趙文莉，胡勤明，賀新祥

(湖北省荊州市中心醫(yī)院,湖北 荊州 434020)

聚乙二醇干擾素α-2 a聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的療效及影響因素

趙文莉，胡勤明，賀新祥

(湖北省荊州市中心醫(yī)院,湖北 荊州 434020)

目的 觀察聚乙二醇干擾素α-2 a(PEG-IFNα-2 a)聯(lián)合利巴韋林(RBV)治療慢性丙型肝炎患者的應(yīng)答情況及影響因素。方法 對(duì)接受PEG-IFNα-2 a 180 μg皮下注射，1次/周，同時(shí)口服利巴韋林900～1 200 mg/d治療48周的45例慢性丙型肝炎患者的住院病歷資料進(jìn)行回顧性分析，觀察患者年齡、性別、HCV基因型、HCV RNA載量、獲得快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)及早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)對(duì)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)的影響。結(jié)果 總SVR率為73%(33/45)，其中RVR率為18%(8/45)，EVR率為64%(29/45)，ETVR率為78%(35/45)。女性及年齡<40歲患者SVR率高于男性及年齡≥40歲患者?；€HCV RNA<1×104拷貝/mL組的SVR率高于1×104～1×106拷貝/mL和HCV RNA≥106拷貝/mL組，其中基線HCV RNA<1×104拷貝/mL組的SVR率與HCV RNA≥106拷貝/mL組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。獲得RVR及EVR患者的SVR率明顯高于及未獲得EVR患者的SVR率(P<0.01)。結(jié)論 PEG-IFNα-2 a聯(lián)合RBV治療慢性丙型肝炎患者的SVR率較高，年齡<40歲、女性、基線HCV RNA<1×104拷貝/mL及獲得RVR的患者，可取得較好療效。

慢性肝炎；干擾素α；聚乙二醇化；利巴韋林

我國(guó)屬于丙型肝炎高發(fā)區(qū)，流行率為2.5%～4.6%。丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的一種主要經(jīng)血液傳播的慢性進(jìn)展性肝病。HCV感染后60%～80%的患者可慢性化，其中約20%的患者在感染20～30 a可進(jìn)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌[1]。目前標(biāo)準(zhǔn)的治療方案為聚乙二醇干擾素α-2a(PEG-IFN α-2 a)聯(lián)合利巴韋林。獲得持續(xù)性病毒性應(yīng)答是評(píng)價(jià)其療效的主要指標(biāo)，但多種宿主因素和病毒因素都可能影響其療效。本研究對(duì)45例應(yīng)用PEG-IFNα-2α聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎患者的療效進(jìn)行了回顧性分析，探討PEG-IFN α-2 a聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的療效及不同因素對(duì)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)的影響，分析基因型、基線HCV RNA載量、病毒應(yīng)答狀況與SVR之間的關(guān)系。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2006年7月—2010年3月就診于我院，且臨床診斷符合2004年《丙型肝炎防治指南》中慢性丙肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2],并自愿應(yīng)用聚乙二醇干擾素治療的慢性丙型病毒性肝炎45例，患者HCV RNA≥103拷貝/mL，1.3×正常值上限≤血清Alt<10×正常值上限，TBil<2×正常值上限；排除失代償性肝硬化，其他原因引起的慢性肝病，觀察前血紅蛋白低于100 g/L，妊娠期及哺乳期，無精神病史、癲癇、惡性腫瘤、甲狀腺疾病、有癥狀的心臟病，無吸毒或酗酒史等。45例患者中，男32例，女13例；年齡18～58(38.9±11.3)歲?；颊咴谥委熐熬炇鹬橥鈺?。

1.2 治療方法 予PEG-IFNα-2 a(派羅欣，上海羅氏制藥有限公司)180 μg/周皮下注射，同時(shí)口服利巴韋林(四川美大康藥廠)900～1 200 mg/d。療程均為48周，停藥后隨訪24周。必要時(shí)加用一般護(hù)肝藥物。

