石遠(yuǎn)凱 郟 博

·特約綜述·

軟組織肉瘤治療進(jìn)展*

石遠(yuǎn)凱 郟 博

石遠(yuǎn)凱教授 腫瘤學(xué)博士、腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師、教授、博士研究生導(dǎo)師?，F(xiàn)任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院副院長、國家抗腫瘤藥物臨床研究機(jī)構(gòu)副主任、抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗室主任、中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會會長、中國抗癌協(xié)會常務(wù)理事和學(xué)術(shù)部部長、中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會主任委員、中國抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會副主任委員、中國抗癌協(xié)會癌癥康復(fù)會副主任委員、中國老年學(xué)學(xué)會老年腫瘤學(xué)專業(yè)委員會副主任委員、中國藥學(xué)會抗腫瘤藥物專業(yè)委員會主任委員、中國藥學(xué)會藥物臨床評價研究專業(yè)委員會副主任委員、中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會（CSCO）執(zhí)行委員、亞洲臨床腫瘤學(xué)會副主席、國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評專家、國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項GCP組和化藥組責(zé)任專家。承擔(dān)多項國家重大科研課題、以第一完成人獲得10項省部級科研成果獎，發(fā)表文章300余篇，主編著作14部。

肉瘤是一組少見的具有不同臨床和病理特征的間葉來源的腫瘤。整體上肉瘤可分為兩大類，軟組織來源的肉瘤和骨肉瘤。肉瘤大約占成人惡性腫瘤的1%，占兒童惡性腫瘤的15%。軟組織肉瘤包含50多種不同的組織學(xué)亞型，最常見的亞型包括未分化多形性肉瘤、胃腸間質(zhì)瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤和惡性外周神經(jīng)鞘瘤等。手術(shù)是軟組織肉瘤最主要的治療方法，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差，化療療效仍不理想。隨著人們對其生物學(xué)行為認(rèn)識的加深，近些年涌現(xiàn)的一系列新型靶向藥物取得了不錯的療效。總之，軟組織肉瘤的治療需根據(jù)疾病的組織學(xué)亞型、分子遺傳學(xué)特點(diǎn)、分期及預(yù)后因素采取包括手術(shù)、放療、化療以及分子靶向治療在內(nèi)的個體化治療模式。

軟組織肉瘤 手術(shù) 化療 放療 靶向治療

肉瘤是一組少見的具有不同臨床和病理特征的間葉組織來源的腫瘤。整體上肉瘤可分為兩大類，軟組織來源的肉瘤（如來源于脂肪、肌肉、神經(jīng)、神經(jīng)鞘、血管以及其他結(jié)締組織）和骨肉瘤。肉瘤大約占成人惡性腫瘤的1%，占兒童惡性腫瘤的15%。2014年美國有12 020患者被診斷為軟組織肉瘤，4 740軟組織肉瘤患者死亡［1］。軟組織肉瘤包含50多種不同的組織學(xué)亞型，最常見的亞型有未分化多形性肉瘤、胃腸間質(zhì)瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤和惡性外周神經(jīng)鞘瘤等。其中橫紋肌肉瘤是青少年最常見的軟組織肉瘤，其在成年患者中少見。軟組織肉瘤最常見的好發(fā)部位主要為四肢（43%）、軀干（10%）、內(nèi)臟（19%）、腹膜后（15%）和頭頸部（9%）。不同的原發(fā)部位會影響疾病的治療模式及預(yù)后。肺是軟組織肉瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位。準(zhǔn)確、詳盡的病理診斷報告在軟組織肉瘤的治療及預(yù)后判斷中起到至關(guān)重要的作用。病理報告中除了應(yīng)包括主要診斷（根據(jù)軟組織肉瘤的WHO分類標(biāo)準(zhǔn)）外，還應(yīng)包括腫瘤發(fā)生的器官和部位，侵犯深度、腫瘤大小、組織學(xué)分級、有無壞死、手術(shù)切緣、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況以及有無血管侵犯等。近些年，在病理診斷明確的基礎(chǔ)上，分子遺傳學(xué)檢測越來越重要。根據(jù)分子遺傳學(xué)檢測，軟組織肉瘤可分為特異性基因突變和非特異性基因突變兩大類。軟組織肉瘤有多項不良預(yù)后因素如年齡＞60歲、腫瘤直徑＞5 cm、組織學(xué)類型為高級別分化、腫瘤侵犯深肌層、病理類型差（如滑膜肉瘤）以及腫瘤原發(fā)部位在腹膜后等?？傊浗M織肉瘤的治療需根據(jù)疾病的不同組織學(xué)亞型、分子遺傳學(xué)特點(diǎn)、分期及預(yù)后因素采取包括手術(shù)、放療、化療以及分子靶向治療在內(nèi)的個體化治療模式。本文將對軟組織肉瘤的治療進(jìn)展做一系統(tǒng)闡述。

