李世雄

（福陸中國(guó)工程建設(shè)有限公司，上海 201103）

隨著運(yùn)用吹灌封三合一技術(shù)（Blow-Fill-Seal）生產(chǎn)無(wú)菌藥品的工藝陸續(xù)被寫進(jìn)歐盟GMP 指南附錄1《無(wú)菌藥品的生產(chǎn)》和我國(guó)2010 年新版GMP 附錄1《無(wú)菌藥品的生產(chǎn)》，BFS 技術(shù)逐漸變得熱門起來(lái)。另一方面，2010 版《中國(guó)藥典》將滴眼劑明確規(guī)定為無(wú)菌制劑，必須采用無(wú)菌工藝進(jìn)行生產(chǎn)。因此，越來(lái)越多的滴眼劑生產(chǎn)企業(yè)把目光投向了BFS（吹灌封）三合一技術(shù)。

1 工藝設(shè)計(jì)概要

1.1 吹灌封技術(shù)生產(chǎn)滴眼劑的典型生產(chǎn)流程

吹灌封是一種被行業(yè)越來(lái)越熟知的無(wú)菌加工技術(shù)，生產(chǎn)過(guò)程中塑料粒子在注塑機(jī)內(nèi)經(jīng)擠壓熱融后（170～230℃、350 bar（1 bar=0.1 MPa））制成塑料容器，然后灌裝、封口都是在一套連續(xù)的工序中完成。作為無(wú)菌滴眼劑車間的設(shè)計(jì)，吹灌封技術(shù)是非常重要的一環(huán)，藥液的配制、除菌，無(wú)菌藥液的輸送和儲(chǔ)存，無(wú)菌罐體和管道系統(tǒng)的清潔和滅菌以及產(chǎn)品的密封性檢查都是無(wú)菌保證不可或缺的環(huán)節(jié)。圖1 為典型的吹灌封技術(shù)生產(chǎn)滴眼劑的生產(chǎn)流程示意圖。

滴眼劑的原輔材料稱量后，于配制罐中加注射用水配制成藥液，藥液根據(jù)物料性質(zhì)通過(guò)過(guò)濾除菌或熱力滅菌的方法得到無(wú)菌藥液備用。另一方面，塑料粒子在擠壓熱熔后吹制成包裝容器，無(wú)菌藥液在A 級(jí)層流保護(hù)下灌入容器中并封口。經(jīng)過(guò)檢漏和燈檢后，進(jìn)行打碼包裝，成品入庫(kù)。

1.2 吹灌封三合一滴眼劑車間工藝設(shè)計(jì)特點(diǎn)及總體解決方案（見表1）

2 關(guān)鍵工藝設(shè)計(jì)及設(shè)備選型的考慮

2.1 稱量罩

2.1.1 稱量罩一般采用單向氣流設(shè)計(jì)來(lái)減少粉塵的產(chǎn)生和擴(kuò)散。

2.1.2 根據(jù)粉塵的來(lái)源和操作者稱量時(shí)站立的位置來(lái)確定選用水平單向氣流還是垂直單向氣流。設(shè)計(jì)應(yīng)確保操作者不在該氣流的路徑中。

2.1.3 設(shè)計(jì)時(shí)要考慮微量原料稱量時(shí)，風(fēng)速對(duì)天平精度的影響。

2.1.4 實(shí)心稱量臺(tái)面有時(shí)會(huì)導(dǎo)致垂直單向流氣流反轉(zhuǎn)。一個(gè)可行的辦法是在稱量臺(tái)與墻壁之間留出100 mm 的距離，空氣由此處抽走。

2.1.5 臺(tái)秤、地秤等設(shè)備、儀器的布置不能阻擋氣流的回流路徑。

2.2 配制系統(tǒng)

相對(duì)于普通小容量注射劑和大輸液，滴眼劑的配制系統(tǒng)比較復(fù)雜。一般滴眼劑的基質(zhì)組分多，同一產(chǎn)品中的基質(zhì)，有些可以形成水溶液，有些要經(jīng)過(guò)溶脹再均質(zhì)處理形成膠體狀物料。膠狀物料不能過(guò)濾除菌，只能通過(guò)熱力121℃滅菌后再與其它已經(jīng)除菌過(guò)濾的藥液混合。根據(jù)原輔料組分種類的不同，整個(gè)配制系統(tǒng)可能由三個(gè)至五個(gè)不同功能的罐體和管路組成，中間可能涉及到勻漿劑或均質(zhì)機(jī)等設(shè)備。在充分考慮以上因素后，滴眼劑配制系統(tǒng)的設(shè)計(jì)有以下幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。