1.3 觀察項(xiàng)目 所有患者在治療前、治療至第4及12周檢測(cè)血生物化學(xué)指標(biāo)及HCV RNA水平，以后每12周檢測(cè)1次生物化學(xué)指標(biāo)、血清HCV RNA水平及HCV血清學(xué)標(biāo)志物，治療初始8周每周檢測(cè)血常規(guī)1次，其后每4周檢測(cè)1次，并隨個(gè)體差異隨時(shí)監(jiān)測(cè)血常規(guī)。停藥后每12周復(fù)查肝功能和病毒表達(dá)情況，追蹤24周。HCV RNA定量檢測(cè)采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR方法檢測(cè)血清中PCR RNA含量，最低檢測(cè)下限為100拷貝/mL，試劑盒購(gòu)自中山大學(xué)達(dá)安公司。HCV基因型檢測(cè)采用PCR微板核酸雜交酶聯(lián)免疫法，試劑盒購(gòu)自廣州藍(lán)星生物科技開發(fā)公司。采用OLYMPUS AU640全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝腎功能和血糖。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《丙型肝炎防治指南》[2]及《亞太肝病研究會(huì)丙型肝炎病毒感染的診斷與治療共識(shí)》[3]將病毒學(xué)應(yīng)答分為：①快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)，治療4周時(shí)HCV RNA低于檢測(cè)下限；②早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)，治療12周時(shí)HCV RNA低于檢測(cè)下限或HCV RNA水平較治療前下降2 lg拷貝/mL；③治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答(ETVR),治療結(jié)束時(shí)HCV RNA低于檢測(cè)下限；④持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)：治療結(jié)束后至少隨訪24周時(shí)血清HCV RNA低于檢測(cè)下限。

2 結(jié) 果

2.1 核酸定量與基因分型 HCV RNA定量檢測(cè)結(jié)果18例患者病毒定量<1×104拷貝/mL，21例患者病毒定量1×104～1×106拷貝/mL,14例患者HCV RNA≥106拷貝/mL。基因分型檢測(cè)結(jié)果;45例患者檢測(cè)結(jié)果顯示，1b型最多，共32例，1 a型3例，2 a型2例，2b型3例，3 a型2例，另有3例未能確定基因型(統(tǒng)計(jì)時(shí)作為1b型)。

2.2 治療后病毒學(xué)應(yīng)答情況 45例患者總SVR率為73%(33/45)，RVR率為18%(8/45)，EVR率為64%(29/45)，ETVR率為78%(35/45)。

2.3 SVR影響因素的量化分析 根據(jù)聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療前的基線狀況及抗病毒治療后的應(yīng)答狀況對(duì)慢性丙肝患者SVR率的影響因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示治療前患者的性別、年齡、HCV基因型以及HCV RNA基線水平與SVR率密切相關(guān)。女性及年齡<40歲患者SVR率高于男性及年齡≥40歲。治療前HCV RNA水平越低，獲得SVR率越高，其中基線HCV RNA<1×104拷貝/mL者的SVR率較1×104～1×106拷貝/mL和HCV RNA≥106拷貝/mL者的SVR顯著增高。見表1。

表1 慢性丙型肝炎患者抗病毒治療獲得SVR影響因素的量化分析

2.4 RVR、EVR與SVR的關(guān)系 獲得RVR患者的SVR率最高，達(dá)100%，獲得EVR及未獲得EVR患者的SVR率分別為90%及44%(2=11.11,P<0.01)，均低于獲得RVR患者的SVR率(2=0.901,7.2,P=0.343，0.007)。

2.5 不良事件發(fā)生率 早期流感樣綜合征43例，發(fā)生率96%，41例出現(xiàn)乏力及肌肉酸痛，占91%，16例患者出現(xiàn)WBC計(jì)數(shù)下降，占36%，9例患者Plt減少(2例將PEGIFNα-2 a劑量減至135 μg)，發(fā)生率200%；2例出現(xiàn)溶血(1例停用利巴韋林，1例減至600 mg/d)，發(fā)生率4%，1例患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退，占2%；脫發(fā)7例，占16%。早期流感樣綜合征患者表現(xiàn)為中等度發(fā)熱伴全身乏力、頭痛等，做對(duì)癥處理后均能緩解，隨著療程的延長(zhǎng)，類似的癥狀慢慢消失。血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞下降、血小板下降患者，升白細(xì)胞、升血小板處理后或干擾素減量后有所恢復(fù)，未達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)可繼續(xù)治療，中性粒細(xì)胞<1.0×109L-1者改用PEG-IFNα-2 a 135 μg治療，甲狀腺功能減退患者給予左旋甲狀腺素替代治療?；颊呔瓿扇煶讨委?，停藥后不良反應(yīng)均消失。

3 討 論

慢性丙型病毒性肝炎是引起肝硬化和肝臟腫瘤的主要原因之一。雖然目前尚無疫苗可預(yù)防HCV感染，但根據(jù)目前的臨床治療水平，慢性丙型肝炎的療效遠(yuǎn)好于慢性乙型肝炎。單獨(dú)使用干擾素療效欠佳且易復(fù)發(fā)。1999年FDA推薦IFNα-2b聯(lián)合利巴韋林治療丙肝，使丙肝的治療翻開了新的篇章[4]。PEG-IFNα-2 a與RBV聯(lián)合應(yīng)用被公認(rèn)是目前治療丙型肝炎最有效的抗病毒方案。

