顧鋒

（中美上海施貴寶制藥有限公司，上海 200240）

中國GMP 規(guī)定“廠房的選址、設(shè)計、布局、建造、改造和維護(hù)必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護(hù)。”[1]交叉污染是指在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)由于人員往返、工具運(yùn)輸、物料傳遞、空氣流動、設(shè)備清洗與消毒、崗位清場等途徑,而將不同品種藥品的成分互相干擾、混入而導(dǎo)致污染，或因人為、工器具、物料、空氣等不恰當(dāng)?shù)牧飨?使?jié)崈舳鹊偷膮^(qū)域的污染物傳入潔凈度高的區(qū)域,所造成的污染[2]。

作為避免交叉污染的方法，制藥設(shè)備的清潔是GMP 的一個基本觀點。相對于制藥過程來說，設(shè)備清潔本身是一個相對簡單的工藝，然而在固體制劑生產(chǎn)中，設(shè)備的清潔工藝卻被認(rèn)為是一個產(chǎn)生交叉污染的重要污染源?？梢韵胂?，設(shè)備在藥品生產(chǎn)結(jié)束后其設(shè)備和零部件表面、包裝線在完成某一產(chǎn)品的灌裝后其模具或更換件表面都沾滿了藥物粉塵，然后此時的設(shè)備或部件被送到清洗區(qū)域清洗、干燥、暫存。再者人員是最大的污染源，他們在進(jìn)行物料取樣或配料、中間體制造、成型制造和開口區(qū)內(nèi)包裝（裝瓶/泡罩/灌裝/充填等）操作時和使用設(shè)備時，都會直接接觸制藥物。雖然通過復(fù)雜、昂貴、費(fèi)時的設(shè)備清潔驗證達(dá)到了去污染的要求[3]，但是如何避免臟污設(shè)備運(yùn)送到清洗區(qū)域、已清潔設(shè)備返回到工藝房間流動路線上的設(shè)備再次污染，以及操作者在清洗設(shè)備時，工作服受到污染再將污染物帶到已清潔設(shè)備的可能性，是廠房設(shè)計時必須考慮的問題。

所有與生產(chǎn)相關(guān)的設(shè)備和部件必須進(jìn)行清洗，符合預(yù)先制定的清洗限度要求，并且根據(jù)藥品的性質(zhì)進(jìn)行消毒和/或滅菌，只有這樣才能保證設(shè)備本身不會對產(chǎn)品產(chǎn)生交叉污染，保證產(chǎn)品質(zhì)量。由于制藥企業(yè)的設(shè)備配置水平及設(shè)備本身的構(gòu)造，設(shè)備的清洗主要分為在線CIP 清洗及清洗機(jī)或手工的離線清洗。CIP 在線清洗系統(tǒng)是指設(shè)備（罐體、管道、泵、過濾器等）及整個生產(chǎn)線在無需人工拆卸或打開的前提下，在一個預(yù)定時間內(nèi)，將一定溫度的清潔液通過密閉的管道流速對設(shè)備表面進(jìn)行噴淋循環(huán)而達(dá)到清洗目的。對于不可以移動的設(shè)備，例如：制粒機(jī)、流化床和包衣機(jī)等可以采用CIP 清洗的方式進(jìn)行，壓片機(jī)和膠囊機(jī)因包含模具和可拆卸部件較多，可以采用不可移動部分直接CIP 清洗和可拆卸部件運(yùn)到清潔間使用清洗機(jī)或人工進(jìn)行清洗相結(jié)合的方式進(jìn)行。[4]

本文討論是關(guān)于非無菌生產(chǎn)廠房內(nèi)（含原料藥、半固體制劑、口服制劑和口服固體制劑）中央清洗站生產(chǎn)設(shè)備和部件的清洗，中央清洗站往往需要通過公用的走廊進(jìn)入。

1 對清洗站設(shè)施設(shè)備的要求

生產(chǎn)設(shè)備和部件清洗操作被認(rèn)為是在生產(chǎn)設(shè)施中有外來污染和交叉污染的最高風(fēng)險之一，需要特別注意防止污染。

