畢錫文 陳廷超 綜述 姜文奇 審校

利妥昔單抗在淋巴瘤維持治療中的新進展*

畢錫文①陳廷超②綜述 姜文奇①審校

利妥昔單抗是第一個被批準用于淋巴瘤治療的單克隆抗體。在彌漫大B細胞性淋巴瘤、濾泡淋巴瘤等B細胞非霍奇金淋巴瘤中取得了顯著療效。對于誘導治療獲得緩解后的濾泡淋巴瘤，利妥昔單抗維持治療可進一步改善患者預后，為治療指南所推薦。隨著淋巴瘤治療方案的不斷改進，如何更好地把握維持治療的適應(yīng)癥并進一步優(yōu)化現(xiàn)有的治療策略，成為研究的熱點。本文通過總結(jié)分析近年來的相關(guān)文獻，對利妥昔單抗用于淋巴瘤維持治療的最新進展進行綜述。

利妥昔單抗 惡性淋巴瘤 維持治療

利妥昔單抗（美羅華?）是第一個被批準用于淋巴瘤治療的單克隆抗體，自應(yīng)用于臨床以來，在彌漫大B細胞性淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）等B細胞非霍奇金淋巴瘤的治療中取得了顯著療效，成為一線治療方案中不可或缺的藥物。而對于惰性非霍奇金淋巴瘤，利妥昔單抗維持治療同樣取得了良好的療效。無論對于初治還是復發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤，利妥昔單抗維持治療均顯著改善了患者的無進展生存（progression-free survival，PFS），因而作為標準治療為NCCN、ESMO等診療指南所推薦。然而，隨著治療方案的不斷改進，對于濾泡淋巴瘤中利妥昔單抗維持治療仍不斷有新的研究和觀點。與此同時，利妥昔單抗在其他類型淋巴瘤中維持治療的作用也進行了一系列的研究。本文旨在總結(jié)近年來利妥昔單抗在淋巴瘤維持治療中的新進展，并展望其今后在臨床研究中的主要方向。

1 濾泡淋巴瘤維持治療的新進展

對于晚期濾泡性淋巴瘤患者，在接受利妥昔單抗聯(lián)合化療誘導獲得緩解后，給予利妥昔單抗維持治療可產(chǎn)生進一步獲益。PRIMA研究將利妥昔單抗聯(lián)合化療誘導緩解后的高腫瘤負荷FL患者隨機納入觀察組和利妥昔單抗維持治療2年組。在2013年的美國血液學會（American Society of Hematology，ASH）年會上更新了該研究的6年隨訪結(jié)果，維持組的6年P(guān)FS顯著優(yōu)于觀察組（59.2%vs.42.7%，P＜0.001），且維持組的PFS改善不受濾泡淋巴瘤國際預后指數(shù)（Follicular Lymphoma International Prognostic Index，F(xiàn)LIPI）影響，從而進一步肯定了高腫瘤負荷FL給予利妥昔單抗維持治療的價值。

而對于低腫瘤負荷FL，在利妥昔單抗單藥誘導緩解后，是繼續(xù)給予利妥昔單抗維持，還是隨訪至進展后再給予利妥昔單抗治療，目前仍存在爭議。在RESORT研究中，初治低腫瘤負荷FL患者在接受4次標準劑量利妥昔單抗誘導治療緩解后隨機分為兩組：即刻維持組接受利妥昔單抗的即刻維持治療（140例），而再治療組則隨訪直至疾病進展時再給予利妥昔單抗治療（134例）。最新發(fā)表的4.5年隨訪結(jié)果顯示，雖然再治療組3年內(nèi)使用細胞毒化療藥的患者比例高于即刻維持組（95%vs.84%，P=0.03），但兩組在治療失敗時間（time to treatment failure，TTF）和生存質(zhì)量上并無顯著差異，且即刻維持組的利妥昔單抗中位用藥次數(shù)遠高于再治療組（18次vs.4次）［1］。該研究提示低腫瘤負荷FL經(jīng)利妥昔單抗誘導緩解后，先進行隨訪，待疾病進展后再給予利妥昔單抗治療同樣是合理的治療選擇，且具有更高的性價比。早年也有一項Ⅱ期研究在復發(fā)/難治性惰性非霍奇金淋巴瘤患者中對比了利妥昔單抗即刻維持和復發(fā)后再治療的療效，主要研究終點（定義為從進入研究至開始細胞毒藥物化療的時間）在兩組之間并無顯著性差異，且再治療組使用的利妥昔單抗劑量比即刻維持組低30%［2］。事實上，此前絕大多數(shù)利妥昔單抗維持研究均將維持治療與觀察隨訪進行對比，但即刻維持治療和隨訪至進展后按需治療這兩種策略孰優(yōu)孰劣，在今后的研究中仍值得進一步探討。

