胡恩慈綜述，熊長(zhǎng)明審校

阿司匹林預(yù)防靜脈血栓形成的研究進(jìn)展

胡恩慈綜述，熊長(zhǎng)明審校

阿司匹林對(duì)于動(dòng)脈血栓的防治作用證據(jù)充分，但對(duì)于阿司匹林能否預(yù)防靜脈血栓至今仍存有爭(zhēng)議。近幾年，一些臨床的研究證據(jù)顯示阿司匹林對(duì)于靜脈血栓栓塞的預(yù)防有一定的作用。特別是在大型骨科手術(shù)后使用阿司匹林預(yù)防靜脈血栓栓塞的證據(jù)較多，而阿司匹林預(yù)防不明原因靜脈血栓栓塞的臨床證據(jù)相對(duì)較少。本文就阿司匹林預(yù)防靜脈血栓栓塞形成的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

阿司匹林；靜脈血栓栓塞

阿司匹林（乙酰水楊酸，ASA）是一種抗血小板藥物，它通過抑制血小板環(huán)氧化酶1，減少血栓烷A2合成，抑制血小板聚集，發(fā)揮抗血栓的作用。傳統(tǒng)上，阿司匹林廣泛應(yīng)用于動(dòng)脈血栓的防治，在冠心病及腦卒中的治療中發(fā)揮重要作用[1-3]。盡管臨床上已經(jīng)形成共識(shí)，阿司匹林不能作為急性靜脈血栓治療藥物，但與華法林相比，阿司匹林使用方便，出血風(fēng)險(xiǎn)小，無(wú)需反復(fù)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，因此人們希望阿司匹林在預(yù)防靜脈血栓栓塞（VTE）方面發(fā)揮作用，近年來(lái)為此進(jìn)行了大量臨床試驗(yàn)，本文將近年來(lái)的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，旨在明確阿司匹林在預(yù)防VTE中的作用。

1 血小板活化參與靜脈血栓形成

既往研究認(rèn)為，靜脈血栓的形成過程及組成成分不同于動(dòng)脈血栓，動(dòng)脈血栓的主要成分是血小板，而靜脈血栓主要是由纖維素和紅細(xì)胞組成。但這種觀點(diǎn)忽視了血小板在靜脈血栓形成中的作用。以往的研究報(bào)道靜脈血栓形成過程中存在血小板的激活和聚集[4]，患者血清中可檢測(cè)到血小板激活標(biāo)記物[5，6]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明抑制P選擇素能使靜脈血栓溶解[7，8]。最近，組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)靜脈血栓中紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板接觸緊密，活化的血小板與中性粒細(xì)胞共同釋放細(xì)胞核內(nèi)物質(zhì)[9]，其中細(xì)胞外染色質(zhì)可促進(jìn)靜脈血栓形成[10]，進(jìn)一步研究證實(shí)此機(jī)制也在鼠科動(dòng)物模型的靜脈血栓形成中發(fā)揮作用[11]。以上基礎(chǔ)研究結(jié)果提示血小板活化在靜脈血栓形成中起到重要的作用，提示阿司匹林抗血小板的作用有可能預(yù)防靜脈血栓的形成。

2 阿司匹林用于手術(shù)后靜脈血栓栓塞的預(yù)防

骨折和骨科手術(shù)是VTE的主要危險(xiǎn)因素，不采取任何預(yù)防措施，髖關(guān)節(jié)手術(shù)后深靜脈血栓形成的（DVT）發(fā)生率高于50%[12]。有關(guān)阿司匹林預(yù)防VTE的早期臨床研究規(guī)模較小，得出的結(jié)論大多認(rèn)為阿司匹林預(yù)防VTE無(wú)效。1994年APTC薈萃分析顯示任一抗血小板藥物（阿司匹林， 阿司匹林加雙嘧達(dá)莫， 羥氯喹，噻氯吡啶）與安慰劑相比[13]，使DVT的發(fā)生率減少26%（24.8%對(duì)比33.6%，P＜0.0001）， 肺栓塞（PE）的發(fā)生率減少63%（1.0% 對(duì)比2.7%，P＜0.0001）?？寡“逅幬镙^安慰劑增加了輸血率（0.7% 對(duì)比0.4%，P=0.04）、血腫、再次手術(shù)和感染率（7.8%對(duì)比5.6%，P=0.003）。APTC薈萃分析幾乎納入了1990年以前所有相關(guān)的臨床隨機(jī)研究，入選了不同外科術(shù)后患者（普通外科手術(shù)及骨外科手術(shù)）及高危內(nèi)科患者（包括卒中、復(fù)發(fā)靜脈血栓、充血性心力衰竭及心肌梗死），不過這些臨床研究多數(shù)在研究設(shè)計(jì)方面不夠嚴(yán)格，例如，有1/3的開放標(biāo)簽試驗(yàn)；阿司匹林組VTE風(fēng)險(xiǎn)在未采用盲法的研究中更低。因此，也有人對(duì)此薈萃分析的結(jié)論持不同意見。

