侯亞超 鄧靖宇 綜述 梁 寒 審校

·綜 述·

VEGF-C/D及其受體與胃癌淋巴轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究進(jìn)展*

侯亞超 鄧靖宇 綜述 梁 寒 審校

淋巴管是腫瘤轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要途徑，隨著越來越多淋巴管生長因子和淋巴管標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，如血管內(nèi)皮生長因子-C/ D（VEGF-C/D）及受體血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）3在腫瘤淋巴管生成、腫瘤經(jīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過程中的作用機(jī)制取得了較大進(jìn)展。VEGF-C/D的表達(dá)與胃癌淋巴道轉(zhuǎn)移、癌周淋巴管密度、生存率、預(yù)后等臨床病理特征密切相關(guān)。此外，實(shí)驗(yàn)動物模型與體外實(shí)驗(yàn)研究顯示，抑制VEGF-C/D表達(dá)在胃癌治療上具有一定的應(yīng)用前景?，F(xiàn)就VEGF-C/D及其受體與胃癌淋巴轉(zhuǎn)移的相關(guān)性予以綜述。

血管內(nèi)皮生長因子C/D 血管內(nèi)皮生長因子受體3 胃癌 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

胃癌是嚴(yán)重威脅人類身心健康的常見惡性腫瘤之一，胃癌發(fā)病率居惡性腫瘤第4位，病死率居惡性腫瘤第2位［1］。目前胃癌患者主要的死亡原因在于早期發(fā)生的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，而淋巴轉(zhuǎn)移是其中最主要的擴(kuò)散途徑之一，被認(rèn)為是胃癌患者重要的預(yù)后指標(biāo)之一，但有關(guān)淋巴轉(zhuǎn)移的具體機(jī)制問題迄今尚不明確。在腫瘤進(jìn)展過程中，隨著腫瘤細(xì)胞增殖和生長，腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和炎癥細(xì)胞等產(chǎn)生一系列淋巴管生長因子，直接或間接作用于淋巴內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)淋巴管生成。

大量研究證實(shí)淋巴管生成在腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，與腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和預(yù)后有關(guān)。關(guān)于腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究主要基于腫瘤淋巴管生成，腫瘤淋巴管生成的分子機(jī)制研究；近年來基于淋巴管生成為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療也成為研究的熱點(diǎn)。目前相關(guān)研究表明，在腫瘤淋巴道轉(zhuǎn)移及淋巴管新生過程中VEGF-C/D及其受體VEGFR-3相互關(guān)系發(fā)揮著重要作用。

1 VEGF家族及其受體

VEGF是1989年由Ferrara等從牛的垂體濾泡星狀細(xì)胞培養(yǎng)液中分離純化出來的一類糖蛋白，分子量約34～45 kD，其具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及通透性的增加，引起細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生改變的作用［2］。目前己發(fā)現(xiàn)的VEGF家族成員有VEGF-A、-B、-C、-D、-E、-F和胎盤生長因子（placental growth factor，PIGF）7種［3］，VEGF蛋白由其可作用于相應(yīng)的受體而發(fā)揮重要的生物學(xué)功能。VEGF受體屬于受體酪氨酸激酶超家族，主要有VEGFR-l/Fltl（fms-like tryosine kinase）、VEGFR-2［Flk/ KDR（kinase insert domain confining receptor）］和VEGFR-3（Flt4）3種，最近還發(fā)現(xiàn)了一些低分子的VEGF受體，如神經(jīng)纖維蛋白（neuropilin-1/neuropilin-2、NRP-1/ NRP-2）等。VEGF受體分子由3部分組成，即7個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)形成的細(xì)胞外部分，含有酪氨酸酶活性的胞內(nèi)部分和跨膜區(qū)域。其中細(xì)胞內(nèi)部分含有一段酪氨酸插入序列，是磷酸化下游信號分子的結(jié)合位點(diǎn)。VEGF與其受體Ig樣的第5、6結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而使VEGFR通過Ig樣的第4結(jié)構(gòu)域形成二聚體，激活受體酪氨酸激酶使其磷酸化，激活下游的Ras/MAPK、PI3K/AKT等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，如促進(jìn)腫瘤淋巴管生成等。其中VEGFR-1主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)，VEGFR-2在血管、淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞上均有表達(dá)，而VEGFR-3在胚胎的早期可表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞，到胚胎后期和出生以后僅表達(dá)于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞［4］，VEGF受體的不同分布決定了VEGF家族各成員37種不同作用。