FL是生存期較長的惰性淋巴瘤，與R-CHOP方案相比，毒性更低的新誘導化療方案越來越受到關(guān)注。既往研究表明，利妥昔單抗聯(lián)合苯達莫司汀（RB方案）較R-CHOP方案可顯著改善PFS，且毒性更低［3］。在惰性淋巴瘤研究組（Study group indolent lymphomas，StiL）開展的一項對比RB方案與RF方案（利妥昔單抗聯(lián)合氟達拉濱）的研究中（NHL-2-2003），小樣本亞組分析顯示利妥昔單抗維持治療（40例）較觀察組顯著改善中位總生存（未達到vs.59.3個月，P=0.010 4）和PFS（56.0個月vs.24.7個月，P＜0.001 3），不過這一結(jié)果仍有待更大樣本量的隨機對照研究予以證實。此外，對于老年FL患者，毒性較小的R-FND方案（利妥昔單抗、氟達拉濱、米托蒽醌、地塞米松）同樣可產(chǎn)生較好的療效。在意大利一項Ⅲ期隨機對照研究中，初治老年患者（60～75）歲在接受4個周期R-FND方案續(xù)以4個周期利妥昔單抗鞏固后，緩解者繼續(xù)給予利妥昔單抗維持（每2個月1次，共4次）或隨訪觀察。然而維持組較觀察組并未顯著提高PFS（2年P(guān)FS：81%vs.69%，P= 0.226），兩組OS也無顯著性差異［4］。同樣，在PRIMA研究中R-FCM方案誘導化療組（28例）也未能從利妥昔單抗維持治療中進一步獲益［5］。上述研究結(jié)果提示并非所有患者都能從利妥昔單抗維持治療獲益，誘導治療方案是能否獲益的決定因素之一。

對于復發(fā)或難治性FL，包括EORTC 20981和德國低級別淋巴瘤研究組（German Low-Grade Lymphoma Study Group，GLSG）研究在內(nèi)的多項大型隨機對照研究已證實，在二線治療獲得緩解后給予利妥昔單抗維持治療可產(chǎn)生獲益［6-8］。復發(fā)/難治性患者在二線治療緩解后給予自體造血干細胞移植（autologous stem cell transplatation，ASCT）可顯著改善PFS［9］，而ASCT后接受利妥昔單抗維持治療能否進一步獲益仍有待研究。最新發(fā)表的一項研究將二線治療后行ASCT的患者隨機分至利妥昔單抗維持組（375 mg/m2，每2個月1次，共4次）和觀察組，與隨訪觀察相比，利妥昔單抗維持治療可顯著延長10年P(guān)FS（54%vs. 37%，P=0.012），但兩組間OS無顯著差異［10］。

