李偉男，孫佳琳，王 銳（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，哈爾濱 150010）

在制藥行業(yè)中，有許多新開發(fā)藥物都屬于難溶性藥物或親脂性藥物。為了提高藥物的溶解度、溶出速率和生物利用度，可將其制成鹽類、超細(xì)粉碎、絡(luò)合物等，以改變其理化性質(zhì)來促進(jìn)藥物在胃腸道的吸收。但是，以上各方法均有一定的局限性。因此，難溶性藥物口服生物利用度低的問題給制劑開發(fā)帶來了很大困難。目前，藥劑學(xué)上用來增加難溶性藥物的體內(nèi)生物利用度的方法和技術(shù)，包括自乳化藥物傳遞系統(tǒng)（SEDDS）、前藥、包載脂質(zhì)體的微膠囊、納米粒和P 糖蛋白抑制劑等。在眾多技術(shù)和方法中，SEDDS 得到了廣泛應(yīng)用。自20世紀(jì)70年代初開始，國外學(xué)者已將自乳化技術(shù)應(yīng)用于藥物傳遞系統(tǒng)；至20 世紀(jì)80 年代，我國學(xué)者才將自乳化技術(shù)應(yīng)用于提高難溶性或親脂性的中藥和天然藥物活性成分的口服生物利用度研究。本文以“自乳化”“藥物傳遞系統(tǒng)”等的中、英文詞匯為關(guān)鍵詞，查閱Elsevier數(shù)據(jù)庫中1995－2013年相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)果共查詢到文獻(xiàn)37 篇，其中有效文獻(xiàn)30 篇。現(xiàn)扼要闡述SEDDS的定義、特點(diǎn)、結(jié)構(gòu)和形成機(jī)制，SEDDS研究中涉及的處方組成、處方篩選及優(yōu)化方法、制備方法、質(zhì)量評價等內(nèi)容，并列舉基于自乳化技術(shù)的新劑型。

1 SEDDS的定義及特點(diǎn)

SEDDS 是包含藥物、油相、表面活性劑[親水親油平衡值（HLB）≥12]和助表面活性劑的固體或液體制劑，在環(huán)境溫度（體溫37 ℃）下、在胃腸道內(nèi)水分稀釋和蠕動的環(huán)境下，自發(fā)乳化形成粒徑較小的水包油（O/W）型乳劑（粒徑＜5μm）[1]。隨著表面活性劑用量的增多（質(zhì)量分?jǐn)?shù)＞40%），和在助表面活性劑的幫助下，這種自乳化系統(tǒng)可在胃腸道內(nèi)自發(fā)乳化成粒徑更小的透明澄清的乳劑（粒徑5～100 nm），被稱之為自微乳藥物傳遞系統(tǒng)（SMEDDS）[2]或自納米乳藥物傳遞系統(tǒng)（SNEDDS）（5～30 nm）[3]。

近年來，研究人員針對傳統(tǒng)液體SEDDS的軟、硬膠囊劑的缺點(diǎn)，更多地開始研究固體SEDDS（SSEDDS）。SSEDDS 與SEDDS 相比，具有穩(wěn)定性增加、貯存時間延長、胃腸道刺激性減少等優(yōu)點(diǎn)，尤其可通過添加各種固體輔料制備緩控釋制劑。

用以提高難溶性藥物口服生物利用度的SEDDS，具有如下特點(diǎn)[4-5]：（1）藥物存在于高度分散的乳滴中，乳滴具有較大的比表面積，可大大增加藥物與胃腸道接觸的機(jī)會；（2）油相可增強(qiáng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)抗腫瘤藥和免疫抑制劑淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)；（3）在胃腸道形成O/W型乳滴，可延緩藥物水解，提高藥物在胃腸道的穩(wěn)定性；（4）藥物吸收受膽酸鹽分泌影響小，可避免食物對吸收的影響；（5）以微球或微丸作為自乳化藥物的載體，可實(shí)現(xiàn)緩釋和控釋的目的；（6）藥物存在于細(xì)小的油滴中，能快速地分布于整個胃腸道中，減小了藥物與胃腸壁的直接接觸而引起的刺激；（7）一些表面活性劑可抑制腸細(xì)胞色素P450對藥物的催化作用以及P糖蛋白對藥物的外排作用。

