董梅、李鳳麗、孫曉健、李軍綜述，任法鑫審校

綜述

血流儲備分數(shù)在穩(wěn)定性冠心病經(jīng)皮冠狀動脈介入治療策略中的指導(dǎo)作用*

董梅、李鳳麗、孫曉健、李軍綜述，任法鑫審校

血運重建是治療急性冠狀動脈（冠脈）綜合征的有效措施，但其能否使穩(wěn)定性冠心病患者獲益目前尚不清楚。血流儲備分數(shù)（Fractional flow reserve，F(xiàn)FR）反映了狹窄冠脈對于心肌灌注的影響，如FFR＞0.8無需置入支架，F(xiàn)FR≤0.8則需置入支架，F(xiàn)FR在0.75～0.80之間，需要根據(jù)患者的實際情況，綜合評估是否需要置入支架。與傳統(tǒng)冠脈造影術(shù)或血管內(nèi)超聲檢查相比，F(xiàn)FR在評價冠脈功能性狹窄方面具有明顯優(yōu)勢。對于穩(wěn)定性冠心病患者，應(yīng)根據(jù)FFR結(jié)果，制定血運重建治療策略。因此，本文就FFR在指導(dǎo)穩(wěn)定性冠心病患者血運重建治療策略中的作用加以綜述。

血流儲備分數(shù);穩(wěn)定性冠心病;經(jīng)皮冠狀動脈介入;血運重建

在過去的幾十年里，心臟病介入專家主要利用冠狀動脈（冠脈）造影檢查結(jié)果評估冠脈病變嚴重程度[1]。然而，目前大量的臨床研究結(jié)果表明，僅僅依賴冠脈造影結(jié)果來制定血運重建是不準(zhǔn)確的[2，3]。此外，對于穩(wěn)定性冠心病患者，血運重建治療策略是否帶來臨床獲益還存爭論。而對已存在客觀缺血證據(jù)的冠心病患者，經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）能夠顯著改善其預(yù)后[4]。非侵入性檢查手段因為其敏感性較低，在PCI術(shù)前很少應(yīng)用[5]。血流儲備分數(shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）反映了狹窄冠脈對于心肌灌注的影響，是侵入性檢測方法中評價冠脈病變嚴重程度的“金標(biāo)準(zhǔn)”[5-7]。與冠脈造影術(shù)相比，經(jīng)FFR指導(dǎo)的PCI能夠帶來更大的臨床獲益[8]。因此，最新指南推薦，對于可能引起缺血的狹窄病變，應(yīng)用FFR評價血管狹窄程度[9]。雖然研究已經(jīng)證實FFR在評價冠心病血管狹窄程度中的有益作用，但是在實際臨床工作中，對于穩(wěn)定性心絞痛，F(xiàn)FR還是很少用于指導(dǎo)血運重建策略。鑒于此，本文就FFR在指導(dǎo)穩(wěn)定性冠心病患者血運重建治療策略中的作用加以概述，以此推動FFR在此類患者治療策略的制定中發(fā)揮更大的作用。

1 穩(wěn)定性冠心病患者的血運重建治療

對于急性冠脈綜合征患者，血運重建是一種最為有效的治療措施[10]，而其能否給穩(wěn)定性冠心病患者帶來臨床獲益目前尚不很清楚。針對這類人群，大量的臨床研究比較血運重建治療與最佳藥物治療的臨床療效，其中最著名的兩項隨機對照臨床研究為COURAGE研究和BARI2D研究。兩項研究結(jié)果都表明，在降低死亡率、非致死性心肌梗死發(fā)生率及心絞痛發(fā)生率方面，上述兩種治療策略沒有明顯差異[11，12]。然而，對于穩(wěn)定性冠心病患者的亞組分析，尤其是對運動耐量較差或缺血負荷較重的人群，血運重建的臨床獲益明顯高于最佳藥物治療。CASS （Coronary Artery Surgery Study） 注冊研究納入5303名進行運動試驗的患者，評價了冠脈搭橋術(shù)的臨床獲益。對于那些在第一階段或更早階段即出現(xiàn)ST段壓低至少1 mm的患者，冠脈搭橋術(shù)能使其明顯獲益，而對于那些能夠進入第三階段或更高階段的患者，手術(shù)則沒有使其獲益。缺血指導(dǎo)的PCI是指對心肌灌注異常區(qū)域相對應(yīng)的病變血管進行血運重建治療。對于多支血管病變患者，與非缺血指導(dǎo)的PCI組相比，缺血指導(dǎo)的PCI組的主要心腦血管事件的發(fā)生率，包括死亡、心肌梗死、中風(fēng)及反復(fù)血運重建的發(fā)生率均顯著降低 （16.2% vs 20.7%， 比值比0.73，95% 可信區(qū)間 0.60～0.88，P=0.001），其中以反復(fù)血運重建的發(fā)生率降低最明顯（9.9% vs 22.8%，比值比0.66，95%可信區(qū)間 0.49～0.90，P=0.009）[13]。對于穩(wěn)定性冠心病患者，針對改善心肌缺血的PCI治療，其臨床獲益明顯高于單純的藥物治療，然而，目前已有的無創(chuàng)性功能檢查手段不能明確的區(qū)分特定的心肌缺血區(qū)域和缺血區(qū)域相對應(yīng)的狹窄病變血管。因此，對傳統(tǒng)的血管狹窄病變的無創(chuàng)性功能檢查手段進行改進是很必要的。