圖1 典型的吹灌封技術(shù)生產(chǎn)滴眼劑的生產(chǎn)流程示意圖

表1 吹灌封三合一滴眼劑工藝設(shè)計(jì)特點(diǎn)及總體解決方案

2.2.1 配制罐一般應(yīng)有升溫、降溫功能。用于基質(zhì)滅菌的罐還要有夾套加熱物料至滅菌溫度的功能。罐體攪拌的選擇能滿足物料的特性，應(yīng)在工程設(shè)計(jì)前解決。配制罐一般會(huì)通入潔凈壓縮空氣或氮?dú)庥糜谖锪陷斔汀?/p>

2.2.2 配制系統(tǒng)在線清潔CIP 和在線滅菌SIP 的設(shè)計(jì)，必須充分考慮各個(gè)罐體、過(guò)濾系統(tǒng)和管道之間的連接，不留死角，又能保證罐體和管路清潔時(shí)讓清潔劑保持在一定的溫度、壓力、流速和時(shí)間。

2.2.3 由于某些基質(zhì)在混合前已經(jīng)是經(jīng)過(guò)熱力滅菌的無(wú)菌物料，所以盡管在C 級(jí)區(qū)，配制系統(tǒng)必須在后段設(shè)計(jì)成全密閉的無(wú)菌系統(tǒng)。物料過(guò)濾器、罐體呼吸器和工藝氣體過(guò)濾器需設(shè)計(jì)成在線滅菌和在線完整性測(cè)試的功能。因?yàn)镃 級(jí)區(qū)做無(wú)菌連接相對(duì)比較困難，只能用一次性無(wú)菌連接器來(lái)解決，成本增加。

2.2.4 對(duì)于熱敏性原輔料采用除菌過(guò)濾，設(shè)計(jì)中一般采用親水性的一支預(yù)過(guò)濾器（0.45 μm） 和 兩支無(wú)菌過(guò)濾器（0.2 μm）串聯(lián)。管路設(shè)計(jì)要考慮過(guò)濾器系統(tǒng)的CIP 和SIP 功能。由于無(wú)菌過(guò)濾器安裝在C 級(jí)區(qū)，最好考慮能在線進(jìn)行過(guò)濾器完整性測(cè)試。當(dāng)使用一次性的過(guò)濾器時(shí)，應(yīng)考慮和管路之間的無(wú)菌連接操作。

2.2.5 由于某些基質(zhì)需要浸泡和溶脹，且時(shí)間比較長(zhǎng)，有的浸泡在12～48 h 左右，這樣要根據(jù)產(chǎn)能和生產(chǎn)排班情況確定基質(zhì)罐的數(shù)量。

2.3 塑料粒子上料系統(tǒng)

運(yùn)用吹灌封三合一技術(shù)來(lái)生產(chǎn)無(wú)菌藥品時(shí)，對(duì)塑料粒子的質(zhì)量要求非常高，不僅塑料粒子的化學(xué)性能要合格并符合包裝容器的要求，粒子所含的初始菌落數(shù)也要進(jìn)行嚴(yán)格的控制。粒子中的機(jī)械雜質(zhì)特別是金屬顆粒雜質(zhì)會(huì)嚴(yán)重影響制成品的質(zhì)量。

2.3.1 塑料粒子的儲(chǔ)存和投料一般設(shè)置在D 級(jí)潔凈區(qū)。房間相對(duì)負(fù)壓，有排風(fēng)裝置。

2.3.2 采用真空上料方式，三合一設(shè)備和粒子儲(chǔ)存間相差水平高度10 m 以內(nèi)，總管道長(zhǎng)度在80 m 以前都可以實(shí)現(xiàn)真空輸送。

2.3.3 塑料粒子在輸送到三合一設(shè)備前應(yīng)先經(jīng)過(guò)金屬分離器去除塑料粒子中可能含有的金屬顆粒。

2.4 吹灌封技術(shù)