1.1 一般工程控制措施和要求

（1）生產(chǎn)設(shè)備和部件必須通過清洗間去污染，所以，其設(shè)備流動必須遵照單向流動的模式。

（2）設(shè)備和部件清洗/干燥的操作其人員流動須與生產(chǎn)操作人員使用的潔凈生產(chǎn)走廊分開。

（3）進(jìn)行設(shè)備和部件清洗/干燥的操作人員的進(jìn)出人流必須控制，他們必須穿過雙向流動的人員過渡空間進(jìn)出，在那里更衣/換衣并有一系列的去污染程序。

（4）主要清洗程序前的預(yù)清洗不能使用壓縮空氣吹去設(shè)備表面的粉塵。任何殘留的粉塵必須通過用水沖洗的程序去除。

（5）干燥過程：加熱空氣作為自動化清洗設(shè)備的一部分必須經(jīng)高效過濾器過濾。同樣的，壓縮空氣用于設(shè)備吹干也必須經(jīng)高效過濾器過濾，并滿足它們事先規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（6）生產(chǎn)設(shè)備和部件清洗間用的空調(diào)器必須與GMP 生產(chǎn)區(qū)域的分開，以防止交叉污染。

（7）由于被污染設(shè)備的暴露，逃逸粉塵，清洗操作的溶劑和洗滌操作的水蒸氣的存在，針對來自設(shè)備潛在的活性和非活性污染物，清洗間和干燥間必須100%全排風(fēng)。

1.2 特定的工程控制措施和要求

生產(chǎn)設(shè)備和部件清洗站的設(shè)計和施工必須考慮：

（1）房間面積合適，建造和布局有足夠大的空間進(jìn)行以下的活動：

- 臟污設(shè)備/部件暫存、等待清洗。- 臟污設(shè)備/部件清洗準(zhǔn)備-拆包裹。

- 臟污設(shè)備/部件清洗；注意單向流動的自動設(shè)備清洗方法是首選，這樣可以避免洗凈的和臟污的設(shè)備/部件之間的交叉污染。

- 已清洗設(shè)備/部件的干燥操作和遮蓋。

- 已清洗設(shè)備的儲存。

（2）提供足夠多的生產(chǎn)設(shè)備和部件清洗間并有序地流動，防止人流和設(shè)備流在去污染和清洗過程中帶來的交叉交換，以清除潛在的外來污染物。

（3）設(shè)施要求：生產(chǎn)設(shè)備和部件清洗間以及支持房間的凈化級別必須是進(jìn)出控制區(qū)(CNC w/ACAF)或者現(xiàn)場監(jiān)控區(qū)(CNC-w/LM)[5]。

（4）空調(diào)系統(tǒng)控制：壓差控制和空氣過濾控制與房間潔凈度一致。

（5）過渡空間：關(guān)于更衣/脫衣?lián)Q衣的氣閘的種類和配置依區(qū)域級別和要求的不同而不同[5]。

（6）對廢物流提供足夠的控制，例如：對水、空氣和固體廢棄物，以防止互相交換、外來污染和交叉污染。

1.3 潔凈度要求

（1）進(jìn)出控制區(qū)(CNC w/ACAF)：生產(chǎn)設(shè)備和部件清洗間以下的區(qū)域必須是進(jìn)出控制區(qū)[5]：

- 污染設(shè)備的暫存區(qū)域。污染的設(shè)備必須密閉，覆蓋或封閉以防止與其它臨近生產(chǎn)操作、人員移動和空氣循環(huán)引起的交叉污染。

- 已清洗設(shè)備暫存區(qū)。設(shè)備必須密閉或封閉，以防止設(shè)備接觸產(chǎn)品的表面被外來物質(zhì)或被臨近生產(chǎn)操作、人員移動和循環(huán)空氣系統(tǒng)帶來的交叉污染物所污染。

（2）現(xiàn)場監(jiān)控區(qū)(CNC w/LM)：生產(chǎn)設(shè)備和部件清洗間以下的區(qū)域必須是現(xiàn)場監(jiān)控區(qū)[5]：