2 血流儲備分數(shù)

FFR是指在冠脈存在狹窄病變的情況下，該血管所供心肌區(qū)域能獲得的最大血流與同一區(qū)域理論上正常情況下所能獲得的最大血流之比[14]。FFR主要通過計算冠脈狹窄遠端壓力與主動脈根部壓力之比獲得，狹窄遠端壓力可以通過壓力導(dǎo)絲在最大灌注血流[通過冠脈內(nèi)或靜脈內(nèi)注射罌粟堿或腺苷或三磷酸腺苷（ATP）]時測得[6]。FFR 不受心率、血壓、既往心肌梗死的影響，并把側(cè)支循環(huán)的因素考慮在內(nèi)。因此，F(xiàn)FR是反應(yīng)狹窄血管對心肌灌注影響的特異性指標(biāo)，從敏感性、特異性、結(jié)果的準(zhǔn)確性和空間清晰度方面而言，F(xiàn)FR在檢測缺血心肌優(yōu)于其他無創(chuàng)檢查手段[6]。當(dāng)FFR＜0.75時，非侵入性的檢查如常規(guī)的運動心電圖試驗，同位素或負荷超聲心動圖會檢測到心肌缺血的存在。FFR≥0.80，則非侵入性的檢查則不能提供心肌缺血的證據(jù)。對于FFR在0.75～0.80之間，是一個灰色地帶，需要根據(jù)患者的實際情況，綜合評估考慮。大量臨床研究表明，在不同類型的血管病變情況下，如單支血管病變、多支血管病變、左主干病變、分叉病變，和冠脈搭橋術(shù)中，F(xiàn)FR被廣泛應(yīng)用于指導(dǎo)血運重建，例如FFR為0.70，這意味著狹窄血管致使最大血流量減少了30%，這一狹窄病變與臨床缺血癥狀密切相關(guān)[15]。

2.1血流儲備分數(shù)＞0.8：無需支架置入

DEFER是第一項應(yīng)用FFR評價血管狹窄程度的里程碑式的臨床研究，共納入325例冠脈造影結(jié)果為單支血管病變、中度血管病變的冠心病患者，給予不同的干預(yù)手段，比較各組患者的臨床結(jié)局。如果FFR≥0.75，則隨機分為藥物治療組（n=91）和PCI組（n=90）；如果FFR＜0.75，提示存在明顯的心肌缺血證據(jù)，為對照組（n=144）[16]。隨訪5年，藥物治療組和PCI組的復(fù)合終點包括死亡率和心肌梗死發(fā)生率分別為3.3 % 和 7.9% ，具有顯著差異 （P=0.21）。對于FFR≥0.75的患者，每年心源性死亡或急性心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險低于1% ，因此無論是裸支架或者藥物涂層支架的置入并不能使其獲益。該研究還表明對那些狹窄但未引起心肌缺血的病變行“預(yù)防性PCI”的概念可能是錯誤的。與未行PCI術(shù)相比，對這類病變行PCI術(shù)，會增加不良事件（包括血栓、再狹窄、再次血運重建、心肌梗死和死亡 ）的發(fā)生率[16]。

COURAGE研究結(jié)果表明，對于低危和中危的多支血管病變的冠心病患者，與藥物治療相比，在降低死亡率或心肌梗死發(fā)生率方面，PCI并沒有帶來更多的獲益[17]。然而，COURAGE 研究的亞組分析顯示，對于那些心肌缺血明顯的患者，PCI在降低心肌梗死的發(fā)生率方面具有優(yōu)勢[2]。值得注意的是，并不是冠脈造影結(jié)果確診的多支血管病變的冠心病等同于真正意義的冠心病。Sant’Anna 等[18]報道，根據(jù)冠脈造影檢查結(jié)果證實為3支血管病變，應(yīng)用FFR 重新評估后，其發(fā)生率從27%下降至9%， 2支血管病變的發(fā)生率從43%下降至17%，單支血管病變的發(fā)生率從30%上升至60%。病變程度不同，治療策略不同，因此，F(xiàn)FR對這些患者治療策略的制定具有重要的指導(dǎo)意義。