既往報道利妥昔單抗維持治療療程從數(shù)月至2年不等，RESORT研究則維持治療至疾病進展為止。對于何時停止維持治療目前尚無定論。小樣本回顧性研究提示在FL中利妥昔單抗維持治療5年耐受性良好，且可能進一步改善PFS［11］。在SAKK 35/03研究中，復發(fā)或難治性FL患者接受利妥昔單抗治療，緩解者隨機分組至利妥昔單抗短期維持組（375 mg/m2，每2個月1次，共4次）或長期維持組（375 mg/m2，每2個月1次，應(yīng)用5年，或應(yīng)用至疾病進展或產(chǎn)生不可耐受性毒性），研究主要終點為無事件生存（event-free survival，EFS）［12］。在2013年ASH會議報道的最新隨訪結(jié)果中，長期維持組在中位EFS（7.1年vs.2.9年，P=0.004）、中位PFS（7.4年vs.3.5年，P=0.04）上均顯著優(yōu)于短期維持組，但OS無顯著性差異。同時，利妥昔單抗長期維持并未顯著增加不良反應(yīng)。該項研究提示，利妥昔單抗長期維持治療可能優(yōu)于短期維持治療。正在進行的MAINTAIN研究（NCT00877214）旨在初治惰性B細胞淋巴瘤中使用新的誘導化療方案（6個周期RB+2個周期利妥昔單抗）獲得緩解后，對比利妥昔單抗維持2年和4年之間是否存在療效和安全性的差異，其結(jié)果值得期待。

FL患者在接受免疫化療后給予利妥昔單抗維持治療或90Y-替伊莫單抗鞏固治療均可顯著改善PFS［13］，但何種方案獲益更大目前仍無定論。2013年ASH會議報道的一項Ⅱ期隨機對照研究中，初治Ⅱ～Ⅳ期FL患者在接受6個療程R-CHOP方案化療后隨機分組至90Y-替伊莫單抗鞏固治療組或利妥昔單抗維持治療2年組，3年隨訪結(jié)果顯示利妥昔單抗維持治療組的PFS顯著優(yōu)于90Y-替伊莫單抗鞏固治療組（77%vs.63%，P=0.044），但兩組的OS無顯著性差異。也有學者提出免疫放射治療聯(lián)合利妥昔單抗維持治療可能進一步提高獲益，SWOG 0801Ⅱ期臨床研究正在對R-CHOP誘導治療后使用131I-托西莫單抗聯(lián)合利妥昔單抗維持治療的有效性和安全性進行評價。

新一代的利妥昔單抗皮下注射劑型進一步提高了用藥的簡便性。在西班牙的一項Ⅰ期研究中，1 400 mg固定劑量的利妥昔單抗皮下注射用于FL患者的維持治療，其谷濃度并不劣于傳統(tǒng)的靜脈注射劑型，且二者的安全性相近［14］。皮下注射劑型作為維持治療的療效值得進一步研究，有望為利妥昔單抗維持治療提供更為簡便的途徑。

2 其他類型淋巴瘤維持治療的新進展

一項Ⅱ期研究入組了67例慢性淋巴細胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）患者，在6個周期R-FCM（利妥昔單抗、氟達拉濱、環(huán)磷酰胺、米托蒽醌）方案誘導緩解后，繼續(xù)給予利妥昔單抗維持治療（每3個月1次，共2年）。在誘導化療后完全緩解但有微小殘留病變或部分緩解的患者中，21%（6/29）在維持治療結(jié)束時改善了緩解深度。全組4年P(guān)FS和OS分別為74.8%和93.7%［15］。上述研究提示CLL患者接受利妥昔單抗維持治療可能獲益，但需要隨機對照研究予以證實。一項隨機對照Ⅱ期研究正在對CLL患者接受利妥昔單抗聯(lián)合苯丁酸氮芥誘導化療后行利妥昔單抗維持的療效進行評估，結(jié)果顯示美羅華維持治療組相比觀察組對PFS有改善趨勢，老年患者耐受良好［16］。

