陳 超，徐元杰，郭代紅，劉皈陽（.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 00853；.解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科，北京 00037）

隨著計算機及網絡技術的飛速發(fā)展，利用計算機及網絡開展藥學服務特別是進行藥品安全性監(jiān)測已成為必然趨勢。藥品安全性監(jiān)測從實質上可看作是對相關信息的采集、傳遞、處理、分析、評價、利用的過程。傳統(tǒng)的工作方式費時費力，信息傳遞受到時間、空間的制約，而計算機網絡在信息資料的收集、貯存、處理上具有無可比擬的優(yōu)越性，能大幅推動藥品不良反應（Adverse drug reaction，ADR）監(jiān)測工作的進程，節(jié)省監(jiān)測資源并提高監(jiān)測效能。本研究擬探討計算機技術在醫(yī)療機構藥品安全性監(jiān)測中的應用現狀，為開展相關新業(yè)務、新技術提供參考。

1 計算機技術在ADR自愿報告監(jiān)測中的應用

自20世紀60年代“反應停”事件后，不少國家建立了ADR自愿報告制度。自愿報告是一種自愿而有組織的報告系統(tǒng)，能識別常見的ADR，也能暴露藥品在上市前臨床試驗中不能確定的罕見ADR；與隊列研究等方法相比，其覆蓋面更廣，也更經濟實用。迄今為止，自愿報告仍然是上市藥品安全性監(jiān)測最簡單、最常用的形式，也是我國藥品安全性監(jiān)測的基石。目前，我國自愿報告的采集分析途徑已實現覆蓋監(jiān)測機構以上單位的全面電子化，系統(tǒng)收集到的海量數據可直接通過計算機數據挖掘技術進行信號提取。

1.1 國家ADR監(jiān)測在線報告系統(tǒng)

隨著ADR 病例報告數量持續(xù)快速增長，提供先進和便捷的報告技術手段是必須解決的問題。2009年，國家ADR監(jiān)測中心啟動了國家ADR 監(jiān)測體系項目[1]，并于2012年正式上線。該系統(tǒng)建設范圍包括ADR 監(jiān)測平臺、醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測平臺、藥物濫用監(jiān)測平臺、數據挖掘與智能分析、輔助決策分析功能、綜合管理系統(tǒng)等，能進行信息收集、風險預警、數據挖掘和輔助決策。

目前，該系統(tǒng)對作為基層報告單位的醫(yī)療機構設有“一單位一碼”的權限，可實現報告單位到上級ADR監(jiān)測機構的電子化報告，但還不能覆蓋到醫(yī)療機構內部一線報告人（醫(yī)護人員）。所以，大部分醫(yī)療機構的ADR報告模式仍為院內紙質收集評價后，由專人負責轉錄至國家在線報告系統(tǒng)，內部報告的采集、傳送還處于手工狀態(tài)。

1.2 基于醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）的ADR自愿報告監(jiān)測管理系統(tǒng)

陸曉和等[2]較早地運用計算機建立了醫(yī)院ADR監(jiān)測系統(tǒng)，采用C/S模式建立網絡數據庫系統(tǒng)（MySQL）和PHP語言編程管理程序，按照原國家食品藥品監(jiān)督管理局制作的ADR 報告表做出電子報告表，進行ADR 監(jiān)測和收集，但沒有相應的統(tǒng)計、分析和預警功能。

陳超等[3]結合軍隊醫(yī)療機構信息系統(tǒng)的特點，采用B/S 模式于2008年開發(fā)了基于醫(yī)療局域網的“軍隊ADR監(jiān)測管理系統(tǒng)”，該系統(tǒng)是基于自愿報告的醫(yī)療機構藥品安全常規(guī)監(jiān)測管理平臺。其通過與HIS 對接，實現了ADR 報告采集的半自動化，并具有報告評價、數據校正、查詢統(tǒng)計、數據分析、監(jiān)測預警、信息交互、數據同步、布局管理等9 個模塊共計30 項分支功能。尤其對于醫(yī)療機構內部臨床一線醫(yī)務人員，其可直接在醫(yī)師工作站、護士工作站隨時進行電子報告，藥品安全信息評價員和管理員可隨時查看、分析數據，并發(fā)布預警和反饋信息，各級間數據交互便捷，從而加快了整個藥品安全信息采集鏈條的運營速度和效率。