2 VEGF-C/D及其受體VEGFR-3

VEGF-C/D是最早被鑒定的特異性淋巴管生長因子，作為VEGF家族中重要的成員，均具有VEGF同源結(jié)構(gòu)域保守序列。在VEGF家族中，VEGF-C和VEGF-D結(jié)構(gòu)最為相近，在結(jié)構(gòu)上與其他VEGF家族成員有所不同，其N-末端、C-末端分別有一段前肽序列，前肽的蛋白降解過程影響VEGF-C和VEGF-D的生物活性，VEGF-C/VEGF-D的不同剪切體與受體VEGFR-2和VEGFR-3的親和力發(fā)生變化，從而發(fā)揮不同的生物學(xué)效應(yīng)，與VEGFR-3結(jié)合特異性地誘導(dǎo)淋巴管生成，而與VEGFR-2結(jié)合主要誘導(dǎo)血管生成［5］，但最近研究提示VEGF-C/D與VEGFR-2結(jié)合在一定條件下也可以誘導(dǎo)淋巴管生成［6］。VEGF-C與胚胎淋巴管發(fā)育密切相關(guān)，VEGF-C缺失小鼠胚胎完全缺乏淋巴管系統(tǒng)，于出生前死于內(nèi)部液體集聚［7］。轉(zhuǎn)基因小鼠過表達(dá)VEGF-C/VEGF-D顯示淋巴管異常增生，然而VEGF-D缺乏小鼠不出現(xiàn)淋巴管系統(tǒng)發(fā)育異常，過表達(dá)VEGF-C/VEGF-D可以誘導(dǎo)腫瘤淋巴管生成和淋巴轉(zhuǎn)移［8］。

VEGFR-3是第一個(gè)淋巴管特異性生長因子受體，在正常成人組織中，VEGFR-3主要表達(dá)于淋巴內(nèi)皮細(xì)胞，而不表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞。VEGFR-3特異性地與VEGF-C/VEGF-D結(jié)合，但不與VEGF-A結(jié)合，與淋巴系統(tǒng)的發(fā)生、淋巴管結(jié)構(gòu)和功能的維持及淋巴管新生有關(guān)。在胚胎發(fā)育過程中，VEGFR-3是胚胎血管發(fā)育所必需的，VEGFR-3缺陷小鼠無法形成正常的血管結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致在胚胎期9.5 d于淋巴管出現(xiàn)前死亡，阻礙了分析VEGFR-3在淋巴管發(fā)育中的作用［9］。有研究發(fā)現(xiàn)VEGFR-3突變出現(xiàn)于Chy突變小鼠中，這種小鼠的特點(diǎn)是皮膚淋巴水腫，支持VEGFR-3在淋巴管發(fā)育和發(fā)揮正常功能中的重要作用［10］。轉(zhuǎn)基因鼠研究也顯示，在體內(nèi)單一激活VEGFR-3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路足夠誘導(dǎo)功能性淋巴管生成［11］。

3 VEGF-C/D及其受體與胃癌淋巴轉(zhuǎn)移的關(guān)系

3.1 VEGF-C/D在胃癌組織中的表達(dá)

VEGF-C/D是腫瘤相關(guān)新生淋巴管道形成過程中極為重要的信號調(diào)節(jié)因子。VEGF-C/D可以結(jié)合VEGFR-3后引起下游分子Shc、Grb2磷酸化，再通過MARK信號途徑促使淋巴內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷移和存活而形成新生的淋巴管道，從而為腫瘤細(xì)胞發(fā)生淋巴轉(zhuǎn) 移 提 供 有 利 條 件 。 Watanabe等［12］證 實(shí)VEGF-CmRNA水平與胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)VEGF-C蛋白表達(dá)水平與術(shù)后淋巴結(jié)組織內(nèi)淋巴管密度呈正比，提示VEGF-C可能參與促進(jìn)胃癌組織淋巴管生成并加速淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致患者預(yù)后變差。其他研究者也證實(shí)胃癌中VEGF-C的表達(dá)與腫瘤淋巴管密度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［13］。Yang等［14］通過VEGF-C轉(zhuǎn)染胃癌細(xì)胞建立一個(gè)人胃癌相關(guān)淋巴管再生模型證實(shí)VEGF-C在促進(jìn)淋巴管再生和局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移起著非常重要的作用。Zhang等［15］則發(fā)現(xiàn)生存素的表達(dá)升高可能是由于胃癌組織中高水平的VEGF-C表達(dá)所致，從而為胃癌細(xì)胞的侵襲性增強(qiáng)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率升高奠定基礎(chǔ)。Wang等［16］證實(shí)胃癌同時(shí)表達(dá)VEGF-C和VEGF-A將比單一表達(dá)VEGF-C或VEGF-A能進(jìn)一步的加快腫瘤生長、更高水平的新血管和淋巴管生成、更高浸潤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。Han等［17］證實(shí)在胃癌中VEGF-C和VEGFR-3表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，是淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移重要的危險(xiǎn)因素，因此VEGF-C和VEGFR-3表達(dá)可作為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測因子和明確的預(yù)后指標(biāo)。Wang等［18］對123例胃癌患者手術(shù)標(biāo)本采用免疫組化以D2-40標(biāo)記淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)VEGF-D表達(dá)和腫瘤新生淋巴管密度顯著相關(guān)（P＜0.001），且腫瘤新生淋巴管還與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和淋巴管腫瘤細(xì)胞侵犯顯著相關(guān)（P＜0.001）。Tanaka等［19］報(bào)道VEGF-D轉(zhuǎn)染后的胃癌細(xì)胞株（KKLS）能夠促進(jìn)淋巴管和血管增生、細(xì)胞增殖和抗凋亡，顯示VEGF-D能夠通過自分泌和旁分泌的方式參與人胃癌的進(jìn)展過程。VEGF-D不僅與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，還是導(dǎo)致胃癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的獨(dú)立影響因素［20］，而胃癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生也是與腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的［21］。Choi等［22］發(fā)現(xiàn)VEGFR-3陽性的淋巴管密度在胃癌中顯著增加，且與原發(fā)腫瘤大小、淋巴侵襲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。