高強度化療續(xù)以ASCT是套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）的一線治療，但部分患者無法耐受此治療。對于不能耐受者，誘導治療后進行利妥昔單抗維持治療可能延長疾病控制時間。在早先GLSG的一項研究中，經(jīng)治療獲得緩解后的MCL患者經(jīng)二次分組至利妥昔單抗維持治療組和觀察組，接受R-FCM誘導治療的MCL患者（47例）經(jīng)利妥昔單抗維持治療后，緩解時間超過2年的患者比例顯著高于觀察組（45%vs.9%，P=0.049）［7］。ECOG 1405研究中，初治MCL患者在接受改良R-hyper-CVAD方案誘導化療后，接受了利妥昔單抗維持治療（44例）或干細胞移植（22例），中位隨訪4.5年結(jié)果顯示，利妥昔單抗維持治療組和干細胞移植組兩組間的OS和PFS無顯著性差異［17］。在歐洲一項Ⅲ期研究中，無法耐受高強度化療的初治老年MCL患者（＞60歲）接受R-FC或R-CHOP方案化療，隨后二次隨機分組至接受利妥昔單抗維持治療組（每2個月1次，直至進展）或α干擾素治療組，結(jié)果顯示利妥昔單抗維持治療組的中位緩解持續(xù)時間顯著優(yōu)于干擾素治療組（75個月vs.27個月，P＜0.001）。并且，在接受R-CHOP誘導治療的亞組中，利妥昔單抗維持治療組相比于干擾素治療組可顯著改善總生存（4年OS：87%vs. 63%，P=0.005）［18］。上述研究表明，對于不耐受高強度化療和干細胞移植的MCL患者，R-CHOP化療后行利妥昔單抗維持治療也可獲得較好的療效，該方案已被NCCN指南列為1類推薦。

對于初治彌漫大B細胞淋巴瘤，ECOG4494/CALGB9793研究結(jié)果已表明R-CHOP治療后緩解的患者進行利妥昔單抗維持治療未產(chǎn)生臨床獲益［19］。而對于復發(fā)/難治性DLBCL，CORAL研究評估了自體干細胞移植后采用利妥昔單抗維持治療（每2個月1次，持續(xù)1年）的作用，結(jié)果顯示移植后維持組（122例）和觀察組（120例）的無事件生存、總生存無顯著性差異，且維持組的嚴重不良事件發(fā)生率更高［20］。因此，無論對于初治還是復發(fā)/難治性DLBCL，現(xiàn)有證據(jù)均不支持行利妥昔單抗維持治療。

3 問題與展望

在過去十余年，雖然臨床研究顯示利妥昔單抗維持治療在FL等惰性淋巴瘤患者中可產(chǎn)生獲益，并且被各大指南所推薦，但圍繞利妥昔單抗維持治療的討論從未停止。

首先，在各項臨床研究中，利妥昔單抗維持治療的獲益大多體現(xiàn)在無進展生存的延長，而并未對總生存產(chǎn)生改善。雖然2011年一項Meta分析顯示利妥昔單抗維持治療也可延長FL的總生存（HR=0.76，95%CI=0.62～0.92），但對初治患者的總生存無顯著改善，且該分析并未納入PRIMA研究的結(jié)果［21］。隨著治療方案的不斷進步，F(xiàn)L已經(jīng)成為生存期較長且進展后挽救治療效果較好的淋巴瘤，在維持治療不延長總生存的前提下，生存質(zhì)量是否比PFS更適合作為主要研究終點值得討論。今后在利妥昔單抗維持治療的研究中可能需要對此給予更多關(guān)注。另外，在既往研究中利妥昔單抗維持治療能夠推遲開始細胞毒藥物治療的時間，而近年來Idelalisib、依魯替尼等新的低毒性靶向藥物逐漸用于濾泡淋巴瘤并逐漸被推向一線治療，因此有必要重新審視利妥昔單抗維持治療在這方面的獲益。

維持治療的個體化仍需進一步探索。既往研究大多納入了組織病理學1～2級FL患者，而未納入或僅納入少數(shù)3級患者。雖然目前3級FL的治療大多參照DLBCL，但維持治療是否能夠使該組患者獲益仍有待研究。藥代動力學研究提示利妥昔單抗的血清清除率在男性中顯著高于女性［22］。最近發(fā)布的SEXIE-R-CHOP-14研究將男性DLBCL患者的利妥昔單抗劑量從375 mg/m2提高至500 mg/m2。以女性患者為參照，應(yīng)用更高劑量的利妥昔單抗后，男性患者的預后有明顯改善。利妥昔單抗維持治療的劑量是否也應(yīng)按性別做相應(yīng)調(diào)整值得進一步研究。