另一些Meta分析比較了阿司匹林和其他抗血栓的藥物預(yù)防血栓的作用，較早的兩個(gè)薈萃分析顯示大型骨科手術(shù)后ASA預(yù)防VTE的效果次于低分子量肝素（LMWH）和華法林[14，15]，2009年，Brown匯總分析了被第八版美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì) （ACCP）指南引用的14個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究[16]，結(jié)果顯示服用阿司匹林后VTE發(fā)生率與華法林、低LMWH及合成的戊多糖相比差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。阿司匹林組與華法林、LMWH及合成的戊多糖組相比較手術(shù)部位出血率較低。該匯總分析結(jié)論支持阿司匹林用于大型骨科手術(shù)后VTE的預(yù)防。但該薈萃分析納入的各個(gè)臨床研究中的藥物治療劑量及方案并不一致，這可能導(dǎo)致結(jié)論不可靠。

至今，2000年的PEP試驗(yàn)[17]是研究大型骨科手術(shù)后阿司匹林對(duì)VTE預(yù)防作用的最重要臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)?zāi)康氖窃隗y部骨折手術(shù)或選擇性關(guān)節(jié)成形的17 444患者中，比較阿司匹林（160 mg/天，持續(xù)35 天） 對(duì)比安慰劑預(yù)防VTE的療效。該研究采用多中心隨機(jī)對(duì)照、雙盲設(shè)計(jì)、一個(gè)獨(dú)立的盲法委員會(huì)裁定終點(diǎn)事件以及隨訪率近100%，該試驗(yàn)結(jié)果為阿司匹林較安慰劑減少肺栓塞43%（阿司匹林：0.7%，安慰劑：1.2%；95%CI 18～60；P=0.02），減少癥狀性VTE 29%（阿司匹林：1.0%，安慰劑：1.5%；95%CI 3～48；P=0.03），阿司匹林組與安慰劑組的心血管危險(xiǎn)事件及全因死亡率差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。嚴(yán)重的非致命性出血在阿司匹林組稍多（RR， 1.12； 95% CI 0.94～1.34））。因出血死亡的病例很少（阿司匹林組13個(gè)，安慰劑組15個(gè)）。值得注意的是，PEP試驗(yàn)中的部分患者也應(yīng)用了肝素，這可以混淆阿司匹林的作用。但結(jié)果顯示用了肝素的3 424個(gè)患者中，阿司匹林組與安慰劑組的癥狀性肺栓塞或DVT發(fā)生率比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究未涉及阿司匹林與其他抗血栓藥物比較，如肝素、華法林等。PEP試驗(yàn)結(jié)果表明阿司匹林可以預(yù)防大型骨科手術(shù)后VTE。

阿司匹林與其他抗血栓藥物相比預(yù)防骨科手術(shù)后VTE的研究也較多。以下兩個(gè)前瞻性研究分別比較阿司匹林與華法林和LMWH預(yù)防骨科手術(shù)后VTE的效果。Lotke等[18]將312個(gè)全髖關(guān)節(jié)或全膝關(guān)節(jié)成形術(shù)的患者隨機(jī)分為阿司匹林組或華法林組，通過靜脈造影術(shù)診斷DVT和核素肺灌注掃描診斷肺栓塞，結(jié)果顯示阿司匹林組DVT 55/166 （33.1%），肺栓塞16/166 （9.6%）；華法林組DVT 36/146 （24.7%），肺栓塞12/146 （8.2%），雖然數(shù)字趨勢(shì)上支持華法林，但兩組相比沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。另外一個(gè)納入275例全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的小型研究中[19]，患者都使用間歇性小腿加壓裝置，并隨機(jī)分為阿司匹林（325 mg，一天兩次））組，手術(shù)當(dāng)天開始使用，持續(xù)4周，依諾肝素組術(shù)后48 h開始使用，開始劑量30 mg，一天兩次，出院后改為40 mg，一天一次， 持續(xù)3周。術(shù)后3～5天及4～6周行血管超聲檢查。阿司匹林組與依諾肝素組DVT的發(fā)生率分別是17.8%和14.1%，兩組相比沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.27）。兩組術(shù)中血液丟失量相似，但阿司匹林組術(shù)后需引流的患者較依諾肝素組多。該研究結(jié)論表明在骨科術(shù)后VTE的預(yù)防中，聯(lián)合使用間歇性充氣加壓裝置后，依諾肝素與阿司匹林相比未顯示更好的效果。