3.2 VEGF-C/D與癌周淋巴管

Gao等［23］利用染色評分方法證實(shí)了胃癌病灶周圍淋巴管VEGF-C表達(dá)陽性率高于癌灶內(nèi)淋巴管（P＜0.05）。運(yùn)用LYVE-1和VEGFR-3對淋巴管進(jìn)行標(biāo)記后，發(fā)現(xiàn)癌周淋巴管的密度［中位數(shù)為（14.2± 3.7）個(gè)/mm2］顯著高于癌灶內(nèi)淋巴管密度［中位數(shù)為（9.9±3.5）個(gè)/mm2］，表明癌周淋巴管的增殖活力更高。由此推論，這些增加的淋巴管可能是在VEGF-C的刺激作用下新生的，VEGF-C含量增加可以促使癌周淋巴管增生。該研究還使用MKN-45細(xì)胞系（Gao來源于胃腺癌組織，同時(shí)具有表達(dá)VEGF-C的能力）接種于免疫缺陷小鼠皮下，分別檢測不同時(shí)間段小鼠種植瘤周圍的淋巴管密度，發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間的推移，癌周組織淋巴管密度顯著增加，而癌灶內(nèi)并無此變化，說明該腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的VEGF-C能促使瘤周組織淋巴管增生。Wang等［18］對123例胃癌患者手術(shù)標(biāo)本采用免疫組織化學(xué)以D2-40標(biāo)記淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)癌周組織淋巴管密度（P-LVD）的增加與VEGF-C、VEGF-D/VEGFR-3系統(tǒng)有關(guān)，P-LVD增加是胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后的獨(dú)立影響因子。

3.3 VEGF-C/D在外周血中的表達(dá)

由于在組織原位檢測VEGF-C/D有其局限性，存在著診斷上的主觀因素以及治療上的差異，因此外周血VEGF-C/D的檢測可能成為預(yù)測胃癌早期轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要指標(biāo)。Kabashima等［24］通過免疫組織化學(xué)方法將早期胃癌分為有淋巴結(jié)浸潤組和無淋巴結(jié)浸潤組，分別進(jìn)行外周血VEGF-C檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)浸潤組的VEGF-C陽性率（36%）顯著高于無淋巴結(jié)浸潤組的陽性率（14%）。Wang等［25］證實(shí)胃癌患者術(shù)前血清VEGF-C水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和生存期有關(guān)。并且血清VEGF-C的表達(dá)水平還可作為預(yù)測胃癌發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)指標(biāo)［26］。Tsirlis等［27］采用ELISA對于胃癌患者和正常對照人群進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)血清VEGF-D在胃癌患者接受手術(shù)切除前水平顯著高于術(shù)后水平（P＜0.001），然而血清VEGF-C在胃癌患者接受手術(shù)切除前水平顯著低于術(shù)后水平（P＜0.001），因此VEGF-C/VEGF-D比率值可能是惡性腫瘤最有潛力的預(yù)測因子，并且VEGF-D聯(lián)合CA19-9預(yù)測胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性和特異性可以分別達(dá)到86%和82%。

4 VEGF-C/D及其受體在淋巴轉(zhuǎn)移治療上的應(yīng)用前景

腫瘤的淋巴道轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤早期的主要轉(zhuǎn)移途徑之一，是影響患者預(yù)后的重要因素。因此，如何有效的抑制腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的發(fā)生，在腫瘤的治療研究中成為了熱點(diǎn)。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，針對VEGF-C/D與VEGFR-3軸在腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移中所起的關(guān)鍵作用，可以通過減少或阻斷兩者的相互作用來達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞淋巴道轉(zhuǎn)移的發(fā)展進(jìn)程。