4 結(jié)語

綜上所述，在以濾泡性淋巴瘤為代表的惰性淋巴瘤中，利妥昔單抗維持治療已成為重要的治療方法。在維持治療的適應(yīng)癥和具體方案上仍有許多問題有待今后的研究予以解答。在我國，由于醫(yī)療資源相對匱乏且分配不均，在臨床實踐中應(yīng)當結(jié)合患者的腫瘤負荷、誘導緩解質(zhì)量、經(jīng)濟情況等因素，合理選擇利妥昔單抗維持治療，為患者帶來最大獲益。

1 Kahl BS,Hong F,Williams ME,et al.Rituximab Extended Schedule or Re-Treatment Trial for Low-Tumor Burden Follicular Lymphoma：Eastern Cooperative Oncology Group Protocol E4402 [J].J Clin Oncol,2014,32(28)：3096-3102.

2 Hainsworth JD,Litchy S,Shaffer DW,et al.Maximizing therapeutic benefit of rituximab：maintenance therapy versus re-treatment at progression in patients with indolent non-Hodgkin's lymphoma-a randomized phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network[J].J Clin Oncol,2005,23(6)：1088-1095.

3 Rummel MJ,Niederle N,Maschmeyer G,et al.Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas：an open-label, multicentre,randomised,phase 3 non-inferiority trial[J].Lancet, 2013,381(9873)：1203-1210.

4 Vitolo U,Ladetto M,Boccomini C,et al.Rituximab maintenance compared with observation after brief first-line R-FND chemoimmunotherapy with rituximab consolidation in patients age older than 60 years with advanced follicular lymphoma：a phase III randomized study by the Fondazione Italiana Linfomi[J].J Clin Oncol, 2013,31(27)：3351-3359.

5 Salles G,Seymour JF,Offner F,et al.Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy(PRIMA)：a phase 3,randomised controlled trial[J].Lancet,2011,377(9759)：42-51.

6 van Oers MH,Van Glabbeke M,Giurgea L,et al.Rituximab maintenance treatment of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin's lymphoma：long-term outcome of the EORTC 20981 phase III randomized intergroup study[J].J Clin Oncol,2010,28(17)：2853-2858.

7 Forstpointner R,Unterhalt M,Dreyling M,et al.Maintenance therapy with rituximab leads to a significant prolongation of response duration after salvage therapy with a combination of rituximab, fludarabine,cyclophosphamide,and mitoxantrone(R-FCM)in patients with recurring and refractory follicular and mantle cell lymphomas：Results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group(GLSG)[J].Blood,2006,108 (13)：4003-4008.

8 van Oers MH,Klasa R,Marcus RE,et al.Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab during induction：results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial[J].Blood,2006,108(10)：3295-3301.

9 Schouten HC,Qian W,Kvaloy S,et al.High-dose therapy improves progression-free survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkin's lymphoma：results from the randomized European CUP trial[J].J Clin Oncol,2003,21(21)：3918-3927.

10 Pettengell R,Schmitz N,Gisselbrecht C,et al.Rituximab purging and/ or maintenance in patients undergoing autologous transplantation for relapsed follicular lymphoma：a prospective randomized trial from the lymphoma working party of the European group for blood and marrow transplantation[J].J Clin Oncol,2013,31(13)：1624-1630.

11 Yared J,Kimball A,Baer MR,et al.Rituximab maintenance therapy until progression after rituximab and chemotherapy induction in patients with follicular lymphoma[J].Clin Lymphoma Myeloma Leuk,2013,13(3)：253-257.