1 手術(shù)治療

保留足夠切緣的外科手術(shù)切除是局限期軟組織肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，對于腫塊較大、且對放化療敏感的組織學(xué)類型可以通過術(shù)前放療和/或化療起到降期、降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險的作用。術(shù)后放療適用于切緣近（＜1 cm），鏡下切緣陽性或者腫瘤侵犯骨、大血管或神經(jīng)等組織的患者。對于某些手術(shù)切緣不確定的患者，術(shù)后放療也是有必要的。

無論是外科醫(yī)生還是病理醫(yī)生都應(yīng)該記錄切緣的情況，如果手術(shù)切緣經(jīng)病理評價是陽性的話，強(qiáng)烈推薦在不顯著影響器官功能的情況下再次手術(shù)切除以確保切緣陰性［2］。該研究入組了666例大體腫瘤手術(shù)切除的局限期軟組織肉瘤的患者，其中295例接受了瘤床的二次手術(shù)［2］。研究結(jié)果顯示，二次手術(shù)可以顯著提高患者的局部控制率。接受再次手術(shù)的患者5、10年和15年的局部控制率分別是85%、85%和82%。未接受再次手術(shù)的患者5、10年和15年的局部控制率分別是78%、73%和73%（P=0.03）。

2 放療

術(shù)前放療可以起到降期、降低手術(shù)難度，減少腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險的作用［3］。但也有報道提示術(shù)前放療可能會影響手術(shù)傷口愈合。因此，對于術(shù)前放療的患者，距離手術(shù)3到6周的間歇期可以減少放療急性損傷及手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險。術(shù)后放療推薦用于中、高級別分化的腫瘤以及切緣近或切緣較陽性的腫瘤［4］。多項研究證實(shí)，術(shù)后放療可以顯著提高手術(shù)切緣陽性患者的局部控制率，降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險。對于切緣陽性的患者，放療劑量＞64 Gy、切緣為鏡下陽性、腫瘤部位發(fā)生于淺表部位或四肢的患者局部控制率更高［5］。但是，也有研究提示術(shù)后輔助放療不能降低某些組織類型（如低級別、高分化脂肪肉瘤）的局部復(fù)發(fā)率［6］。遺憾的是目前并沒有大樣本、前瞻性的臨床研究來探討術(shù)后輔助放療是否可給患者帶來生存獲益，因此臨床醫(yī)生在術(shù)后輔助放療前仍需權(quán)衡術(shù)后放療不良反應(yīng)和局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

3 化療

3.1 可切除病例的化療

可切除病例的術(shù)前化療可以起到降期、降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險的作用，但是目前術(shù)前化療是否可以提高生存并不明確。一項入組了674例Ⅲ期肢體軟組織肉瘤的研究結(jié)果提示不超過1年的蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的術(shù)前或術(shù)后化療可以使患者獲得生存獲益［7］。另一項回顧性研究結(jié)果則提示術(shù)前化療只會使腫塊＞10 cm或高級別肢體軟組織肉瘤患者獲益。Gortzak等將134例具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的軟組織肉瘤患者（腫塊不小于8 cm，病理組織類型為Ⅱ/Ⅲ級，局部復(fù)發(fā)，手術(shù)切緣不夠）隨機(jī)分入術(shù)前化療后手術(shù)和單純手術(shù)組。研究結(jié)果顯示術(shù)前化療并未帶來生存獲益。