回顧性隊(duì)列研究，比較全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后阿司匹林與指南推薦藥物（華法林、LMWH、合成戊多糖）預(yù)防VTE的作用[20，21]。設(shè)定發(fā)生DVT或肺栓塞為結(jié)局事件，結(jié)果顯示阿司匹林對(duì)比華法林的校正OR（odds ratio）值為1.17（OR＞1支持阿司匹林， 95%CI 0.73～1.87）， 阿司匹林對(duì)比靜脈抗凝藥的校正OR值為0.98（OR＞1支持阿司匹林，95%CI 0.59～1.62）。此研究說(shuō)明阿司匹林預(yù)防膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE效果并不次于華法林和靜脈抗凝藥。只不過這是一個(gè)回顧性研究，總體可信度還需要檢驗(yàn)。

華法林及肝素類藥物對(duì)于VTE防治作用確切，但出血風(fēng)險(xiǎn)較大，有學(xué)者設(shè)想在發(fā)生VTE低危及出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者中用阿司匹林預(yù)防骨科手術(shù)后VTE。如Vulcano等[22]回顧性研究阿司匹林對(duì)選擇性髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的預(yù)防效果，術(shù)前根據(jù)VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，分為低危（沒有VTE危險(xiǎn)因素）、高危（包括肥胖、活動(dòng)量低、雙側(cè)髖關(guān)節(jié)置換、高凝狀態(tài)、惡性腫瘤、非致命VTE史）和極高危（致命性VTE史，多個(gè)嚴(yán)重VTE史）。低危組用阿司匹林，高危組用華法林，極高危組用華法林和LMWH。阿司匹林組的VTE、PE、近端DVT以及遠(yuǎn)端DVT率分別為1.2%， 0.36%，0.45% 及 0.36%，華法林組分別為1.40%， 0.90%， 0.47 %及0.47 %。阿司匹林組輕微和嚴(yán)重出血率分別為0和0.3%，華法林組輕微和嚴(yán)重出血率分別為0.9%和0.7%，該研究的不足之一是未設(shè)置對(duì)照組。但是它提出了根據(jù)VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行危險(xiǎn)分層的治療模式來(lái)預(yù)防VTE，為合理應(yīng)用阿司匹林預(yù)防VTE提供了一個(gè)新的思路，即在低?；颊咧袉为?dú)應(yīng)用阿司匹林預(yù)防VTE的可能性。

2013年的非劣效性、多中心、雙盲前瞻EPCAT 試驗(yàn)比較阿司匹林與達(dá)肝素鈉在預(yù)防單側(cè)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的作用。778名患者術(shù)后先進(jìn)行10天的達(dá)肝素鈉處理，然后隨機(jī)分配到達(dá)肝素鈉組和阿司匹林組，達(dá)肝素鈉組1.3%（5/398）發(fā)生VTE，而阿司匹林組0.3%（1/380）發(fā)生VTE，阿司匹林與達(dá)肝素鈉相比預(yù)防VTE為非劣效P=0.22。在臨床主要出血事件方面，達(dá)肝素鈉組有5名患者（1.3%），阿司匹林組有2名患者（0.5%）。這個(gè)研究的結(jié)果支持使用阿司匹林預(yù)防骨科手術(shù)后VTE。但由于患者入選困難，導(dǎo)致這個(gè)研究提前終止[23]。

關(guān)于非骨科手術(shù)使用阿司匹林預(yù)防VTE的研究較少。1969年，一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)研究阿司匹林預(yù)防普通外科手術(shù)后VTE形成的作用[24]。研究未發(fā)現(xiàn)阿司匹林有預(yù)防術(shù)后血栓的作用。1988年，Clagett等[25]系統(tǒng)回顧了多種抗血栓藥物對(duì)762位普通外科手術(shù)患者術(shù)后靜脈血栓的預(yù)防作用，結(jié)果顯示阿司匹林不能減少靜脈血栓的發(fā)生率。

