李俊骍、廉姜芳綜述，周建慶審校

脫氧核糖核酸甲基化與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的關(guān)系*

李俊骍、廉姜芳綜述，周建慶審校

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是全世界范圍內(nèi)人類致死率和發(fā)病率居首位的疾病，由于其致病因素的多樣性以及發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，現(xiàn)有的研究尚不足以完全解釋其病因和發(fā)病機(jī)制。脫氧核糖核酸（DNA）甲基化修飾是表觀遺傳現(xiàn)象中的一種，它是在不改變DNA序列的情況下而影響基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控過程。DNA甲基化會(huì)抑制基因表達(dá)，去甲基化則會(huì)促進(jìn)基因表達(dá)。目前有研究提示DNA甲基化修飾可能與冠心病的發(fā)生發(fā)展存在著關(guān)系，現(xiàn)就DNA的甲基化和調(diào)控，冠心病相關(guān)基因的甲基化進(jìn)行綜述。

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病；表觀遺傳學(xué)；DNA甲基化

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，也被稱作為缺血性心臟病，簡(jiǎn)稱冠心病，是一種由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致血管狹窄或者阻塞，從而使得心肌缺血缺氧而引起一系列臨床表現(xiàn)的疾病。在全世界范圍內(nèi)，冠心病的發(fā)病率以及致死率都居于首位的，且上升趨勢(shì)不斷增加。每年因?yàn)楣谛牟《劳龅娜藬?shù)大約有700萬[1]。據(jù)估計(jì)，在美國(guó)每25秒就有一個(gè)人會(huì)發(fā)生冠心病事件，幾乎每分鐘都會(huì)有一人因冠心病而去世[2]。

冠心病是一種由許多不同的環(huán)境以及遺傳因素為誘因而引發(fā)的一種復(fù)雜性疾病[3]。流行病學(xué)研究顯示，引發(fā)冠心病的主要危險(xiǎn)因素有年齡、性別、血脂異常[4]，高血壓，吸煙，糖尿病，肥胖等等[5]。不過引起冠心病最主要的危險(xiǎn)因素是動(dòng)脈粥樣硬化。目前研究已表明，冠心病的發(fā)生是多種危險(xiǎn)因素間及其各個(gè)環(huán)節(jié)間交互作用下發(fā)生的復(fù)雜性慢性炎癥過程。人們對(duì)冠心病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制尚不完全了解，現(xiàn)有的研究尚不足以完全闡明冠心病的病理機(jī)制。脫氧核糖核酸（DNA）甲基化修飾指的是在CpG雙核苷酸序列的5’端的胞嘧啶環(huán)在復(fù)制完成后添加一個(gè)甲基，從而抑制基因的轉(zhuǎn)錄的表觀遺傳調(diào)控過程[6]。大量研究證明，DNA甲基化模式的改變可以直接或者間接的影響許多疾病的發(fā)生和發(fā)展。目前已有研究表明DNA甲基化程度的改變與冠心病發(fā)生存在關(guān)系。因此，本文就冠心病與DNA甲基化修飾的相關(guān)內(nèi)容做一綜述。

1 甲基化

DNA甲基化是指以S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體，在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶（DNA methylatransferase, DNMT）的催化作用下，在CpG雙核苷酸序列的5’端的胞嘧啶環(huán)復(fù)制完成后添加一個(gè)甲基，使得胞嘧啶轉(zhuǎn)化為5-甲基胞嘧啶，同時(shí)S-腺苷甲硫氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)镾-腺苷同型半胱氨酸的過程，但其并沒有改變DNA鏈的結(jié)構(gòu)。DNA的甲基化修飾使得DNA結(jié)合蛋白的部位—DNA雙螺旋凹槽的外形發(fā)生改變，從而導(dǎo)致其與DNA結(jié)合蛋白的結(jié)合能力降低[7]。DNA甲基化主要發(fā)生在富含CpG核苷酸對(duì)的DNA序列上，這些富含CpG核苷酸對(duì)的序列被稱為CpG島。CpG島通常位于管家基因的啟動(dòng)子區(qū)域，因此DNA發(fā)生甲基化修飾抑制基因轉(zhuǎn)錄，而低甲基化則激活基因轉(zhuǎn)錄。事實(shí)上，人類基因組中絕大多數(shù)的CpG雙核苷酸序列都是甲基化的。