RTOG9514研究入組了66例腫瘤直徑不小于8cm、病理組織類型為Ⅱ/Ⅲ級的軟組織肉瘤患者，這些患者接受了術(shù)前和術(shù)后MAID（美司鈉、多柔比星、異環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪）方案化療，研究結(jié)果提示5年無病生存期（disease free survival，DFS）和5年總生存期（overall survival，OS）分別是56%和71%［8］。另一項對48例腫瘤直徑不＞8 cm，病理組織類型為Ⅱ/Ⅲ級的軟組織肉瘤患者的單中心臨床研究提示接受術(shù)前和術(shù)后MAID方案化療患者的5年OS為70%。這兩項研究結(jié)果提示術(shù)前和術(shù)后MAID方案化療可以為大腫塊、高級別分化軟組織肉瘤患者帶來一定的生存獲益。

術(shù)后仍有約50%的軟組織肉瘤患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，因此探討術(shù)后輔助化療是否可以降低患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險，提高生存是非常必要的。目前，術(shù)后輔助化療可以顯著提高橫紋肌肉瘤、骨肉瘤以及尤文氏肉瘤患者的生存［9］。

除了上述病理類型以外的軟組織肉瘤術(shù)后輔助化療是否可以使患者獲益并不明確。多項Meta分析和隨機(jī)對照臨床試驗證實(shí)以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的術(shù)后化療可以提高肢體軟組織肉瘤的無復(fù)發(fā)生存期（relapse free survival，RFS），是否可以提高總生存還存在爭議［10］。一項意大利的Ⅲ期臨床研究提示對于病理組織類型為高級別或復(fù)發(fā)的肢體軟組織肉瘤術(shù)后接受異環(huán)磷酰胺和蒽環(huán)類方案化療可以顯著提高患者的DFS和OS，化療組和觀察組相比，5年的OS分別為66%和46%（P=0.04）。EORTC研究結(jié)果提示術(shù)后CYVADIC（環(huán)磷酰胺，長春新堿，多柔比星和達(dá)卡巴嗪）可以顯著提高無復(fù)發(fā)生存期（relapse free survival，RFS），顯著降低局部復(fù)發(fā)率［11］。

但是另一些研究卻得出了陰性的結(jié)果。一項Ⅲ期臨床研究（EORTC-62931）將351例術(shù)后的Ⅱ、Ⅲ級沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的軟組織肉瘤患者隨機(jī)分入觀察組和術(shù)后多柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺化療組，結(jié)果提示術(shù)后化療較單純觀察相比并無顯著的生存獲益。另一項前瞻性研究提示對于Ⅱ/Ⅲ級軟組織肉瘤患者，術(shù)后IFADIC（異環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪和多柔比星）方案化療并沒有顯著的生存獲益［12］。因此是否進(jìn)行術(shù)后輔助化療需要臨床醫(yī)生根據(jù)患者的病理組織學(xué)類型、手術(shù)情況及患者的一般狀況進(jìn)行綜合判斷。

3.2 晚期軟組織肉瘤的化療

對于晚期、不可手術(shù)切除的或轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤患者，可以選擇單藥化療（達(dá)卡巴嗪、多柔比星、表柔比星或異環(huán)磷酰胺），也可以選擇聯(lián)合方案化療（多柔比星或表柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺和/或達(dá)卡巴嗪）。以蒽環(huán)類和/或異環(huán)磷酰胺為基礎(chǔ)的方案仍然是一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案，但有效率僅在10%～25%之間，有研究顯示蒽環(huán)類與異環(huán)磷酰胺聯(lián)合用藥療效并未優(yōu)于序貫用藥，增加劑量強(qiáng)度的化療并未提高患者的生存卻伴隨著更大的毒副反應(yīng)［13］。目前二線并無標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，吉西他濱、多西他賽、長春瑞濱、脂質(zhì)體阿霉素、曲貝替定和替莫唑胺等藥物顯示出了一定的療效。

在吉西他濱的基礎(chǔ)上聯(lián)合多西他賽、長春瑞濱或達(dá)卡巴嗪的方案在一些臨床試驗中顯示出一定的療效。一項隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示與吉西他濱單藥相比，吉西他濱聯(lián)合多西他賽可以顯著提高晚期軟組織肉瘤患者的無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）（6.2個月vs.3個月）和OS（17.9個月vs. 11.5個月）［14］。有研究提示吉西他濱為基礎(chǔ)方案治療平滑肌肉瘤有更好的療效［14］。另一項Ⅱ期臨床研究顯示吉西他濱聯(lián)合長春瑞濱方案可以使晚期軟組織肉瘤患者獲得很好的局部控制率［15］。最近的一項臨床研究比較了吉西他濱聯(lián)合達(dá)卡巴嗪方案與達(dá)卡巴嗪單藥治療既往治療失敗的晚期軟組織肉瘤患者，結(jié)果顯示雙藥聯(lián)合方案可以顯著提高患者的PFS（4.2個月vs.2個月；P=0.005）和OS（16.8個月vs.8.2個月；P=0.009）［16］。