2 SEDDS的結(jié)構(gòu)和形成機(jī)制

由于水、油、表面活性劑三者在界面膜之間的相互作用，微乳或納米乳可形成O/W 型、水連續(xù)型、雙連續(xù)型等多種結(jié)構(gòu)。目前，對SEDDS 乳滴形成機(jī)制的解釋有界面膜-液晶理論、混合膜理論、增溶理論和熱力學(xué)理論[6]四種。其中，界面膜-液晶相理論被大多數(shù)人認(rèn)為較好地解釋了自乳化形成的機(jī)制：當(dāng)將油相混合物（油/表面活性劑）加入水中，油相和水相之間會形成由表面活性劑組成的界面層；自乳化過程中，水相不斷滲入油水之間的界面層，最終表面活性劑形成液晶相；界面液晶相一旦形成后，在輕微的攪拌下，引起界面液晶相的破裂，從而形成乳滴[7]。水分滲入油水界面間液晶相的速率和程度，會影響形成的最終乳滴的大小[8]。

3 SEDDS的處方組成

3.1 藥物

SEDDS所選擇的藥物為生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）中的Ⅱ類和Ⅳ類難溶性或親脂性藥物。處方中的油相是脂類物質(zhì)，可經(jīng)淋巴吸收轉(zhuǎn)運(yùn)，藥物溶于油相后，可增強(qiáng)藥物淋巴靶向作用，有利于抗腫瘤藥和免疫抑制劑發(fā)揮藥效。至今為止，國外已成功上市了4 種SEDDS 藥物，分別是Neoral?（Cyclosporine A；Novartis 公司）、Norvir?（Ritonavir；Abbott 公司）、Agenerase?（Amprenavir；GSK 公司）和Fortovase?（Saquinavir；Roche公司）。

3.2 油相

SEDDS 中的油相，要求能以較少的用量溶解處方量的藥物，并在低溫儲藏條件下也不會有藥物析出，并且遇水后容易被處方中的表面活性劑乳化。油相在SEDDS處方中的用量一般為35%～70%（m/m），同時要求其安全、穩(wěn)定。

目前常采用長鏈和中鏈、而且有不同飽和度的甘油三酯油類來設(shè)計SEDDS；經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造后的植物油，如聚乙二醇化的植物油，則更容易形成SEDDS。

3.3 表面活性劑

安全性高的天然乳化劑很少被使用，主要因其自乳化能力較弱。非離子型表面活性劑比離子型表面活性劑毒性小，溶血作用??；化學(xué)穩(wěn)定性高，不受胃腸道中酸、堿的影響，與其他類型表面活性劑的相容性好，可與大多數(shù)藥物配伍；可改善胃腸道生物膜對藥物的透過性，故是處方中最常用的表面活性劑。

處方中一般選擇高HLB（≥12）的非離子型表面活性劑[1]。在處方中的用量一般為30%～60%（m/m），用量過多則會刺激胃腸道。高HLB 的表面活性劑降低水的表面張力的作用較強(qiáng)，可促進(jìn)O/W乳滴的形成，有助于乳滴在水環(huán)境中擴(kuò)散。

3.4 助表面活性劑

在SEDDS中加入助表面活性劑的作用是：（1）使乳化劑具有超低表面張力，有利于微小乳滴的形成和熱力學(xué)穩(wěn)定性；（2）改變油水界面的曲率；（3）增加界面膜的流動性，降低膜的剛性[6]。

處方中常使用且可口服的助表面活性劑通常是小分子的醇類，包括2～10 個碳的醇及二醇類，如乙醇、丙二醇；也可以是低分子質(zhì)量的聚乙二醇；具有不飽和雙鍵的表面活性劑也有類似助乳化劑的作用。但需注意的是，乙醇等揮發(fā)性助表面活性劑對SEDDS的軟、硬膠囊制劑的囊壁有溶解作用，可能導(dǎo)致膠囊中的內(nèi)容物泄露[8]。

3.5 其他（輔料）

目前，SSEDDS研究得較多的是顆粒劑、片劑、固體分散體和緩釋片劑等。所使用輔料均為各自劑型的相應(yīng)輔料。但自乳化制劑首先是液態(tài)的乳劑，只有轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的固態(tài)顆粒后才能經(jīng)過一些列工藝制備成固體制劑，轉(zhuǎn)變的過程涉及到液體劑型固態(tài)化技術(shù)。目前自乳化制劑制備成相應(yīng)的固體顆粒過程中，主要使用具有吸附性的多孔微粉硅膠（Sylysia?）[9]、硅酸鋁鎂（Neusilin?）[10]、無水磷酸氫鈣（Fujicalin?）[11]和二氧化硅（Aerosil?）[12]等。