FAMA研究納入了多支血管病變的冠心病患者，比較經(jīng)FFR指導(dǎo)的PCI患者的臨床結(jié)局是否優(yōu)于傳統(tǒng)的PCI。雖然冠脈造影檢查結(jié)果顯示兩組狹窄程度之間沒有顯著差異（2.7±0.9 vs 2.8±1.0），但是經(jīng)FFR指導(dǎo)的PCI組，支架置入數(shù)目（1.9±1.3 vs 2.7±1.2， P＜0.001）及對比劑的使用劑量明顯減少（272 ml vs 302 ml， P＜0.001）。更重要的是，1年隨訪結(jié)果表明，與傳統(tǒng)PCI組相比，F(xiàn)FR指導(dǎo)的PCI組主要心血管事件發(fā)生率（13.2% vs 18.4%， P=0.02）和心肌梗死或死亡的復(fù)合終點發(fā)生率（7.3% vs 11%， P=0.04）均明顯降低。隨訪2年，F(xiàn)FR指導(dǎo)的PCI在減少死亡或心肌梗死的發(fā)生率方面仍具有顯著優(yōu)勢（8.4% vs 12.9%， P=0.02）[19]。另外，最近FAMA研究報道，對于前降支近端不影響血流動力學(xué)的狹窄血管，分別給予藥物治療和PCI干預(yù)，隨訪5年，藥物治療組（FFR≤0.80）5年生存率為92.9% ，而血運重建組（FFR ＞0.80）5年生存率為89.6% ，兩組之間無顯著差異（P=0.74）。因此，前降支近端無功能性狹窄（FFR≥ 0.80） ，藥物治療可能更好的改善患者的長期預(yù)后。FAMA研究結(jié)果具有重要的臨床意義。它首次提出對FFR ＞0.80的病變置入支架可能是有害。這一結(jié)論看似自相矛盾，因為藥物涂層支架相關(guān)不良事件發(fā)生較少，但是與藥物保守治療相比，其不良事件的發(fā)生率仍較高。FAMA研究另一個重要發(fā)現(xiàn)就是冠脈造影結(jié)果顯示有意義的狹窄病變，經(jīng)FFR測量后未必是影響血流動力的功能性狹窄。根據(jù)冠脈造影結(jié)果，被判定是3支血管病變的患者，而根據(jù)FFR的測定結(jié)果，只有86% 是2支血管或更少血管病變（3-vd=14%，2-vd=43%， 1-vd=34%， 0-vd=9%）[20]。

2.2血流儲備分數(shù)≤0.8：支架置入

FAME II研究是FAME 研究的延續(xù)[21]。該研究主要針對穩(wěn)定性心絞痛患者，隨機分為經(jīng)FFR指導(dǎo)的PCI+最佳藥物治療組和單純最佳的藥物治療組，比較兩組在臨床結(jié)局、安全性及經(jīng)濟效益比之間的差異。在隨機分組之前，應(yīng)用FFR評估血管病變，對于存在1處或者多處血管病變的患者（FFR≤0.80），按1:1的比例分配到PCI+最佳藥物組或者單純最佳藥物組。標(biāo)準(zhǔn)治療藥物治療包括阿司匹林、β受體阻滯劑、抗心肌缺血藥物和他汀類藥物。主要終點為主要心血管事件發(fā)生率，包括2年的全因死亡率、心肌梗死和非預(yù)期住院而需緊急再次血運重建治療。最近，F(xiàn)AME II研究報道了其初步研究結(jié)果，與PCI+最佳藥物治療組相比，單純藥物治療組因再次住院需要血運重建治療的風(fēng)險高7.6倍，非預(yù)期住院需要緊急再次血運重建的風(fēng)險高11.2倍。因此，對于FFR≤0.8的狹窄病變行PCI，能夠明顯減少再次住院和緊急再次血運重建治療的發(fā)生率。