- 生產(chǎn)設(shè)備和部件清洗室。

- 生產(chǎn)設(shè)備和部件干燥區(qū)域，在這些地方設(shè)備產(chǎn)品接觸表面可能暴露在普通環(huán)境中。

- 生產(chǎn)設(shè)備和部件包裹、密閉，密封區(qū)域，這些地方產(chǎn)品接觸表面可能暴露在普通環(huán)境中。

1.4 設(shè)備(部件)流的要求

（1）受污染的設(shè)備和部件必須密閉、包裹或密封，其外表面必須先去污染，然后才可將它們從直接生產(chǎn)房間移出，放到集中清洗間。

（2）密閉、包裹或密封的污染設(shè)備和部件可以直接移到中央清洗站前的設(shè)備氣閘或暫存在鄰近區(qū)域等待清洗，但必須保持密閉、包裹或密封。

（3）暫存的污染的設(shè)備和部件從暫存地移到清洗間必須通過單向流的過渡空間。

（4）在清洗間，設(shè)備被脫去包裹或密封、打開并拆散以去除污染，這必須遵循清洗程序進(jìn)行。

（5）設(shè)備和部件的自動清洗要通過操作，設(shè)計時需考慮清潔的和污染的區(qū)域要能分開。

（6）應(yīng)盡量避免人工清洗設(shè)備和部件，如果不能避免，設(shè)計時要考慮怎樣使人工清洗室的面積最小，做到房間、設(shè)備和部件的去污染最容易。干燥可以就地進(jìn)行或者通過單向流的一個過渡空間移到專用的干燥房間進(jìn)行。

（7）洗凈并干燥的設(shè)備及部件必須在干燥間密閉、包裹或密封，如果采用自動清洗設(shè)備，可以放在清洗設(shè)備的出口側(cè)進(jìn)行。

（8）設(shè)備和部件一旦被密閉、包裹或密封，就要將它們放置在一個單向流的設(shè)備過渡空間，并且移動到另一側(cè)儲存起來，直到再次被要求用于生產(chǎn)。

1.5 土建和設(shè)施要求

清洗站內(nèi)用于清潔的設(shè)備、設(shè)施，其造型與設(shè)計應(yīng)與用于生產(chǎn)過程的設(shè)備要求一致，主要包括材質(zhì)應(yīng)不與物料、清洗劑等發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、設(shè)備內(nèi)部無死角、表面光潔平整、易清洗、耐腐蝕、無毒無味、結(jié)構(gòu)簡化，易于拆裝、清洗、消毒和檢修、具備控制噪音、震動、粉塵等的設(shè)施和設(shè)計、機(jī)構(gòu)、管線等符合相關(guān)EHS 要求等[2]。

（1）房間裝修材料的選擇

表面裝修和建筑材料的選擇必須滿足耐久性，可清潔性，功能性和可維護(hù)性的要求?？汕鍧嵭员憩F(xiàn)在建筑表面（例如：墻、地板、吊頂和門），它們必須是光滑的、無孔的、可清潔的和可消毒的。表1 是常用的裝修材料表。

（2）支持系統(tǒng)

清洗站常用的支持系統(tǒng)包括：

- 供水系統(tǒng)：符合飲用水標(biāo)準(zhǔn)。

- 壓縮空氣：壓縮空氣是用于加速生產(chǎn)設(shè)備和部件的干燥用的，其空氣品質(zhì)必須與直接接觸產(chǎn)品的壓縮空氣一致，例如：用于薄膜包衣噴漿系統(tǒng)的壓縮空氣。壓縮空氣不得用于吹去生產(chǎn)設(shè)備和部件表面的殘留粉塵，這會增加區(qū)域內(nèi)的粉塵含量和產(chǎn)生交叉污染的風(fēng)險。