12 Taverna C,Bassi S,Hitz F,et al.Rituximab maintenance treatment for a maximum of 5 years in follicular lymphoma：safety analysis of the randomized phase III trial SAKK 35/03[J].Blood,2010,116(21)：1802.

13 Morschhauser F,Radford J,Van Hoof A,et al.90Yttrium-ibritumomab tiuxetan consolidation of first remission in advanced-stage follicular non-Hodgkin lymphoma：updated results after a median follow-up of 7.3 years from the International,Randomized,PhaseⅢFirst-LineIndolent trial[J].J Clin Oncol,2013,31(16)：1977-1983.

14 Salar A,Avivi I,Bittner B,et al.Comparison of subcutaneous versus intravenous administration of rituximab as maintenance treatment for follicular lymphoma：results from a two-stage,phase IB study[J].J Clin Oncol,2014,32(17)：1782-1791.

15 Abrisqueta P,Villamor N,Terol MJ,et al.Rituximab maintenance after first-line therapy with rituximab,fludarabine,cyclophosphamide,and mitoxantrone(R-FCM)for chronic lymphocytic leukemia[J].Blood,2013,122(24)：3951-3959.

16 Foà R,Del Giudice I,Cuneo A,et al.Chlorambucil plus rituximab with or without maintenance rituximab as first-line treatment for elderly chronic lymphocytic leukemia patients[J].Am J Hematol, 2014,89(5)：480-486.

17 Chang JE,Li H,Smith MR,et al.Phase 2 study of VcR-CVAD with maintenance rituximab for untreated mantle cell lymphoma：an Eastern Cooperative Oncology Group study(E1405)[J].Blood, 2014,123(11)：1665-1673.

18 Kluin-Nelemans HC,Hoster E,Hermine O,et al.Treatment of older patients with mantle-cell lymphoma[J].N Engl J Med,2012, 367(6)：520-531.

19 Habermann TM,Weller EA,Morrison VA,et al.Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphoma[J].J Clin Oncol,2006,24(19)：3121-3127.

20 Gisselbrecht C,Schmitz N,Mounier N,et al.Rituximab maintenance therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with relapsed CD20(+)diffuse large B-cell lymphoma：final analysis of the collaborative trial in relapsed aggressive lymphoma[J].J Clin Oncol,2012,30(36)：4462-4469.

21 Vidal L,Gafter-Gvili A,Salles G,et al.Rituximab maintenance for the treatment of patients with follicular lymphoma：an updated systematic review and meta-analysis of randomized trials[J].J Natl Cancer Inst,2011,103(23)：1799-1806.

（2014-08-04收稿）（2014-10-25修回）

（本文編輯：鄭莉）

畢錫文 專業(yè)方向為惡性淋巴瘤和頭頸部腫瘤的綜合治療。

E-mail：xiwen_bi@163.com

Advances in lymphoma maintenance therapy with rituximab

Xiwen BI1,Tingchao CHEN2,Wenqi JIANG1

1Department of Medical Oncology,Sun Yat-sen University Cancer Center,Guangzhou 510060,China;2Roche Pharmaceuticals, Inc.,Shanghai 201203,China

Wenqi JIANG;E-mail:jiangwq@sysucc.org.cn

Rituximab is the first monoclonal antibody that has been approved for the treatment of lymphoma.Rituximab has shown significant efficacy in the treatment of B-cell non-Hodgkin's lymphomas,such as diffuse large B-cell and follicular lymphomas. Maintenance therapy with rituximab has further improved the prognosis in patients with follicular lymphoma.These patients responded to induction treatment.This antibody treatment has been recommended in treatment guidelines.The treatment strategy for lymphoma has continuously improved.Recent studies focused on how to improve the definition of the indication for maintenance therapy and how to optimize the current maintenance regimens.In this review,we summarized the main studies and the most recent advances on rituximab maintenance therapy in patients with lymphoma.

rituximab,malignant lymphoma,maintenance therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.20141313

This work was supported by The Special Funds for Strategic and Emerging Industries of Shenzhen(No.JCYJ 20120613113228732)