孫銀蕾，劉波

(1.中國科學院新疆理化技術研究所，新疆烏魯木齊 830011;2.中國科學院大學，北京 100049)

2-乙酰基-6-三甲基硅基苯基三氟甲磺酸酯的合成*

孫銀蕾1，2，劉波1

(1.中國科學院新疆理化技術研究所，新疆烏魯木齊 830011;2.中國科學院大學，北京 100049)

以2-三甲基硅基苯酚為原料，經(jīng)甲?；?、酯化、親核加成和氧化反應首次合成了3-乙?；饺驳那绑w——2-乙?；?6-三甲基硅基苯基三氟甲磺酸酯，總收率35%，其結構經(jīng)1H NMR和13C NMR確證。

2-三甲基硅基苯酚;2-乙?；?6-三甲基硅基苯基三氟甲磺酸酯;3-乙?；饺睬绑w;密旋霉素;合成

密旋霉素(1)是土壤中鏈霉菌屬微生物的次級代謝產(chǎn)物，于1961年由Upjohn公司首次從Streptomyces pactum var.pactum的發(fā)酵液中分離得到。1具有抗癌、抗革蘭陰性菌和革蘭陽性菌的作用，已被用作蛋白質合成的阻斷劑［1］。由于其多手性中心的特殊結構和生物活性，近年來1的合成受到了化學家的關注［1-7］。

1 具有間取代氨基苯乙酮結構。構建該結構可從烷烴C-N鍵及Ar-N鍵的形成考慮。在Hanessian等［2］于2011年報道的1的全合成中，是以3-(2-丙烯基)苯胺對環(huán)氧乙烷親核加成的策略構建C-N鍵。此外，間取代氨基苯乙酮結構的構建還可以通過Ar-N鍵的形成:(1)在Cu［8］和Pd［9］的催化下間鹵代苯乙酮和胺偶聯(lián)而成;(2)通過苯炔與胺反應形成［10-11］(Chart 1)。相較于鹵代苯與胺反應，苯炔與胺的反應具有更廣的底物適用范圍，尤其是對具有較大位阻的胺基化合物的芳基化轉化。該方法中3-乙?；饺驳哪婧铣煞治隹傻闷淝绑w為2-乙?；?6-三甲基硅基苯基三氟甲磺酸酯(2)。

到目前為止，2的合成方法還未見報道，因此，對其合成進行研究具有重要意義。值得提出的是，同樣可作為3-乙酰基苯炔前體的3-乙?；?2-三甲基硅基苯基三氟甲磺酸酯(3，Chart 1)，SmithⅢ和Kim［12］于2010年報道了其合成方法，該方法的缺點是:作為其合成原料的3-羥基-2-溴苯甲醛價格高昂。

本文首次建立了一種簡便、高效合成2的方法。以2-三甲基硅基苯酚(4)為原料，經(jīng)甲?；?、酯化、甲基格氏試劑對甲?；挠H核加成、羥基的氧化4步反應合成了2(Scheme 1)，總產(chǎn)率35%，其結構經(jīng)1H NMR和13C NMR確證。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Varian 400-MR型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);DFY-5/80型低溫恒溫反應浴。

4 按文獻方法以苯酚［13］或鄰氯苯酚［14］為原料制備;其余所有試劑均為分析純，其中THF和乙醚用鈉及二苯甲酮除水，二異丙胺用氫化鈣除水。

1.2 合成

(1)2-羥基-3-三甲基硅基苯甲醛(5)的合成

氬氣保護，在干燥兩口瓶中依次加入無水氯化鎂6.54 g(68.8 mmol)，多聚甲醛3.10 g(103.2 mmol)和無水THF 170 mL，攪拌下緩慢滴加三乙胺9.6 mL(68.8 mmol)，滴畢，于室溫反應10 min;緩慢滴加4 5.71 g(34.4 mmol)，滴畢，回流反應2 h。冷卻至室溫，用乙醚(70 mL)萃取，有機相依次用1 mol·L-1鹽酸(3×70 mL)(有氣體產(chǎn)生)、飽和食鹽水(3×70 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=20∶1］純化得淡黃色油狀液體5 5.58 g，產(chǎn)率84%;1H NMR δ:0.33(s，9H，CH3)，7.02(t，J=7.4 Hz，1H，ArH)，7.55(d，J=7.6 Hz，1H，ArH)，7.63(d，J=6.8 Hz，1H，ArH)，9.90(s，1H，CHO)，11.31(s，1H，OH);13C NMR δ:197.0，166.5，142.8，135.1，128.9，119.9，1.1。