在表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域中，DNA甲基化是一種已被廣泛研究的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制[8]，其包括從頭甲基化和維持甲基化兩種類型。催化和維持甲基化的酶被稱為甲基化轉(zhuǎn)移酶（methyltransferase,DNMT），主要包括DNMT1，DNMT2，DNMT3三種。DNMT1的作用主要是在DNA復(fù)制時(shí)維持甲基化[9]。DNMT3可以分為DNMT3A，DNMT3B和DNMT3L三種，DNMT3A和DNMT3B的作用主要是介導(dǎo)DNA的從頭甲基化[10]，DNMT3L沒有單獨(dú)的催化活性，它是從頭甲基化的調(diào)節(jié)因子，主要通過與DNMT3A和DNMT3B的C端結(jié)合，作為它們的輔助因子，協(xié)助DNA的從頭甲基化[11]。

2 冠心病相關(guān)基因異常甲基化

DNA甲基化修飾自從被人們發(fā)現(xiàn)到至今已經(jīng)有許多年的歷史了。目前，已經(jīng)有許多研究證明DNA的異常甲基化與多種惡性腫瘤的病理變化存在著關(guān)系。但是針對(duì)甲基化與冠心病的研究尚處于起步階段，現(xiàn)有的研究?jī)H發(fā)現(xiàn)了少量與冠心病有關(guān)的DNA甲基化改變。

2.1FOXP3基因

FOXP3基因位于人類X染色體Xp11.23，包含11個(gè)外顯子以及一個(gè)上游非編碼內(nèi)含子。FOXP3基因是FOX轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子家族的一個(gè)成員，它的主要功能是在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells, Tregs）內(nèi)表達(dá)核酸蛋白質(zhì)。Treg細(xì)胞在免疫應(yīng)答過程中選擇性抑制免疫系統(tǒng)對(duì)抗原產(chǎn)生過高的免疫應(yīng)答，維持機(jī)體免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，其細(xì)胞功能正常的發(fā)揮需要FOXP3基因持續(xù)和高水平的表達(dá)[12，13]。Fontenot等[14]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXP3基因缺失的雄性小鼠體內(nèi)盡管存在著CD4+ CD25+Treg細(xì)胞，但卻無法發(fā)揮Treg細(xì)胞的免疫抑制作用。由此可見，F(xiàn)OXP3基因在Treg細(xì)胞免疫抑制功能的調(diào)控以及它們的發(fā)育過程中起到了十分重要的作用[15]。

Jia等[16]在比較急性冠狀動(dòng)脈綜合癥（Acute Coronary Syndrome, ACS）患者和冠狀動(dòng)脈正常樣本外周血中Treg細(xì)胞數(shù)量后發(fā)現(xiàn)，ACS患者外周血中Treg細(xì)胞數(shù)量明顯少于對(duì)照組，并且發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞FOXP3基因特異性去甲基化區(qū)的DNA去甲基化修飾與ACS的嚴(yán)重程度有關(guān)。通過檢測(cè)外周血單核細(xì)胞（Peripheral Blood Mononuclear Cell, PBMC）中DNMTs的mRNA水平后，Jia等同時(shí)發(fā)現(xiàn)ACS患者PBMCs中的DNMT3b表達(dá)量較對(duì)照組有明顯升高。

動(dòng)脈粥樣硬化是造成冠心病的最主要因素。大量研究表明，炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中起到了不可或缺的作用[17]，然而免疫應(yīng)答在這過程中起到了何種作用尚不十分清楚。有研究表明Treg細(xì)胞對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化具有很強(qiáng)的抑制作用[18]，在動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型中Treg細(xì)胞的數(shù)量較非動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型是下降的。FOXP3基因調(diào)節(jié)性T細(xì)胞特異性去甲基化區(qū)的DNA去甲基化修飾已被證明對(duì)外周血中Treg細(xì)胞具有抑制作用[19，20]。因此，F(xiàn)OXP3基因調(diào)節(jié)性T細(xì)胞特異性去甲基化區(qū)的DNA去甲基化改變通過減少外周血中Treg細(xì)胞數(shù)量而參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