4 SEDDS的處方篩選及優(yōu)化方法[13]

目前，對SEDDS的處方設(shè)計優(yōu)化方法主要有（偽）三元相圖法、正交設(shè)計法、均勻設(shè)計法、響應(yīng)面優(yōu)化法，包括星點(diǎn)設(shè)計效應(yīng)面法（CCD-RSM）和Box-Behnken 設(shè)計效應(yīng)面法（BBDRSM）、定量構(gòu)效關(guān)系法（QSAR）、高通量處方篩選（HTFS）、D-優(yōu)化法、單純形網(wǎng)格法。這些方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，操作中針對實(shí)際情況可參照相關(guān)文獻(xiàn)選用。但需注意的是，SEDDS 研究的是難溶性藥物，因此在篩選處方中所使用的表面活性劑和助表面活性劑時，應(yīng)確定難溶性藥物在各種物質(zhì)中的溶解度后再進(jìn)行處方篩選。

5 SEDDS的制備方法

傳統(tǒng)液體SEDDS通常被設(shè)計為單劑量的膠囊劑，性質(zhì)穩(wěn)定、制備工藝簡單。相對而言，固體形式的SEDDS藥物含量更高，但難以確定藥物在固體SEDDS中的分散狀態(tài)，所以一般采用均相液體形式的SEDDS。根據(jù)相圖確定處方后，將其中各種成分按比例混合即可制得，且與各成分加入的順序無關(guān)。

SSEDDS的制備先是液態(tài)的SEDDS與固態(tài)的輔料混合[9]，包括：（1）將液態(tài)的SEDDS吸附在微孔性物質(zhì)后，再與其他輔料混合；（2）直接與粉末狀輔料混合；（3）將固態(tài)自乳化基質(zhì)加熱熔融，作為黏合劑加到其余輔料中制粒。

其次，與普通固體制劑不同，SEDDS處方中含大量油性輔料，因此SEDDS 與輔料混合后，可采用擠出-滾圓法制備自乳化顆粒[14]，少數(shù)可采用高速剪切混合濕法制粒[15]，也可用噴霧干燥方法直接制粒[16]。

6 SEDDS的質(zhì)量評價

6.1 液體自乳化制劑質(zhì)量評價

液體SEDDS的評價方法一般包括：穩(wěn)定性、粒徑及多分散系數(shù)、Zeta電位、形態(tài)學(xué)、曇點(diǎn)和體外釋放研究等。需要注意的是，有學(xué)者論述了微乳和納米乳的特點(diǎn)和區(qū)別。微乳（粒徑5～100 nm）是油、表面活性劑和助表面活性劑形成的熱力學(xué)穩(wěn)定的液體混合物。這個定義區(qū)別于只是動力學(xué)穩(wěn)定的納米乳（5～30 nm）[17]。也有學(xué)者質(zhì)疑許多自乳化傳遞系統(tǒng)通過腸液稀釋后形成的不是熱力學(xué)穩(wěn)定的微乳，實(shí)際上是納米乳[18]。同時，SEDDS 口服給藥后首先經(jīng)過低pH 的胃液，隨后轉(zhuǎn)運(yùn)到稍高pH 的腸液，在腸液環(huán)境下乳化成乳劑，pH 的改變可能會造成乳劑不穩(wěn)定。因此，有必要對所研究的SEDDS進(jìn)行熱力學(xué)穩(wěn)定性研究和乳劑稀釋后不同pH 環(huán)境的穩(wěn)定性研究。熱力學(xué)穩(wěn)定性試驗(yàn)，可將乳劑置于45 ℃和4 ℃、－21 ℃和25 ℃兩種不同環(huán)境中恒溫放置48 h，離心后觀察其穩(wěn)定性[9]；稀釋后不同pH環(huán)境穩(wěn)定性試驗(yàn)，可將稀釋50、100、1 000倍后的乳劑放置在pH 為1.2～6.8 的不同環(huán)境12 h 后，觀察其是否出現(xiàn)分層或沉淀現(xiàn)象。

對于一些聚氧乙烯類非離子表面活性劑，當(dāng)溫度升高到一定程度時，聚氧乙烯鏈與水之間的氫鍵斷裂，致使其在水中的溶解度急劇下降并析出，溶液由清變濁或分層，發(fā)生起曇現(xiàn)象。當(dāng)溫度降低到曇點(diǎn)以下時，有些溶液恢復(fù)澄明，有的則難以恢復(fù)。因?yàn)镾EDDS中需要使用到聚氧乙烯型非離子表面活性劑，當(dāng)制劑需加熱滅菌后使用時，曇點(diǎn)測定應(yīng)格外注意[8]。

