6a為例)

向反應(yīng)瓶中依次加入2-甲氧基苯硼酸(5a) 0.46 g(30 mmol)，K2CO30.13 g(2.0 mmol)和 Pd(PPh3)40.1 g(1 mmol)，氮?dú)庵脫Q3次以上。攪拌下加入4 0.5 g(1 mmol)和THF 150 mL，氮?dú)獗Ｗo(hù)下于70℃(回流)反應(yīng)24 h。冷卻至室溫，用HCl(2 mol·L-1)酸化，用乙醚(2×100 mL)萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:B=100∶1)純化得無色液體2，2'-二甲基-3，4，3'，4'-四甲氧基-5，5'-二叔丁基-1，1'-聯(lián)苯(6a)，產(chǎn)率74%。

用類似方法合成6b～6g。

6f:無色液體，產(chǎn)率64%;1H NMRδ:7.87 (s，2H)，7.84(s，4H)，7.43-7.49(m，10H)，7.22(s，2H)，3.20(s，6H)，2.05(s，6H)，1.43 (s，18H);13C NMRδ:155.4，140.8，140.2，136.9，135.1，134.4，134.1，133.2，132.8，128.5，127.3，123.8，123.5，120.2，59.7，35.0，31.0，17.8;EI-MS m/z:Calcd for C60H58O2［M+］810.436 7，found 810.435 8。

6g:無色液體，產(chǎn)率67%;1H NMRδ:7.94 (s，2H)，7.89(s，2H)，7.34(m，2H)，3.34(s，6H)，1.92(s，6H)，1.46(s，18H);13C NMRδ: 157.2，141.8，140.7，137.9，135.3，133.8，133.5，129.4，121.9，60.9，35.2，31.1，18.5; EI-MS m/z:Calcd for C36H36O2F6［M+］614.258 8，found 614.257 9。

(5)7a～7g的合成(以7a為例)

向反應(yīng)瓶中加入6a 0.19 g(0.3 mmol)和CCl425 mL，攪拌使其溶解;加入NBS 0.1 g(0.6 mmol)和AIBN 4.8 mg，光照下于78℃(回流)反應(yīng)30 min。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓蒸除溶劑得白色固體2，2'-二溴甲基-3，4，3'，4'-四甲氧基-5，5'-二叔丁基-1，1'-聯(lián)苯(7a)，產(chǎn)率83%。

用類似方法合成7b～7g。

7f:無色液體，產(chǎn)率88%;1H NMRδ:8.02 (s，2H)，7.96(s，2H)，7.93(s，2H)，7.46-7.52(m，10H)，7.49(s，2H)，3.25(s，6H)，3.98 (d，2H)，3.96(d，2H)，1.45(s，18H);13C NMRδ:156.2，141.5，141.2，135.7，134.6，133.9，131.7，131.6，127.6，133.8，123.7，127.1，122.8，120.4，59.6，34.8，31.3，30.8;EI-MS m/z:Calcd for C60H56O2Br2［M+］996.260 4，found 966.259 7。

7g:無色液體，產(chǎn)率90%;1H NMRδ:8.10 (s，2H)，7.98(s，2H)，7.52(s，2H)，3.93(d，2H)，3.86(d，2H)，3.36(s，6H)，1.47(s，18H);13C NMRδ:158.2，142.7，141.2，136.2，134.5，132.9，132.6，128.5，127.6，60.7，35.6，30.6，30.2;EI-MS m/z:Calcd for C36H34O2F6Br2［M+］770.078 6，found 770.079 8。

(6)9a～9g的合成(以9a為例)

向反應(yīng)瓶中依次加入7a 0.36 g(0.5 mmol)，乙腈15 mL和二氯甲烷5 mL，攪拌使其溶解;加入8 0.1 g(0.55 mmol)和無水K2CO30.02 g(0.3 mmol)，于60℃反應(yīng)12 h。過濾，濾液減壓蒸除溶劑后用甲苯重結(jié)晶得無色液體9a，產(chǎn)率83%。

用類似的方法合成了9b～9g。

9f:無色液體，產(chǎn)率72%;1H NMRδ:8.15 (s，1H)，7.90(s，2H)，7.88(s，2H)，7.84(s，2H)，7.78(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.28-7.14(m，3H)，7.09(s，1H)，6.92 (s，1H)，5.50(d，1H)，5.15(q，1H)，4.19(d，1H)，3.38(d，1H)，3.19(s，3H)，3.10(s，3H)，2.98(s，3H)，2.79(d，1H)，1.59(s，9H)，1.45(s，9H)，1.07(d，3H)，1.47(s，18H);13CNMRδ:158.2，146.8，146.3，136.3，135.8，121.8，61.7，60.8，60.6，58.7，56.6，42.7，35.8，34.3，31.4，31.2，15.2;EI-MS m/z:Calcd for C73H70NO2［M+］992.543 2，found 992.545 7。

9g:無色液體，產(chǎn)率84%;1H NMRδ:8.23 (s，1H)，8.06(s，2H)，8.02(s，1H)，7.89(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.62(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.35-7.24(m，3H)，7.05(s，1H)，6.84 (s，1H)，5.53(d，1H)，5.22(q，1H)，4.21(d，1H)，3.40(d，1H)，3.20(s，3H)，3.12(s，3H)，3.02(s，3H)，2.83(d，1H)，1.62(s，9H)，1.48(s，9H)，1.10(d，3H);13C NMRδ: 159.4，147.6，142.6，138.1，136.1，122.8，62.2，61.3，61.2，59.8，58.1，42.9，36.1，35.9，31.0，30.9，16.1;EI-MS m/z:Calcd for C49H48NO2F6［M+］796.364 3，found 796.366 2。