我國(guó)2010 版GMP 第十七條[1]和歐盟《無(wú)菌藥品的生產(chǎn)》第26 條[2]規(guī)定：用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備自身應(yīng)裝有A 級(jí)空氣風(fēng)淋裝置，人員著裝應(yīng)當(dāng)符合A/B 級(jí)潔凈區(qū)的式樣，該設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在C 級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境中。并且第十八條規(guī)定： 因吹灌封技術(shù)的特殊性，應(yīng)當(dāng)特別注意設(shè)備的設(shè)計(jì)和確認(rèn)、在線清潔和在線滅菌的驗(yàn)證及結(jié)果的重現(xiàn)性、設(shè)備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓(xùn)和著裝，以及設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操作，包括灌裝開始前設(shè)備的無(wú)菌裝配。根據(jù)GMP 的要求，在工藝設(shè)計(jì)中主要會(huì)考慮以下問題。

2.4.1 對(duì)于吹灌封設(shè)備的工程選型，首先考慮注塑機(jī)和灌裝機(jī)的基本功能。即能滿足所選塑料粒子的吹制功能，以及產(chǎn)品的規(guī)格、生產(chǎn)能力、模具要求等。灌裝的速度、精度、灌裝量以及灌裝控制泵的選擇和灌裝管道系統(tǒng)的在線清潔和在線滅菌要求。

2.4.2 吹灌封技術(shù)雖然在同一臺(tái)機(jī)器上完成了制瓶、灌裝和封口，并在A 級(jí)層流空氣的保護(hù)下進(jìn)行，但由于制瓶和灌裝之間有短時(shí)間的暴露，開口的容器的暴露過(guò)程并非完全密閉的無(wú)菌系統(tǒng)?？紤]到開口容器暴露于生產(chǎn)環(huán)境中的時(shí)間只有短短數(shù)秒，且有A 級(jí)層流覆蓋和人為干擾因素很小，因此，GMP 規(guī)定該設(shè)備可以安裝在C 級(jí)區(qū)，而不是通常的B 級(jí)無(wú)菌區(qū)。但當(dāng)該設(shè)備安裝在C 級(jí)潔凈區(qū)時(shí)，工程設(shè)計(jì)時(shí)要充分考慮并降低生產(chǎn)過(guò)程中開口容器和產(chǎn)品暴露于生產(chǎn)環(huán)境帶來(lái)的無(wú)菌保證風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)FDA《無(wú)菌工藝生產(chǎn)無(wú)菌藥品指南》在附錄2《吹灌封技術(shù)》中明確指出了上述風(fēng)險(xiǎn)[3]“在大多數(shù)吹灌封操作中，其中有三個(gè)步驟最有可能暴露于微粒污染和/或者環(huán)境空氣中：① 半成品容器切割；② 半成品容器在制瓶和灌裝工位間移動(dòng)；③ 灌裝針移動(dòng)（封口之前）。

2.4.3 工藝布置方面（見圖2），在生產(chǎn)滴眼劑時(shí)，吹罐封三合一設(shè)備布置于C 級(jí)潔凈區(qū)。由于稱量、配制等工序也在C 級(jí)區(qū)，為更好保證三合一設(shè)備的運(yùn)行環(huán)境，三合一設(shè)備間需要對(duì)其C 級(jí)區(qū)維持一定的正壓，一般5～10 Pa。并在入口設(shè)置更衣間作為緩沖，以穿戴符合A/B 級(jí)潔凈區(qū)式樣的工作服。

圖2 吹灌封設(shè)備工藝布局示意圖

2.4.4 廢料的運(yùn)輸。 三合一設(shè)備會(huì)產(chǎn)生大量的下腳料和廢料。自動(dòng)的廢料輸送系統(tǒng)能減少潔凈室內(nèi)人員的活動(dòng)。廢料的存放間大小要合適。