2.2PLA2G7基因

PLA2G7基因位于人類6p21-p12染色體區(qū)域，其編碼產(chǎn)物脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2, Lp-PLA2）是近幾年受關(guān)注度較高的一個(gè)炎癥因子。Lp-PLA2是一種在粥樣斑塊中由炎癥細(xì)胞所分泌的一種酶[21]，它在血液循環(huán)中大部分與低密度脂蛋白（low-density lipoprotein, LDL）結(jié)合[22]，其他少部分則與高密度脂蛋白和極低密度脂蛋白結(jié)合。Lp-PLA2能水解LDL上的氧化卵磷脂，在動(dòng)脈粥樣硬化部位生成大量氧化型游離脂肪酸和溶血卵磷脂，兩者是很強(qiáng)的炎性介質(zhì)，可以通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、誘導(dǎo)單核細(xì)胞浸潤(rùn)等方式引起炎癥的發(fā)生。因此可以推測(cè)，血液循環(huán)中的Lp-PLA2與冠心病的發(fā)生發(fā)展可能是存在相關(guān)性。

從2000年至今，已有研究證明了血液循環(huán)中Lp-PLA2的水平與心血管疾病存在著關(guān)系。Garza等[23]對(duì)Lp-PLA2和心血管疾病之間的關(guān)系做了一個(gè)薈萃分析，結(jié)果顯示Lp-PLA2和心血管疾病之間存在著非常強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，并且指出Lp-PLA2在未來可能作為一個(gè)降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的治療靶點(diǎn)。Goncalves等[24]的研究證提出，血液循環(huán)中的Lp-PLA2水平可能在冠心病的發(fā)展過程中起到了十分重要的作用。Jiang等[25]就PLA2G7基因啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化的改變和冠心病之間是否存在關(guān)聯(lián)做了一個(gè)病例組和對(duì)照組的研究，結(jié)果顯示在女性冠心病患者中，PLA2G7基因甲基化與冠心病風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著的相關(guān)性，并且這種相關(guān)性不受年齡、吸煙、糖尿病和高血壓這些因素影響。Jiang等[25]的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)PLA2G7基因甲基化與女性冠心病患者血漿中總膽固醇、甘油三酯和載脂蛋白B水平的升高有關(guān)，并指出在女性冠心病患者中，PLA2G7啟動(dòng)區(qū)甲基化的改變可能是通過改變血漿中總膽固醇、甘油三酯和載脂蛋白B的水平對(duì)冠心病的風(fēng)險(xiǎn)造成影響的，而非通過改變Lp-PLA2水平而對(duì)冠心病造成影響。因此，PLA2G7基因的甲基化改變究竟是通過何種途徑影響冠心病的發(fā)生發(fā)展，還有待進(jìn)一步研究。

2.3ABCA1基因

血漿高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）的濃度被認(rèn)為是心血管疾病，尤其是冠心病風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)測(cè)因素。血漿HDL-C的濃度與冠心病的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)。在所有影響血漿HDL-C濃度的因素中，遺傳因素的影響被認(rèn)為占到了60%。目前，一定數(shù)量的基因已被證明與血漿HDL-C的濃度有關(guān)，這期中就包括ABCA1基因[26]。ABCA1基因位于人類染色體9p31區(qū)，其編碼蛋白為三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A1（ATP binding cassette transporter 1, ABCA1）。ABCA1是細(xì)胞膜上的一種整合膜蛋白，它能以ATP為能源，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)游離的膽固醇和磷脂游出，是膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)和高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL）生成起始環(huán)節(jié)中重要的物質(zhì)。因此，ABCA1基因表達(dá)水平的高低與血漿中膽固醇、HDL的水平以及冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有著密切的關(guān)系[27]。

Guay等[28]在研究發(fā)現(xiàn)，存在冠心病病史的家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia, FH）患者白細(xì)胞中ABCA1基因甲基化水平高于無冠心病病史的FH患者，同時(shí)他們也發(fā)現(xiàn)ABCA1基因上游第一個(gè)外顯子區(qū)的低甲基化與血液循環(huán)中的高HDL-C水平存在著關(guān)系，并且這兩者之間也是存在關(guān)聯(lián)的。由此可以推測(cè)，ABCA1基因的高甲基化導(dǎo)致血漿中HDL-C的濃度下降，進(jìn)而增加了冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。