有研究顯示替莫唑胺、脂質(zhì)體阿霉素、紫杉醇和長春瑞濱單藥在晚期軟組織肉瘤中也可以獲得一定的療效。在一項Ⅱ期臨床研究中，替莫唑胺單藥治療既往治療失敗的晚期軟組織肉瘤患者總體緩解率（overall response rate，ORR）為15.5%，中位OS達(dá)8個月，其治療平滑肌肉瘤療效更佳。一項前瞻性的Ⅱ期研究結(jié)果提示脂質(zhì)體阿霉素單藥與阿霉素單藥治療晚期軟組織肉瘤相比療效相當(dāng)，耐受性更好。回顧性研究結(jié)果提示長春瑞濱單藥治療晚期軟組織肉瘤疾病控制率（disease control rate，DCR）可達(dá)32%。紫杉類藥物在血管肉瘤中可以取得很好的療效。

曲貝替定是一種新型DNA結(jié)合制劑，多項Ⅱ期臨床試驗提示其治療晚期軟組織肉瘤尤其是脂肪肉瘤可以取得令人滿意的療效［17］。一項入組了51例脂肪肉瘤的回顧性研究結(jié)果顯示，曲貝替定單藥ORR可達(dá)51%，6個月PFS為88%［18］。

根據(jù)軟組織肉瘤的不同病理組織學(xué)亞型采取不同的化療方案可以使患者獲得更加滿意的療效，該領(lǐng)域已經(jīng)成為目前研究的熱點(diǎn)。

4 靶向治療

近年來，隨著人們對腫瘤生物學(xué)行為認(rèn)識的不斷加深，涌現(xiàn)出一些新型靶向藥物并已經(jīng)取得了不錯的療效，帕唑帕尼（Pazopanib）是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。在一項Ⅲ期臨床研究（PALETTE）中，369例既往蒽環(huán)類為基礎(chǔ)化療方案治療失敗的轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤（脂肪肉瘤除外）患者隨機(jī)分入Pazopanib單藥治療組和安慰劑組。研究結(jié)果顯示：Pazopanib較安慰劑相比可以顯著提高患者的PFS（4.6個月vs.1.6個月；P＜0.0001）［19］。2012年4月26日美國食品與藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已批準(zhǔn)Pazopanib治療既往蒽環(huán)類為基礎(chǔ)方案治療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤（脂肪肉瘤除外）患者。Ridaforolimus（Deforolimus，MK-8669）是一種選擇性的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑，一項Ⅲ期臨床研究（SUCCEED）將711例既往接受過化療的轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤和骨肉瘤患者隨機(jī)分至藥物組和對照組，研究結(jié)果顯示Ridaforolimus可以顯著提高患者的生存，試驗組和對照組的PFS分別是17.7周和14.6周（P＜0.000 1）［20］。其他的mTOR抑制劑如西羅莫司和依維莫司對于血管周圍上皮樣細(xì)胞腫瘤和復(fù)發(fā)的淋巴管肌瘤或血管肌脂瘤也獲得了令人滿意的療效［21］。