(2)2-甲?；?6-三甲基硅基苯基三氟甲磺酸酯(6)的合成

于-10℃，在Schlenk瓶中依次加入無水THF 35 mL和二異丙胺0.75 mL(5.32 mmol)，攪拌下緩慢滴加2.5 mol·L-1BuLi 2.1 mL(5.32 mmol)的正己烷溶液，滴畢，反應30 min;冷卻至-78℃，加入5 1.00 g(5.15 mol)的THF(35 mL)溶液，反應1 h;緩慢滴加三氟甲磺酸酐(Tf2O)1.5 mL(10.50 mmol)，滴畢，反應6 h。用飽和氯化銨淬滅反應，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:B=V(石油醚)∶V(乙醚)=100∶1］純化得淡黃色油狀液體6 0.94 g，產(chǎn)率56%;1H NMR δ:0.43(s，9H，CH3)，7.55(t，J=7.4 Hz，1H，ArH)，7.85 (d，J=7.2 Hz，1H，ArH)，8.02(d，J=7.2 Hz，1H，ArH)，10.22(s，1H，CHO);13C NMR δ: 186.9，152.4，142.6，136.8，131.2，131.1，128.8，118.80(q，J=318.9 Hz，CF3)，0.2。

(3)2-(1-羥乙基)-6-三甲基硅基苯基三氟甲磺酸酯(7)的合成

在Schlenk瓶中依次加入Mg屑43 mg(1.77 mmol)和無水Et2O 2 mL，攪拌下緩慢滴加CH3I 0.11 mL(1.77 mmol)，待Mg屑溶解后，冷卻至0℃。緩慢滴加6 0.56 g(1.72 mmol)，滴畢，于室溫反應30 min。冰浴冷卻至0℃，用飽和氯化銨溶液淬滅反應，用Et2O(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=20∶1)純化得無色油狀液體7 0.46 g，產(chǎn)率78%;1H NMR δ:0.39(s，9H，CH3)，1.49(d，J=6.8 Hz，3H，CH3)，2.20(s，1H，OH)，5.24(q，J=6.4 Hz，1H，CH)，7.44(t，J=7.4 Hz，1H，ArH)，7.51(d，J=7.2 Hz，1H，ArH)，7.74(d，J=6.8 Hz，1H，ArH);13C NMR δ:147.6，139.6，136.6，135.3，129.8，129.0，118.8(q，J=318.1 Hz，CF3)，63.7，24.0，0.4。

(4)2的合成

在反應瓶中依次加入7 0.46 g(1.35 mmol)和丙酮13 mL，攪拌下滴加Jones reagent 1.3 mL(將三氧化鉻26.72 g溶于20%硫酸100 mL)，于室溫反應至原料反應完。加水10 mL，用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:B=80∶1)純化得淡黃色油狀液體2 0.43 g，產(chǎn)率94%;1H NMR δ:0.41(s，9H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，7.46(t，J=7.6 Hz，1H，ArH)，7.64(d，J=7.6 Hz，1H，ArH)，7.70(d，J=7.2 Hz，1H，ArH);13C NMR δ:198.4，147.7，139.6，137.0，135.3，130.6，128.1，118.5(q，J=318.9 Hz，CF3)，29.5，0.1。

2 結果與討論

4 經(jīng)甲?；磻铣?時，水對反應較為敏感，反應中所涉及的物料需嚴格除水干燥;5與Tf2O的酯化反應過程要避免體系溫度升高，從而造成體系黏稠，后處理難度增大。

本文首次提出了一種簡單、高效地合成2-乙?；?6-三甲基硅基苯基三氟甲磺酸酯的方法，對天然產(chǎn)物密旋霉素的3-氨基的乙?；交倌芑暇哂袧撛趹脙r值。

［1］Matsumoto N，Tsujimoto T，Nishikawa T.Synthetic studies on pactamycin，a potent antitumor antibiotic ［J］.RSC Adv，2012，2(25):9448-9462.