本組資料顯示，PEG-IFNα-2 a治療慢性病型肝炎可取得較好的療效。這可能與HCV病毒的動(dòng)力學(xué)及聚乙二醇干擾素藥代學(xué)有關(guān)，病毒動(dòng)力學(xué)研究顯示HCV的病毒更新很快，在體內(nèi)換代周期僅為數(shù)小時(shí)[5]，而PEG-IFNα-2 a是干擾素α-2 a與蛋白修飾劑聚乙二醇結(jié)合而成，PEG是一個(gè)大分子的線性多聚體，穩(wěn)定性增加，系統(tǒng)清除率減慢，PEG-IFNα-2 a的半衰期可長(zhǎng)達(dá)96 h，且藥物濃度波動(dòng)小，所以給藥1周內(nèi)藥物濃度穩(wěn)定，消除了普通干擾素的“峰-谷”效應(yīng)，從而產(chǎn)生持續(xù)抑制病毒的目的[6]。當(dāng)然HCV RNA陰轉(zhuǎn)時(shí)間越早，獲得SVR的概率越高[7]，本組資料顯示：獲得RVR及EVR患者的SVR率明顯高于未獲得EVR患者的SVR率，提示獲得EVR患者可獲得更高的SVR率，RVR可作為遠(yuǎn)期療效的有利預(yù)測(cè)因素，對(duì)于出現(xiàn)RVR的部分患者，根據(jù)其藥物的敏感度，可縮短療程至24周，也可獲得較高的SVR率；而不同基因型HCV的致病性及治療效果存在較大差異[8]，基因1型患者的SVR率為41%，非基因1型患者SVR率則高達(dá)80%[9]，本研究顯示基因1型患者的SVR率為68%低于非基因1型的86%，但2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與上述報(bào)道不符，可能因?yàn)楸狙芯坎±^少有關(guān)，故有必要擴(kuò)大病例進(jìn)行進(jìn)一步研究。

慢性丙肝抗病毒治療的療效受多種因素的影響，如病毒基因型、基線HCV RNA載量、性別、年齡等。本研究結(jié)果表明女性、年輕患者能獲得更高的SVR率。治療前HCV RNA水平是預(yù)測(cè)療效的主要因素，基礎(chǔ)HCV RNA<1×104拷貝/mL的患者SVR率明顯高于基線HCV RNA 1×104～1×106拷貝/mL和HCV RNA≥106拷貝/mL患者。部分患者在治療過程中出現(xiàn)發(fā)熱等流感樣綜合征，WBC、PLT下降等不良反應(yīng)，因在干擾素治療前已告知患者會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，做好了各種不良反應(yīng)出現(xiàn)前后的解釋，作相應(yīng)的處理后，并負(fù)責(zé)隨訪，均未影響患者堅(jiān)持治療，因此可認(rèn)為聚乙二醇干擾素具有較好的安全性，且患者對(duì)聚乙二醇干擾素有良好的耐受性。標(biāo)準(zhǔn)方案治療慢性肝炎的SVR受多種因素的影響，年齡<40歲、女性、基線HCV RNA<1×104拷貝/mL及獲得RVR的患者，可取得較好療效。

[1] Ghany MG，Strader DB，Thomas DL，et al. Diagnosis，management，and treatment of hepatitis C：an update[J]. Hepatol，2009，49(4)：1335-1374

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì).丙型肝炎防治指南[J].中華肝臟病雜志，2004，12(4)：194-198

[3] 李磊，樊和斌，楊東亮. 亞太肝病研究會(huì)丙型肝炎病毒感染的診斷與治療共識(shí)[J]. 實(shí)用肝臟病雜志，2007，10(5)：289-295

[4] 謝堯，李明慧. 重視利巴韋林在慢性丙型肝炎抗病毒治療中的應(yīng)用[J]. 中華肝臟病雜志，2006，14(12)：930-931

[5] Manns MP,Mchutchison JG,Gordon SC,et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial[J]. Lancet,2001,358(9286) ：958-965

[6] 繆曉輝. 回眸干擾素研究歷程，全面認(rèn)識(shí)干擾素[J]. 中華傳染病雜志，2008，26(1)：1-3

[7] 于建武，孫麗杰，王江濱，等. 快速和早期病毒學(xué)應(yīng)答對(duì)慢性丙型肝炎患者持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的預(yù)測(cè)價(jià)值[J]. 中華傳染病雜志，2008，26(1)：36-39

[8] 張曉紅，洪春霞，許鎮(zhèn)，等. 聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎患者效果的影響因素[J]. 中華傳染病雜志，2012，30(7)：416-420

[9] 南月敏，鄭歡偉，孫殿興，等. 慢性丙型肝炎個(gè)體化治療方案的臨床研究[J]. 中華肝臟病雜志，2013，21(1)：23-26

10.3969/j.issn.1008-8849.2014.30.028

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