伊馬替尼（Imatinib）是多靶點(diǎn)酪氨酸激酶選擇性抑制劑，已被批準(zhǔn)用于胃腸道間質(zhì)瘤和Bcr-abl基因異位的慢性粒細(xì)胞白血病的治療。而近期研究結(jié)果提示其對于一些侵襲性強(qiáng)、化療敏感性差的軟組織肉瘤如硬纖維瘤、脊索瘤和PDGFβ基因異常表達(dá)的皮膚纖維肉瘤也有比較理想的療效。索拉非尼（Sorafenib）是一種口服多激酶抑制劑。Maki等［14］報道索拉非尼治療37例血管肉瘤，部分緩解14%（5例），PFS 3.2個月，OS 14.3個月，提示索拉非尼單藥對血管肉瘤有一定的療效。近期在治療軟組織肉瘤的II期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)索拉非尼治療28例腺泡狀軟組織肉瘤可以使12例患者獲得部分緩解，6例穩(wěn)定。舒尼替尼（Sunitinib）是一種多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑，多項Ⅱ期臨床研究結(jié)果提示其對晚期軟組織肉瘤尤其是腺泡狀肉瘤和促結(jié)締組織增生性小圓細(xì)胞腫瘤有很好的療效［22］。克唑替尼（Crizotinib，PF-02341066）是全球第一個小分子間變淋巴瘤激酶（anaplastie lymphoma kinase，ALK）和c-MET雙靶點(diǎn)口服抑制劑，其對于ALK基因異位的炎性成肌纖維細(xì)胞腫瘤有很好的療效［23］。貝伐單抗單藥或與替莫唑胺聯(lián)合方案在局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性類上皮血管外皮細(xì)胞瘤和惡性孤立纖維腫瘤耐受性良好且有一定的療效［24］。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）并非軟組織肉瘤有效的靶點(diǎn)，無論是小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）還是EGFR單抗均取得令人滿意的療效。安羅替尼是我國自主研發(fā)的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑，Ⅱ期臨床研究結(jié)果提示其在晚期軟組織肉瘤中的療效令人滿意，其大樣本的臨床研究結(jié)果值得期待。

整體而言，軟組織肉瘤預(yù)后較差，復(fù)發(fā)率高，全身治療療效仍不理想。隨著人們對腫瘤生物學(xué)行為認(rèn)識的加深，根據(jù)軟組織肉瘤患者不同的組織學(xué)亞型、分子遺傳學(xué)特點(diǎn)、分期及預(yù)后因素，探索包括手術(shù)、放療、化療及分子靶向治療在內(nèi)的個體化治療模式是目前研究的熱點(diǎn)。盡管近年來涌現(xiàn)出的一些新型化療和靶向藥物在部分組織亞型中已經(jīng)取得了不錯的療效，但是目前在我國仍然缺乏大樣本的循證醫(yī)學(xué)支持。大樣本的臨床研究可以為臨床規(guī)范化、個體化治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，從而進(jìn)一步提高我國軟組織肉瘤的診治水平。

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（2014-10-07收稿）

（2014-11-06修回）

（本文編輯：楊紅欣）

Advances in therapy of sarcoma of soft tissue

Yuankai SHI,Bo JIA

Department of Medical Oncology,Cancer Institute/Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences(CAMS)and Peking Union Medical College(PUMC);National Center for Anticancer Drugs Clinical Study;Beijing Key Laboratory of Clinical Study on Anticancer Molecular Targeted Drugs,Beijing 100000,China

Yuankai SHI;E-mail:syuankai@cicams.ac.cn

Sarcomas consist of a group of rare solid tumors of mesenchymal cell origin with distinct clinical and pathological features.Generally,they are divided into two categories:sarcoma of soft tissue and sarcoma of bone.Sarcomas account for approximately 1%of all adult malignancies and 15%of pediatric malignancies.Soft tissue sarcomas(STS)include more than 50 different subtypes, and the most common subtypes are undifferentiated pleomorphic sarcoma,gastrointestinal stromal tumor,liposarcoma,leiomyosarcoma,synovial sarcoma,and malignant peripheral nerve sheath tumor.Surgery is still the main therapy method for STS,but it leads to a high recurrence rate,poor prognosis,and unsatisfactory efficacy of chemotherapy.With deeper understanding of the biological behavior of tumors,several emerging targeted drugs have achieved good efficacy.Overall,considering the pathological subtypes,features of the molecular genetics,stage,and prognostic factors of STS patients,the individualized therapy model,including surgery,chemotherapy,radiotherapy,and targeted therapy,is recommended for STS patients.

soft tissue sarcoma,surgery,chemotherapy,radiotherapy,targeted therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.20141668

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，國家新藥（抗腫瘤）臨床研究中心，北京市分子靶向抗腫瘤藥物臨床研究重點(diǎn)實(shí)驗室（北京市100021）

*本文課題受國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃（863計劃）項目（編號：2011AA02A110）資助

石遠(yuǎn)凱 syuankai@cicams.ac.cn