- 凈化空調(diào)和通風(fēng)系統(tǒng)：按GMP 要求和前述的工程控制措施和要求提供。

- 電氣和照明：電氣器件必須符合區(qū)域分類（如：非危險，危險，通用，清潔等）；所有暴露在外的電氣設(shè)備必須是可清洗的。

- 儀表和控制（含計算機(jī)系統(tǒng)）。

- 排水管道設(shè)施：排水系統(tǒng)必須設(shè)計成防污染型，通過清潔操作后能夠徹底排水。

- 地面排水系統(tǒng)：必須設(shè)計成防污染型的（例如：存水彎等）。

- 廢物處理：清洗廢水中的產(chǎn)品殘留物必須控制，并用安全且衛(wèi)生的方式進(jìn)行處置，以防止外來污染物和交叉污染的發(fā)生。

2 清洗站在廠房中的布局及設(shè)計要點

典型布局舉例：

2.1 適用于人工清洗的清洗站總框圖（圖1）設(shè)計要點：

（1）進(jìn)出“臟污”設(shè)備儲存間和“已清潔”設(shè)備存儲和包裹間的通道應(yīng)是進(jìn)出控制區(qū)(CNC w/ACAF)走廊。

（2）進(jìn)出清洗間和干燥間要通過人員和設(shè)備的過渡空間。

（3）從臟污區(qū)到清潔區(qū)的過渡空間，人流是雙向的；而設(shè)備流是單向的。

（4）清洗和干燥室的建造要滿足現(xiàn)場監(jiān)控區(qū)(CNC w/LM)的潔凈要求，房間必須是可清潔的以除去污染物，環(huán)境必須執(zhí)行檢測生物的非生物的粒子的計劃。

（5）取決于生產(chǎn)過程中的瓶頸，清洗和干燥室的任意一邊的儲存間可設(shè)可不設(shè)。例如，如果清洗操作可以排定的，以至于清洗不會中斷包裝生產(chǎn)量，那么，清洗/干燥間的作業(yè)可能被連續(xù)排定，則受污染的設(shè)備可以保留在包裝線內(nèi)直到他們被安排清洗。在這些情況下，已清洗干燥的設(shè)備和部件可以直接退回到工藝加工的房間。

（6）然而，如果清洗和干燥室是瓶頸或者有更多的部件需要清洗和儲存，而這些部件不能同時被多個生產(chǎn)房間所使用，那么顯然設(shè)備和部件等待清洗的儲存空間和洗凈的設(shè)備及部件等待生產(chǎn)的區(qū)域都要考慮。

2.2 人工清洗和自動清洗混合的清洗站布局和設(shè)計要點（用于口服固體制劑生產(chǎn)，集中使用方形儲罐Bin作為混合和儲存用的制造工藝），圖2。

圖3 表示的是該清洗站氣流的方向。

表1 清洗站常用裝修材料（舉例）

圖1 適用于人工清洗的清洗站總框圖

圖2 人工清洗和自動清洗混合的清洗站布局

設(shè)計要點：

（1）臟污設(shè)備暫存室和已清洗設(shè)備的儲藏室潔凈度為“進(jìn)出控制區(qū)（CNC w/ACAF）”是為方便人員進(jìn)出而不需要再次更衣?lián)Q衣，在臟污設(shè)備暫存室可以直接進(jìn)行清洗前設(shè)備和部件的脫包裹/密封，在洗凈設(shè)備的儲藏室可以直接拿走生產(chǎn)所需的設(shè)備和部件。這些地區(qū)不要求進(jìn)行生物粒子和非生物粒子的環(huán)境監(jiān)測，是非產(chǎn)品接觸區(qū)域。

（2）清洗室是最容易受污染的區(qū)域，必須限制污染物，高度保證交叉污染的風(fēng)險被很好的控制。清洗間的潔凈度應(yīng)為“現(xiàn)場監(jiān)控區(qū)(CNC w/LM)”，必須通過過渡空間進(jìn)入，并處于環(huán)境監(jiān)控程序中。

圖3 氣流方向

（3）干燥/包裹/部件成套區(qū)域的潔凈度必須是“現(xiàn)場監(jiān)控區(qū)(CNC w/LM)”，因為在那里洗凈設(shè)備的產(chǎn)品接觸表面會暴露在空氣中。采用高效過濾器進(jìn)行空氣過濾防止外來污染物/交叉污染源的發(fā)生，在潔凈的空氣環(huán)境中對洗凈設(shè)備和部件進(jìn)行關(guān)閉、包裹和/或密封后移到設(shè)備存儲間放置。該區(qū)域必須處于環(huán)境監(jiān)控程序中。