2.4F7基因

凝血因子Ⅶ是一種由肝臟合成并分泌的維生素K依賴性蛋白酶，當(dāng)血管受損后，F(xiàn)Ⅶ與組織因子形成復(fù)合物，在一系列反應(yīng)后轉(zhuǎn)化為活化的凝血因子Ⅶ（FⅦa）,大大增強(qiáng)了促凝活性。由于FⅦ在凝血過程中的重要作用，它被認(rèn)為與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生存在著一定的關(guān)系。已有研究發(fā)現(xiàn)，血漿中FⅦa的濃度升高是冠心病的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素[29]。

FⅦ基因位于人類13號(hào)染色體長(zhǎng)臂，含有8個(gè)內(nèi)含子和9個(gè)外顯子。Friso等[30]研究發(fā)現(xiàn)，冠心病A1A1基因型組PBMCs中FⅦ基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化程度低于對(duì)照組，這導(dǎo)致冠心病組有更高的FⅦa濃度。他們的研究提示了FⅦ基因啟動(dòng)子區(qū)的甲基化水平增高可以減少血漿中FⅦ濃度，從而減少冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2.5F2RL3基因

F2RL3基因也稱作PAR4基因，位于人類染色體19p12區(qū)，是蛋白酶活化受體家族的一個(gè)成員，其編碼產(chǎn)物為蛋白酶活化受體-4（protease-activated receptor-4, PAR4）。PAR4屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，它能獨(dú)立介導(dǎo)血小板活化，并且維持晚期血小板的聚集過程。Kasuda等[31]研究發(fā)現(xiàn)，乙醇可以通過抑制PAR4信號(hào)和減少Ca2+內(nèi)流從而抑制血小板聚集，這可能有助于減少冠心病的發(fā)病率。

吸煙是影響冠心病死亡率和發(fā)病率的重要因素，Breitling等[32]研究發(fā)現(xiàn)F2RL3基因甲基化與吸煙存在著顯著的關(guān)系，由于環(huán)境因素是引發(fā)DNA異常甲基化的一個(gè)因素，提示吸煙可能誘發(fā)了F2RL3基因的異常甲基化。Breitling等[33]在進(jìn)一步的研究中發(fā)現(xiàn)F2RL3基因的低甲基化與冠心病的發(fā)病率存在的關(guān)系。這可能是由于低甲基化使得F2RL3高表達(dá)，增加了PAR4的信號(hào)傳導(dǎo)作用導(dǎo)致血小板凝集增強(qiáng)，從而增加的冠心病的發(fā)病率。

3 展望

隨著表觀遺傳學(xué)研究的興起， DNA甲基化在調(diào)控基因表達(dá)上的重要作用，已越來越受到人們的重視。目前DNA甲基化與相關(guān)疾病的研究大部分集中在腫瘤發(fā)生的研究上。冠心病作為人類致死的頭號(hào)疾病，與其相關(guān)的各種研究也從未停止過。然而，相對(duì)于腫瘤而言，DNA甲基化與冠心病的研究仍處于起步階段。DNA甲基化本身是可逆的，并且環(huán)境因素的改變也會(huì)對(duì)其造成影響，這就使得DNA甲基化的研究在疾病治療領(lǐng)域研究中占有了一定的地位?，F(xiàn)有的研究已經(jīng)表明DNA甲基化與冠心病的發(fā)生發(fā)展存在著重要的聯(lián)系，隨著研究的深入，環(huán)境因素與DNA甲基化和冠心病的關(guān)系；DNA甲基化影響冠心病的確切分子調(diào)控機(jī)制；冠心病危險(xiǎn)因素與甲基化的關(guān)系這些問題有望得到進(jìn)一步的解決。這將對(duì)DNA甲基化在冠心病診斷和治療方面做出巨大貢獻(xiàn)。

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2014-05-06)

（編輯：汪碧蓉）

浙江省自然基金項(xiàng)目（LY13H020008）；浙江省自然科學(xué)基金（LY13H020009）；國(guó)家自然科學(xué)基金（81370207）

315211 浙江省寧波市，寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院（李俊骍）；寧波大學(xué)附屬李惠利醫(yī)院 心血管內(nèi)科（廉姜芳，周建慶）

李俊骍 碩士研究生 研究方向?yàn)楣谛牟“l(fā)病相關(guān)分子機(jī)制 Email: 550509813@qq.com 通訊作者：周建慶 Email: hjmpin@163.com

R54

A

1000-3614( 2014 ) 12-1051-03

10.3969/ j. issn. 1000-3614. 2014.12.023