2.4.5 三合一設(shè)備布置在C 級(jí)潔凈風(fēng)口的正下方。有利于維護(hù)A 級(jí)空氣的氣流形態(tài)。

2.4.6 藥液、潔凈壓縮空氣的終端無(wú)菌過(guò)濾器在線CIP和在線SIP。若有無(wú)菌裝配需要進(jìn)行，由于在C 級(jí)區(qū)無(wú)法進(jìn)行暴露的無(wú)菌連接，設(shè)計(jì)中可考慮采用可在C 級(jí)區(qū)使用的一次性的無(wú)菌連接器。

2.4.7 藥液管路和吹灌封操作站的在線CIP 和在線SIP設(shè)計(jì)。注意當(dāng)?shù)窝蹌┧幬餅榛鞈乙簳r(shí)，藥液輸送系統(tǒng)必須設(shè)計(jì)成循環(huán)地流動(dòng)，防止沉淀產(chǎn)生。

2.4.8 盡量選用設(shè)備操作和維護(hù)能分開的黑白分區(qū)型設(shè)備，減少人員干擾和減少潔凈室面積。平面布置時(shí)還要考慮注塑螺桿取出維修的空間。

2.4.9 吹塑時(shí)模溫的控制要求很精確，制冷用冷水機(jī)組在布置時(shí)盡量要靠近三合一設(shè)備。

2.5 檢漏

我國(guó)2010 版GMP 第七十七條規(guī)定[1]：無(wú)菌藥品包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，避免產(chǎn)品遭受污染。熔封的產(chǎn)品（如：玻璃安瓿或塑料安瓿）應(yīng)當(dāng)作100%的檢漏試驗(yàn)，其它包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)根據(jù)操作規(guī)程進(jìn)行抽樣檢查。根據(jù)GMP 要求，塑料安瓿滴眼劑必須經(jīng)過(guò)100%的檢漏試驗(yàn)才能確保產(chǎn)品的無(wú)菌。目前，國(guó)際上有兩種檢漏方法可供選擇。

2.5.1 真空檢漏法，容器在真空狀態(tài)下，通過(guò)腔體真空度的衰減計(jì)算來(lái)檢漏。

2.5.2 高壓放電法，利用泄露的液體在高壓下的放電信號(hào)的檢測(cè)來(lái)檢查泄露，同時(shí)將不合格品剔除。

2.6 包裝設(shè)備的選擇

2.6.1 燈檢設(shè)備，用來(lái)檢查滴眼劑的異物?？梢赃x擇人工燈檢或自動(dòng)燈檢機(jī)。

2.6.2 塑料瓶打碼或貼簽設(shè)備，根據(jù)單支裝或多支聯(lián)體裝來(lái)選擇不同的貼簽設(shè)備。

2.6.3 自動(dòng)裝盒機(jī)。

2.6.4 稱重設(shè)備，用來(lái)檢查是否空盒，不合格品將自動(dòng)剔除。

2.7 其它輔助系統(tǒng)

吹灌封技術(shù)滴眼劑車間的工藝設(shè)計(jì)還包括空調(diào)系統(tǒng)、潔凈空壓系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、冷卻系統(tǒng)、純化水、注射用水及純蒸汽等輔助系統(tǒng)的設(shè)計(jì)，由于它們與其它無(wú)菌藥品的設(shè)計(jì)有很大的共性，本文不再一一展開討論。

3 結(jié)束語(yǔ)

運(yùn)用吹灌封三合一技術(shù)的滴眼劑車間的設(shè)計(jì)要全面考慮到滴眼劑配制工藝的復(fù)雜性，除菌工藝的多樣性和吹灌封設(shè)備制瓶、灌裝的無(wú)菌保證外，還要考慮配制系統(tǒng)、無(wú)菌物料輸送和儲(chǔ)存系統(tǒng)的清潔、滅菌以及干凈塑料粒子的轉(zhuǎn)運(yùn)和最終產(chǎn)品的逐一檢漏。通過(guò)在工程設(shè)計(jì)中正確的流程設(shè)計(jì)、設(shè)備選型和平面布置來(lái)提高滴眼劑生產(chǎn)的無(wú)菌保證水平。

[1] 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及其附錄（2010 年修訂版）[S].國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.

[2] 無(wú)菌藥品指南.歐盟GMP 附錄1[Z].2008 版

[3] 無(wú)菌工藝生產(chǎn)無(wú)菌藥品指南.美國(guó)FDA 行業(yè)指南[Z].2004 版