6.2 固體自乳化制劑質(zhì)量評價

SEDDS 的制備大都會經(jīng)歷“顆粒化或粉末化”過程，然后由顆粒再進(jìn)一步制備成最終的SSEDDS。因此，除最終制成的SSEDDS固體制劑的常規(guī)質(zhì)量評價外，“顆?；蚍勰┗焙蟮墓腆w自乳化顆粒或粉末質(zhì)量會嚴(yán)重影響制劑的質(zhì)量。對自乳化顆粒或粉末一般采用定性及形態(tài)學(xué)兩種評價方法。

6.2.1 定性評價。差示掃描熱量計（DSC）可用以定性評價固體劑型的質(zhì)量。通過藥物、多孔吸附性輔料、前兩者物理混合物和最后的固體自乳化顆粒四者的熱分析圖可知，在整個測量溫度中，一般具有一定晶型的小分子藥物會出現(xiàn)明顯的吸熱峰（提示為熔點(diǎn)），而多孔吸附性輔料（如二氧化硅）不顯示吸熱峰；前兩者的物理混合物會在藥物熔點(diǎn)溫度處出現(xiàn)較小的吸熱峰（提示藥物部分被多孔吸附性輔料吸附），而最終的固體自乳化顆粒會不顯示吸熱峰（提示藥物的自乳化制劑完全被多孔吸附性輔料吸附）[19]。

X 射線衍射（XRD）同樣可用以定性評價固體制劑的質(zhì)量。通過X射線照射，分析4種樣品（同DSC技術(shù)中所述）的衍射圖譜可知，具有一定晶型的小分子藥物會出現(xiàn)多個衍射峰，而這些特征的衍射峰會在最終的固體自乳化制劑的衍射圖譜中缺失，表明藥物被完全包載于多孔吸附性輔料中[20]。

6.2.2 形態(tài)學(xué)評價。可通過掃描電子顯微鏡（SEM）對具有一定晶型的小分子藥物、多孔吸附性輔料和最終固體自乳化顆粒的表面形態(tài)進(jìn)行觀察。一般具有一定晶型的小分子藥物為具有一定棱角的不規(guī)則晶體；多孔吸附性輔料（如二氧化硅）表面為粗糙多孔；而固體自乳化顆粒應(yīng)該為不聚集的球形顆粒，且表面不應(yīng)見到具有晶型的藥物，才能表明乳滴被多孔輔料完全包載[21]。

6.3 生物評價

對于SEDDS 的生物評價，目前主要有體外的細(xì)胞攝取和細(xì)胞毒性評價、在體的滲透和腸吸收評價，還有體內(nèi)的藥動學(xué)評價。

激光掃描共聚焦顯微鏡（CLSM）是近代最先進(jìn)的細(xì)胞生物醫(yī)學(xué)分析儀器之一。其是在熒光顯微鏡成像的基礎(chǔ)上加裝激光掃描裝置，使用紫外光或可見光激光熒光探針，利用計算機(jī)進(jìn)行圖像處理。其可定性分析體外SEDDS的細(xì)胞攝取情況[22]，也可觀察到SEDDS 在體腸組織滲透情況。與其他檢測設(shè)備（如高效液相色譜）聯(lián)用，可達(dá)到定性和定量雙重評價SEDDS的細(xì)胞攝取情況的目的。

MTT 比色法，是一種檢測細(xì)胞存活和生長的方法。其檢測原理為活細(xì)胞線粒體中的琥珀酸脫氫酶能使外源性MTT還原為水不溶性的藍(lán)紫色結(jié)晶甲瓚（Formazan）并沉積在細(xì)胞中，而死細(xì)胞則無此功能。二甲基亞砜（DMSO）能溶解細(xì)胞中的甲瓚，用酶聯(lián)免疫檢測儀在490 nm波長處測定其光吸收值，可間接反映活細(xì)胞數(shù)量。在一定細(xì)胞數(shù)范圍內(nèi)，MTT 結(jié)晶形成的量與細(xì)胞數(shù)成正比。該方法靈敏度高、經(jīng)濟(jì)，已廣泛應(yīng)用于細(xì)胞毒性評價[23]。