1.3 Ⅰ的烷基化反應(yīng)

向反應(yīng)瓶中依次加入Ⅰ60 mg(0.2 mmol)，3 mol%9a及甲苯3 mL，攪拌下于0℃通氮排氣5 min。加入KOH溶液(15 mol·L-1)1.2 mL和溴化芐42 mg(0.25 mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下于0℃反應(yīng)4 h。加入H2O 12 mL，用乙醚(3×20 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(甲醇)∶V(二氯甲烷)=1∶30］純化得Ⅱ，用HPLC測定ee值。

用類似方法評價9b～9g對Ⅰ烷基化反應(yīng)的催化性能。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

聯(lián)苯結(jié)構(gòu)的3，3'-位的取代基空間效應(yīng)對相轉(zhuǎn)移催化劑的立體選擇性有重要影響［10］。本文選擇此位置帶有叔丁基的苯酚為原料，用含有單甲氧基的苯硼酸(5a～5c)與其進(jìn)行Suzuki偶合，平均產(chǎn)率75%;而用含雙取代甲氧基的苯硼酸(5d和5e)與其反應(yīng)，產(chǎn)率則略有下降(68%，70%)。Suzuki偶合反應(yīng)是整個合成反應(yīng)產(chǎn)率的決定步驟。此外，在Suzuki偶合反應(yīng)過程中，比較容易發(fā)生Pd (PPh3)4中毒失效現(xiàn)象，因此無氧要求比較高。另有文獻(xiàn)［9］報道，可用Pd(OAc)2/PPh3/K2CO3/DMF進(jìn)行Suzuki偶合反應(yīng)，產(chǎn)率也可達(dá)到70%左右。選擇含有大體積萘基取代的手性胺作為手性部分，有利于提高催化劑的立體選擇性。

2.2 Ⅰ的烷基化反應(yīng)

本文選擇用Ⅰ的烷基化作為探針反應(yīng)對9a～9g的催化活性進(jìn)行評價，結(jié)果見表1。由表1可見，9a～9c催化的產(chǎn)率較高，但立體選擇性較低。9g的立體選擇性較好，可能是由于3，3'-位置的大取代基團(tuán)的空間位阻大，對正電荷的屏蔽效果好。苯環(huán)上有3個F取代的催化劑9f的立體選擇性也比甲氧基取代的效果好，可能是由于電負(fù)性增強(qiáng)對反應(yīng)有利。

表1 9a～9g的催化性能*Table 1 Catalytic activities of9a～9g

3 結(jié)論

研究了以2-叔丁基-5-甲基苯酚為起始原料，經(jīng)溴化，偶合等反應(yīng)合成手性相轉(zhuǎn)移催化劑9a～9c的反應(yīng)路線。并用N-二苯基亞甲基甘氨酸叔丁酯的不對稱烷基化作為探針反應(yīng)對9a～9g的催化性能進(jìn)行了評價，比較了不同取代基對催化性能的影響。結(jié)果表明:在催化劑用量為1 mol%時，9g的催化性能最好，產(chǎn)率和對映選擇性分別為80%和70%。

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Synthesis of Chiral Phase-transfer Catalysts and Their Application in Asymmetric Alkylation of Am ino Acid

ZHENG Xin-mei，QIYan-xing
(Lanzhou Institute of Chemical Physics，Chinese Academy of Science，Lanzhou 730000，China)

5，5'-Di-tert-butyl-3，3'-disubstituted-4，4'-dimethoxy-2，2'-dimethyl-1，1'-biphenyl(6a～6g)were obtained from phenol by a four-step reaction.5，5'-Di-tert-butyl-3，3'-disubstituted-4，4'-dimethoxy-2，2'-dibromomethyl-1，1'-biphenyl(7a～7g)were obtained by bromination of 6.Seven chiral phase-transfer catalystswith biphenyl cores(9a～9g)were synthesized by cyclization of7 with (R)-(+)-N-methyl-1-(1-naphthyl)ethylamine.6f，6g，7f，7g，9f and 9g were novel compounds and the structureswere characterized by1H NMR，13C NMR and MS.Catalytic activities of 9a～9g were investigated by asymmetric alkylation of N-(diphenylmethylene)glycine tert-butyl ester.The results showed that9g exhibited best catalytic activity with dosage of1 mol%，the yield of alkylate and rate of enantioselective are 80%and 70%，respectively.

phase-transfer catalyst;amino acid;asymmetric alkylation;synthesis;catalytic activity

O625.4;O629.7

A

1005-1511(2014)02-0148-05

2013-01-06;

2014-01-22

甘肅省自然科學(xué)基金資助項目(1010RJZA008);甘肅省留學(xué)人員科技活動項目擇優(yōu)資助項目

鄭欣梅(1975-)，女，漢族，重慶人，副研究員，主要從事有機(jī)催化劑的合成與性能研究。E-mail:zhengxm@licp.cas.cn