3 阿司匹林預(yù)防復(fù)發(fā)性血栓

靜脈血栓在西方國(guó)家的發(fā)生率是2‰～3‰，存在暫時(shí)靜脈血栓危險(xiǎn)因素的患者，靜脈血栓的復(fù)發(fā)率只有1%[26]，但發(fā)生不明原因靜脈血栓的患者第一次血栓事件后仍處于VTE復(fù)發(fā)高危狀態(tài)，中斷抗凝治療后有10%的血栓再發(fā)率[27]。第九版美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACCP）指南建議[28]發(fā)生不明原因DVT后先進(jìn)行至少3個(gè)月的抗凝治療（Grade1B），然后評(píng)估延展抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)利益比值，對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)低而VTE復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)的患者建議長(zhǎng)期抗凝治療，但對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，建議抗凝治療3個(gè)月（Grade1B），不過對(duì)于這些終止抗凝治療后的患者，指南并未建議后期該采取怎樣的方法預(yù)防VTE復(fù)發(fā)。由于阿司匹林使用方便及出血風(fēng)險(xiǎn)小的優(yōu)點(diǎn)，人們推測(cè)阿司匹林能否起到預(yù)防VTE復(fù)發(fā)，又降低出血風(fēng)險(xiǎn)呢？以往關(guān)于阿司匹林預(yù)防不明原因VTE復(fù)發(fā)的研究較少，近年來(lái)進(jìn)行了兩項(xiàng)重要的臨床試驗(yàn)并發(fā)表了相關(guān)研究結(jié)果。

Becattini等[29]進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照研究的WARFASA，比較阿司匹林（100 mg/天）和安慰劑在發(fā)生首次不明原因靜脈血栓后對(duì)VTE預(yù)防作用，這些患者在入選前都經(jīng)過足夠療程的抗凝藥物治療（6～8個(gè)月），阿司匹林中位持續(xù)治療時(shí)間23個(gè)月。阿司匹林組與安慰劑組VTE年發(fā)生率分別是6.6%，11.2%（HR：0.58，95% CI：0.36～0.93），兩組內(nèi)各有一名患者發(fā)生嚴(yán)重出血。該研究表明對(duì)于那些首次發(fā)生不明原因VTE的患者，低劑量阿司匹林可以減少VTE的復(fù)發(fā)，且沒有明顯的出血風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)研究?jī)?yōu)點(diǎn)是樣本量較大，把握度充分，不足之處是入選病例較慢，可能存在患者選擇方面的偏倚，并且排除了使用華法林后出血的患者（這些患者使用阿司匹林后可能也有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)），同時(shí)也排除了有明顯血栓形成傾向的患者，使得該研究結(jié)果的價(jià)值具有一定局限性。

澳大利亞進(jìn)行的一項(xiàng)ASPIRE研究[30]，隨機(jī)選取822名患者，這些患者在首次不明原因靜脈血栓發(fā)生后都完成了初始抗凝治療（6周到24個(gè)月），411名患者接受阿司匹林100 mg/天，另一半接受安慰劑，持續(xù)4年。中位隨訪時(shí)間37.2個(gè)月，安慰劑組VTE復(fù)發(fā) 73例，阿司匹林組57例（每年6.5%對(duì)比4.8%，HR：0.74；95%CI：0.52～1.05；P=0.09）， 此結(jié)果提示在VTE預(yù)防方面，阿司匹林與安慰劑相比沒有優(yōu)勢(shì)，但阿司匹林組總的心血管事件減少34%（安慰劑組每年8.0%，阿司匹林組每年5.2%，HR：0.66；95% ；CI：0.48～0.92；P=0.01），靜脈血栓、心肌梗死、卒中、嚴(yán)重出血或者任何原因?qū)е碌乃劳鰷p少33%（HR：0.67；95%CI：0.49～0.91；P=0.01）。兩組間主要出血事件及臨床相關(guān)非主要出血事件相比沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（安慰劑組每年0.6%，阿司匹林組每年1.1%，P=0.22）。在此研究中，阿司匹林與安慰劑相比并沒有明顯減少靜脈血栓的復(fù)發(fā)率，但是減少了主要心血管事件的發(fā)生，改善了臨床凈收益。