Zhu等［28］證實(shí)用反義VEGF-C基因轉(zhuǎn)染胃癌SGC-7901細(xì)胞系能夠抑制VEGF-C表達(dá)和阻止細(xì)胞增殖，因此反義VEGF-C基因能夠抑制腫瘤生長和降低腫瘤轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)?？筕EGFR-3治療能夠抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，而抗VEGFR-2治療在限制原發(fā)腫瘤生長非常有效，但在抑制淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面療效欠佳；但對于分泌VEGF-D的腫瘤聯(lián)合應(yīng)用抗VEGFR-3和VEGFR-2抗體是有效的抗腫瘤轉(zhuǎn)移治療的方法［29］。通過在裸鼠內(nèi)接種0CUM-2MLN胃癌細(xì)胞創(chuàng)建的胃癌動物模型，口服給予抑制VEGFR-3的藥物Ki23057發(fā)現(xiàn)，Ki23057組可顯著（P＜0.01）降低淋巴轉(zhuǎn)移性胃癌模型中原位腫瘤的體積和數(shù)量，且經(jīng)Ki2305藥物治療的胃癌中淋巴入侵和淋巴管新生的程度也顯著（P＜0.05）降低，提示針對VEGFR-3引起的淋巴管新生，抑制其磷酸化作用是一種抑制胃癌淋巴轉(zhuǎn)移的治療策略［30］。近來一個(gè)新的免疫球蛋白（Ig）融合蛋白受體已經(jīng)研制成功，可以同時(shí)結(jié)合VEGF-A和VEGF-C，該融合蛋白能有效地抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移［31］。

5 展望

淋巴道轉(zhuǎn)移是胃癌轉(zhuǎn)移的重要途徑，也是影響患者預(yù)后的決定性因素。因此VEGF-C/D及其受體因在促進(jìn)腫瘤淋巴管生成中的重要作用而成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。胃癌細(xì)胞通過VEGF-C/D與其自身上的受體VEGFR-3相互作用，加速腫瘤細(xì)胞的增殖并抑制其凋亡的發(fā)生，使腫瘤細(xì)胞增殖活性及擴(kuò)散能力顯著增強(qiáng)，加速腫瘤細(xì)胞的淋巴道轉(zhuǎn)移，降低患者的生存時(shí)間和生存率。隨著研究的深入，VEGF-C/D及其受體可作為胃癌組織發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移的潛在性指標(biāo)，也可在臨床工作中將其作為判斷胃癌患者預(yù)后的重要評估因素，同時(shí)針對VEGF-C/D與VEGFR-3軸的干擾有望成為胃癌淋巴轉(zhuǎn)移分子治療的新突破，為胃癌的抗淋巴轉(zhuǎn)移的治療開辟一條新路徑。

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（2014-03-13收稿）

（2014-05-07修回）

（本文編輯：賈樹明）

Correlation studies of VEGF-C/D and its receptor with lymph node metastasis in gastric cancer

Yachao HOU,Jingyu DENG,Han LIANG

Department of Stomach Cancer,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of Cancer,Tianjin Key Laboratory Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China

Han LIANG;E-mail:tjlianghan@126.com

The lymphatic vessel is a crucial pathway for tumor metastasis.The discovery of more lymphatic growth factors and lymphatic vessel markers signifies the significant progress of studies on the role of vascular endothelial growth factor-C/D(VEGF-C/D) and one of its specific receptors in the mechanisms of tumor lymph-angiogenesis and lymph node metastasis.VEGF-C/D expression is related to the clinicopathologic features of gastric cancer,including lymph metastasis,micro-lymphatic vessel density in the paraneoplastic tissues,survival rate,and prognosis.Experimental animal models and in vitro experiments show that suppression of VEGF-C/D expression is beneficial in gastric cancer treatment.This article provides an overview of the association between VEGF-C/D and lymph node metastasis in gastric cancer.

vascular endothelial growth factor-C/D,vascular endothelial growth factor receptor-3,gastric cancer,lymph node metastasis

10.3969/j.issn.1000-8179.20140407

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院胃部腫瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）

*本文課題受國家重點(diǎn)研究發(fā)展計(jì)劃973計(jì)劃項(xiàng)目（編號：2010CB529301）和天津市科技計(jì)劃項(xiàng)目（編號：12ZCDZSY16400）資助

梁寒 tjlianghan@126.com

This work was supported by Project 973 of National Key R&D Planning(No.2010CB529301);Tianjin Municipal Project of Science and Technology(No.12ZCDZSY16400)

侯亞超 專業(yè)方向?yàn)槲改c腫瘤外科及綜合治療。

E-mail：houyachao1987@163.com