3 冠狀動脈造影術(shù)和血管內(nèi)超聲不能預(yù)測血管功能性狹窄

冠脈造影顯示存在明顯狹窄的病變，經(jīng)FFR測量后，卻沒有明顯的功能性狹窄。相反，一些冠脈造影未見明顯狹窄的病變，卻明顯影響了冠脈血流。

FAMA 研究亞組詳細地分析了冠脈造影顯示的結(jié)構(gòu)性狹窄與FFR測定的功能性狹窄之間的誤差[1]。根據(jù)冠脈造影檢查，判定為3支病變的血管，經(jīng)FFR測量后僅有14%為3支病變，9%為無任何功能性狹窄病變。冠脈造影診斷為冠脈狹窄＞50%的1329例患者中，只有816 （61%）例FFR≤0.8。而且，經(jīng)冠脈造影證實血管狹窄程度為50%～70%， 71%～90%， 和91%～99%的病變， 測定的FFR≥0.80的病變，分別只有65%、20%和4%。在509例冠脈造影診斷為多支血管病變的患者中，只有235（46%）被FFR確診為多支血管病變（≥2支冠脈血管的FFR≤0.80）。由此可見，如果沒有FFR的指導(dǎo)，大約40%患者原本無需置入支架而最終置入了支架，另外，相當(dāng)一部分患者本可以行PCI，而最終被誤認為血管病變嚴重而進行冠脈搭橋術(shù)[22]。

血管內(nèi)超聲和FFR對于最小管腔面積的測量結(jié)果是一致的。在過去的10余年，一些臨床研究中，在最小管腔面積小于4 mm2的病變部位即置入支架[23]。然而，最近一項研究對201例冠心病患者，在PCI術(shù)前進行了血管內(nèi)超聲和FFR檢查。對于FFR＜0.8的病變，應(yīng)用血管內(nèi)超聲測定最小管腔面積，發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)超聲測得最小管腔面積 2.4 mm2可以很好預(yù)測 FFR＜0.8。雖然這一標(biāo)準(zhǔn)比既往的研究標(biāo)準(zhǔn)更加嚴格，但實際上，在最小管腔面積小于 2.4 mm2的病變中， 只有37%病變處測得的FFR 值＜0.80[24]。

血管功能性狹窄和病變處各種特異性因素密切相關(guān)，而冠脈造影術(shù)或血管內(nèi)超聲檢查并不能識別這些影響因素，單純的病變結(jié)構(gòu)性評價并不能準(zhǔn)確反映狹窄血管的功能性意義。因此，心臟介入專家應(yīng)常規(guī)進行FFR測定，尤其是對于穩(wěn)定性心絞痛患者，從而更好的指導(dǎo)血運重建治療策略。

4 血流儲備分數(shù)指導(dǎo)的血運重建治療

FFR指導(dǎo)的PCI是指，當(dāng)病變處FFR≤0.8時置入支架，其臨床可行性和獲益在多支血管病變的患者中得以體現(xiàn)。Park等[7]比較137例多支血管病變患者經(jīng)FFR指導(dǎo)的PCI和傳統(tǒng)的PCI的臨床結(jié)局。FFR指導(dǎo)的PCI組患者30個月的無 Kaplan-Meier事件發(fā)生率顯著高于傳統(tǒng)PCI組（89% vs 59%， P＜0.01）。FAMA研究是唯一一項比較FFR指導(dǎo)的PCI術(shù)是否優(yōu)于傳統(tǒng)PCI的前瞻性、隨機對照臨床研究，共納入1005例多支血管病變患者[12]。與傳統(tǒng)PCI術(shù)相比，F(xiàn)FR指導(dǎo)PCI組患者的1年主要終點事件發(fā)生率（13.2% vs 18.4%， P=0.02） 和死亡或心肌梗死的復(fù)合終點的發(fā)生率 （7.3% vs 11%， P=0.02） 顯著降低，隨訪2年，這種優(yōu)勢仍然存在。FFR指導(dǎo)的PCI在指導(dǎo)分叉病變和小血管病的治療策略中同樣具有優(yōu)勢[8]。

FFR指導(dǎo)PCI另一個重要意義是它可以減少支架置入數(shù)目，同時又可以達到理想的臨床療效。FAMA的經(jīng)濟效益評價結(jié)果顯示對于多支血管病變，F(xiàn)FR指導(dǎo)PCI可以改善患者臨床結(jié)局并節(jié)省資源[25]。這一結(jié)果主要歸功于避免了不必要支架的置入，并且避免了介入手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。最近，如何避免支架過度置入和合理的應(yīng)用PCI已成為心臟病介入專家關(guān)注的問題。 因此，F(xiàn)FR指導(dǎo)PCI可能是解決這一問題的重要方法。

5 結(jié)論

大量的臨床研究表明，F(xiàn)FR在選擇合適的PCI人群、合適病變、避免不必要的介入操作和改善患者預(yù)后等方面具有重要作用。因此，對于穩(wěn)定性冠心病患者的血運重建治療策略的制定，應(yīng)充分發(fā)揮FFR的指導(dǎo)作用。

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2014-02-24)

（編輯:梅平）

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