［2］Hanessian S，Vakiti R R，Dorich S，et al．Total synthesis of pactamycin［J］.Angew Chem Int Ed，2011，50 (15):3497-3500.

［3］Malinowski J T，McCarver S J，Johnson J S.Diastereocontrolled construction of pactamycin's complex ureido triol functional array［J］.Org Lett，2012，14 (11):2878-2881.

［4］Haussener T J，Looper R E.Access to the pactamycin core via an epoxide opening cascade［J］.Org Lett，2012，14(14):3632-3635.

［5］Hanessian S，Vakiti R R，Dorich S，et al．Total synthesis of pactamycin and pactamycate:A detailed account［J］.J Org Chem，2012，77(21):9458-9472.

［6］Knapp S，Yu Y.Synthesis of the oxygenated pactamycin core［J］.Org Lett，2007，9(7):1359-1362.

［7］Nishikawa T，Urabe D，Isobe M.Synthesis of functionalized cyclopentane for pactamycin，a potent antitumor antibiotic［J］.Synlett，2005，(3):433-436.

［8］Lindley J.Tetrahedron report number 163:Copper assisted nucleophilic substitution of aryl halogen［J］.Tetrahedron，1984，40(9):1433-1456.

［9］Wolfe J P，Marcoux J F，Buchwald S L.Rational development of practical catalysts for aromatic carbon-nitrogen bond formation［J］.Acc Chem Res，1988，31 (12):805-818.

［10］Zim D，Buchwald S L.An air and thermally stable one-component catalyst for the amination of aryl chlorides［J］.Org Lett，2003，5(14):2413-2415.

［11］Harris M C，Huang X，Buchwald S L.Improved functional group compatibility in the palladium-catalyzed synthesis of aryl amines［J］.Org Lett，2002，4 (17):2885-2888.

［12］Surry D S，Buchwald S L.Dialkylbiaryl phosphines in Pd-catalyzed amination:A user's guide［J］.Chem Sci，2011，2(1):27-50.

［13］Liu Z，Larock R C.Facile N-arylation of amines and sulfonamides［J］.Org Lett，2003，5(24):4673-4675.

［14］Liu Z，Larock R C.Facile N-arylation of amines and sulfonamides and O-arylation of phenols and arenecarboxylic acids［J］.J Org Chem，2006，71(8):3198-3209.

［15］SmithⅢA B，Kim W S.Diversity-oriented synthesis leads to an effective class of bifunctional linchpins uniting anion relay chemistry(ARC)with benzyne reactivity［J］.PNAS，2011，108(17):6787-6792.

［16］Bronner S M，Garg N K.Efficient synthesis of 2-(trimethylsilyl)phenyl trifluoromethanesulfonate:A versatile precursor to o-benzyne［J］.J Org Chem，2009，74 (22):8842-8843.

［17］Atkinson D J，Sperry J，Brimble M A.Improved synthesis of the benzyne precursor 2-(trimethylsilyl)phenyl trifluoromethanesulfonate［J］.Synthesis，2010，(6):911-913.

Synthesis of 2-Acetyl-6-(trimethylsilyl)phenyl Trifluoromethanesulfonate

SUN Yin-lei1，2，LIU Bo1

(1.Xinjiang Technical Institute of Physics＆Chemistry，University of Chinese Academy of Sciences，Urumqi 830011，China;2.University of Chinese Academy of Sciences，Beijing 100049，China)

2-Acetyl-6-(trimethylsilyl)phenyl trifluoromethanesulfonate in total yield of 35%was synthesized from 2-(trimethylsilyl)phenol by formylation，esterification，nucleophilic addition of methyl Grignard reagent to carbonyl group and further oxidation of the resulting benzylic alcohol for the first time.The structure was confirmed by1H NMR and13C NMR.

2-(trimethylsilyl)phenol;2-acetyl-6-(trimethylsilyl)phenyl trifluoromethanesulfonate;3-acetyl aryne precursor;pactamycin;synthesis

O621.3

A

1005-1511(2014)03-0395-03

2013-03-18;

2014-03-13

國家自然科學基金資助項目(21202197)

孫銀蕾(1986-)，女，漢族，山東濰坊人，碩士研究生，主要從事有機合成方法學的研究。E-mail:syl200606@163.com

劉波，理學博士，副研究員，E-mail:liubo@ms.xjb.ac.cn