（4）設(shè)備和部件流動必須如圖2 綠色箭頭所指示的那樣，是單向的。

（5）人員流動按圖2 紅色箭頭所指示的方向可以雙向的，但人工清洗室需特別說明如下：部件的人工清洗可以有一個專用的清洗區(qū)，與生產(chǎn)設(shè)備和部件的自動清洗區(qū)處于同一個區(qū)域。然而這個房間不允許人員穿越旁通道進(jìn)出，因為手工清洗操作人員的工作服已受到了污染，要移出洗凈并干燥的設(shè)備和部件，必須從通過清洗間另一側(cè)的人員過渡空間更衣后進(jìn)入。

2.3 包裝區(qū)清洗站的布局特點

包裝線由于有較多的更換件，其布局又是另外的情況（圖略）。如：

（1）瓶子包裝線部件清洗設(shè)施的特點：

① 口服固體制劑瓶子包裝線通常需要大量的更換件，例如：一條瓶子包裝線的數(shù)片條就有50～70 根左右。這就導(dǎo)致了大量的更換件庫存，一些受污染的更換件等待清洗，一些洗凈的更換件等待生產(chǎn)。

② 更換件的暫存往往需要有人協(xié)調(diào)清洗和使用。尤其是在大量混合使用的包裝線和較短時間包裝批次操作時，設(shè)備的利用率較低并且依賴于更換件的調(diào)換。

③ 少量混合使用的包裝線和較長時間包裝批次操作時，可能需要較少的暫存空間和儲存空間，然而，需要充分考慮到實際運(yùn)作的需求。

④ 從清洗室和干燥室的過渡通過兩個毗鄰區(qū)域之間的氣閘室控制。

（2）專用的水泡眼灌裝包裝線部件清洗設(shè)施的特點：

① 清洗室一次只能允許一臺設(shè)備進(jìn)入，那么被污染的部件就只能停留在包裝線上，直到需要清洗時。該包裝線的專門操作者進(jìn)入清洗室清洗設(shè)備及部件。干燥后，設(shè)備和部件直接回到包裝線重行裝配。

② 由于水泡眼包裝只有很少更換件并且大部分部件清洗后已經(jīng)回到線上，因此，不需要較大的受污染部件等待清洗的空間和洗凈部件儲存等待生產(chǎn)的空間。設(shè)備和部件經(jīng)清洗操作后直接回到它們專用的包裝線上。

3 結(jié)束語

固體制劑車間來自設(shè)備和部件清洗間的生物的及非生物的污染要通過工程控制和管理控制的結(jié)合來加以控制。這些交叉污染是生產(chǎn)設(shè)備和部件的清洗操作帶來的。工程控制就是通過清洗站在廠房中的合理布局和人流、物流、設(shè)備流和廢物流的設(shè)計來達(dá)到，同時，生產(chǎn)設(shè)備和部件干燥、儲存等房間需進(jìn)行現(xiàn)場環(huán)境監(jiān)測，表明在清洗站環(huán)境下清洗后的生產(chǎn)設(shè)備和部件不會產(chǎn)生污染。管理控制主要是對人員的管理，是對進(jìn)出清洗站時潔凈服、更衣程序（包括連體衣頭罩、胡須套和鞋套）、流動路線等方面的規(guī)定。涉及的人員包括：一般員工，生產(chǎn)人員，參觀人員，維護(hù)人員等。管理控制還包括一系列的去污染程序。

[1] 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）[S].國家食品藥品監(jiān)督管理局.

[2] 百度文庫.廠房設(shè)備GMP 實施指南[M]:27-37.

[3] 百度文庫.21 世紀(jì)的清潔驗證新版ISPE 清潔指南概述[M].3-7.

[4] 百度文庫.口服固體制劑GMP 實施指南[M].51-79.

[5] ISPE.GOOD PRACTICE GUIDE: HEATING, VENTILATION, AND AIR CONDITIONING.