該研究作者用匯總分析ASPIRE和WARFASA研究的結(jié)果，數(shù)據(jù)匯總后有80%的把握度說(shuō)明與安慰劑相比，阿司匹林使靜脈血栓復(fù)發(fā)率減少約30%（HR：0.68；95%CI：0.51～0.90；P=0.007）；使主要心血管事件發(fā)生率減少約30%（HR：0.66；95%CI：0.51～0.86；P=0.002）；而臨床相關(guān)出血事件發(fā)生率并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR：1.47； 95%CI ：0.70～3.08；P=0.31）。上述兩項(xiàng)研究結(jié)果表明阿司匹林可以將VTE復(fù)發(fā)率、重大心血管事件率減少近1/3，并且沒有過多的出血風(fēng)險(xiǎn)，因此在出血風(fēng)險(xiǎn)高，或不愿因服用華法林而反復(fù)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，或復(fù)發(fā)VTE低風(fēng)險(xiǎn)的患者中可以考慮使用阿司匹林預(yù)防VTE復(fù)發(fā)，其效果優(yōu)于停用所有抗血栓形成藥物。

4 總結(jié)

阿司匹林作為一個(gè)抗血小板藥物，以其方便、出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低而廣泛應(yīng)用于防治動(dòng)脈血栓。但其預(yù)防靜脈血栓的作用一直得不到肯定。近年來(lái)，一系列基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)的結(jié)論說(shuō)明阿司匹林在預(yù)防VTE中具有重要作用，并得到越來(lái)越多專家的認(rèn)可，使得相關(guān)指南在這方面也做了相應(yīng)的更新，如第八版ACCP抗栓指南中強(qiáng)烈反對(duì)阿司匹林用于骨科大手術(shù)后VTE的預(yù)防（Grade1A），而第九版ACCP抗栓指南推薦可以考慮用阿司匹林預(yù)防骨科大手術(shù)后的VTE（Grade1B）[28]。但對(duì)于非骨科手術(shù)的其他手術(shù)患者仍不建議用阿司匹林預(yù)防靜脈血栓，除非普通肝素和低分子量肝素禁忌或不可用[31]。非手術(shù)人群（內(nèi)科住院病人、門診癌癥患者、長(zhǎng)期活動(dòng)受限者、長(zhǎng)途旅行者以及無(wú)癥狀血栓形成者）沒有關(guān)于阿司匹林預(yù)防VTE的應(yīng)用建議。2012年亞洲靜脈血栓論壇（AVTF）制定了適用于亞洲人群的VTE指南[32]。其中也建議在行大型骨科手術(shù)時(shí)，如全髖關(guān)節(jié)置換。全膝關(guān)節(jié)置換、基底部的髖骨骨折手術(shù)的患者可以選擇阿司匹林聯(lián)合間歇性充氣加壓裝置預(yù)防VTE。

盡管目前指南并未推薦阿司匹林用于預(yù)防VTE的復(fù)發(fā)，但上述的研究結(jié)果將對(duì)臨床醫(yī)生的決策產(chǎn)生重要的影響。對(duì)于不明原因VTE（包括DVT和PE）的患者首先必須給予至少3個(gè)月的有效抗凝（肝素、華法林等）治療，以避免早期復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)。如果此后患者希望中止抗凝治療，不妨轉(zhuǎn)為阿司匹林100 mg/d，這樣可使VTE復(fù)發(fā)、心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低1/3，而且可能有助于避免停用口服抗凝藥物之后短期內(nèi)的血栓復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)。此外，阿司匹林還具使用方便、便宜、不需要監(jiān)測(cè)（相比華法林）以及在腎功能不全患者體內(nèi)無(wú)蓄積（相比達(dá)比加群和利伐沙班）等額外優(yōu)勢(shì)；因此對(duì)于已完成初始抗凝治療的不明原因的靜脈血栓栓塞患者，如果由于各種原因不能堅(jiān)持華法林治療的，阿司匹林是預(yù)防靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)和血管性事件的合理選擇。

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2014-03-16)

（編輯：常文靜）

100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外心血管病醫(yī)院 肺血管病診治中心

胡恩慈 博士研究生 主要從事肺動(dòng)脈高壓及肺栓塞的研究 Email：huec13@163.com 通訊作者：熊長(zhǎng)明 Email:xiongcm2013@gmail.com

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1000-3614（2014）12-1057-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.12.025