乳酸脫氫酶（LDH）法。乳酸脫氫酶在胞質(zhì)內(nèi)含量非常豐富，細(xì)胞處于正常狀態(tài)時其不能通過細(xì)胞膜，但當(dāng)細(xì)胞受到損傷或死亡時其便可釋放到細(xì)胞外。此時細(xì)胞培養(yǎng)液中LDH的活性與細(xì)胞的死亡數(shù)目成正比，通過用比色法測定，可計算出效應(yīng)細(xì)胞對靶細(xì)胞的殺傷百分?jǐn)?shù)。該方法也廣泛應(yīng)用于細(xì)胞毒性評價[24]。

7 基于自乳化技術(shù)的新型藥物制劑

7.1 自乳化脂質(zhì)混懸劑

SEDDS處方中使用大量的脂質(zhì)材料。脂質(zhì)本身能夠溶解難溶性藥物，但是經(jīng)過體內(nèi)分散、稀釋和胃腸道消化后，脂質(zhì)的溶解能力將會消失。所以，SEDDS 經(jīng)胃腸道體液稀釋后易導(dǎo)致藥物沉淀或結(jié)晶。同時，大量的脂質(zhì)材料會造成胃腸道刺激性。

Shanmugam S 等[25]使用新的脂質(zhì)材料磷脂酰膽堿和相對少量的表面活性劑及助表面活性劑，制備了難溶性藥物葉黃素先不溶解于油相的脂質(zhì)混懸劑。該混懸劑粒子大小為（16.72±6.82）μm，黏度為（517.40±27.80）cP。在體外該混懸劑經(jīng)水稀釋及溫和攪拌后，可自發(fā)形成難溶性藥物被溶解的乳劑，乳滴粒徑為（1.67±0.48）μm，多分散系數(shù)為（0.59±0.17），Zeta電位為（－24.05±1.46）mV。該混懸劑與市售產(chǎn)品相比，相對生物利用度提高了16.1倍。

基于自乳化理論的該脂質(zhì)混懸劑，使用了人體內(nèi)源性的具有表面活性的磷脂酰膽堿，因而減少了處方中添加的外源性表面活性劑的用量，可大大減小胃腸道的刺激性。雖然難溶性藥物未完全溶解于油相中而制備成混懸劑，但是經(jīng)胃腸道體液稀釋后依然可自發(fā)形成乳劑并提高難溶性藥物的生物利用度。因此，對于在油相中溶解度極低的藥物來說，該劑型具有借鑒意義。

7.2 自乳化復(fù)乳制劑

SEDDS一直以來都是制備O/W型乳劑，解決難溶性或親脂性藥物體內(nèi)生物利用度的問題，但是采用水包油包水（W/O/W）型乳劑形式，可以很好地提高BCS中的Ⅲ類高溶解性和低滲透性藥物的體內(nèi)生物利用度。

Qi XL 等[26]首先制備了高溶解性藥物匹多莫德的W/O 乳劑，根據(jù)該類型乳劑、親水性表面活性劑、水三者的偽三元相圖，制備了在水中可自發(fā)形成的W/O/W型復(fù)乳的自發(fā)雙乳化藥物傳遞系統(tǒng)（SDEDDS）。該復(fù)乳在25 ℃下可穩(wěn)定6 個月；相對匹多莫德溶液，體內(nèi)相對生物利用提高了2.56 倍。經(jīng)組織病理學(xué)研究確認(rèn)，該制劑可增進(jìn)匹多莫德腸道吸收，同時未見嚴(yán)重的胃腸道局部損傷。采用該復(fù)乳制劑形式，擴(kuò)大了SEDDS的藥物研究范圍。

8 結(jié)語

大量的研究已證實(shí)，SEDDS 能顯著增加難溶性藥物的溶解分散能力、增進(jìn)其吸收和提高生物利用度。同時，作為SEDDS的改進(jìn)，SEDDS在降低生產(chǎn)成本和增加穩(wěn)定性方面有巨大的優(yōu)勢，并且在開發(fā)各種口服固體制劑方面也具有很大的靈活性，已成為該領(lǐng)域目前研究的熱點(diǎn)。SEDDS 存在著廣闊的研究空間，不斷有基于自乳化技術(shù)的新劑型研究出現(xiàn)，進(jìn)一步擴(kuò)大了其研究范圍。隨著研究的深入與發(fā)展，肯定會有更多的自乳化制劑投入市場。

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