1.3 合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)

據一項多中心前瞻性研究表明，不合理用藥是臨床藥品不良事件（Adverse drug event，ADE）產生的主要原因，其中1/3是可以預防的。在可預防的ADE 中，主要差錯表現分布在醫(yī)囑（49%）、轉抄（11%）、調劑（14%）、投藥（26%）等四個階段[4]。因此，應用計算機技術開發(fā)合理用藥處方或醫(yī)囑監(jiān)測系統(tǒng)，對于防止ADE的發(fā)生具有重要意義。

應運而生的一些大型合理用藥審查系統(tǒng)已逐步深入臨床應用，在國內以合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)（Prescription automatic screening system，PASS）為主，國外則以醫(yī)師處方錄入-用藥決策支持系統(tǒng)（Computerized physician order entry-clinical decision support system，CPOE-CDSS）為主。PASS 已成功嵌入我國的HIS，為國內用藥監(jiān)測的主流產品[5-7]。CPOE-CDSS 在20世紀初逐步進入臨床應用，并適時發(fā)展至今[8-10]。其中，CDSS依據臨床需求，軟件類型包括疾病診斷、診療管理、疫苗預防、處方審查等決策支持模塊，處方審查功能通常與CPOE 聯(lián)用，主要監(jiān)控藥物相互作用、重復用藥、藥物配伍禁忌、用藥過量、過敏反應等用藥錯誤。兩種系統(tǒng)皆是對醫(yī)師的處方/醫(yī)囑進行實時監(jiān)測，對不合理處方提出警示或同時給出相關建議，從而達到規(guī)范醫(yī)師處方行為、促進合理用藥的目的，從一定程度上可預防ADR的發(fā)生。

但該類系統(tǒng)主要是“藥物-藥物”審查模式，可能導致一定量的警示信息與實際臨床情況不符，從而普遍存在警示疲勞問題。郭代紅等[11]曾調研了國內3家大型醫(yī)院PASS的使用效能情況，經臨床藥師評估無效警示率達58.7%，其中最多見的原因是PASS軟件計算依據與臨床實際情況脫節(jié)，其他原因還包括系統(tǒng)數據本身存在缺陷、醫(yī)師長期用藥習慣造成的警示闖關。所以，該類系統(tǒng)用于用藥安全問題的監(jiān)測和預防還存在一定的局限性。

2 計算機技術在ADR醫(yī)院集中監(jiān)測中的應用

醫(yī)院集中監(jiān)測是ADR 研究的重要方法之一，是指在一定時間（數月或數年）、一定范圍內對某院或某一地區(qū)所發(fā)生的ADR 及藥物利用作詳細記錄，以探討ADR 的發(fā)生規(guī)律。

我國在ADR 監(jiān)測初期階段曾進行多次人工集中監(jiān)測，但規(guī)模偏小，資料難以共享[12]。主要是由于集中監(jiān)測病例數多，資料收集、整理、統(tǒng)計、分析工作量大而復雜，導致該項工作費時費力、不易集中。因此，應用計算機建立數據庫進行存儲和分析十分必要。但目前還未實現的主要原因，包括針對HIS版本差異、數據采集和標準化困難、沒有相應的系統(tǒng)監(jiān)測構架等。吉新顏等[13]利用FOXBase 2.1 數據庫管理系統(tǒng)開發(fā)了專用記錄軟件包，但此軟件不能進行數據自動采集、處理、分析和預警，也未建立研究算法，僅是對數據的人工記錄和發(fā)生率的簡易統(tǒng)計。

國外最成功的醫(yī)院集中監(jiān)測案例是波士頓藥物監(jiān)測協(xié)作計劃（Boston collaborative drug surveillance programme，BCDSP）[14]，其以BCDSP 資料為基礎，曾發(fā)現依地尼酸的使用與胃腸道出血有明顯的相關性，還通過監(jiān)測發(fā)現苯妥英鈉可使血尿素氮升高、水合氯醛會增強華法林的活性、肝素應用于婦女特別是老年婦女更易引起出血等。

3 計算機技術在ADR主動監(jiān)測中的應用

近30年來，隨著HIS的建立和發(fā)展，患者的檢查和診療過程已逐步實現電子化，并且在HIS中各項數據均有相應的時間標記，這使得利用計算機技術判別ADR成為可能[15]。目前，該領域的研究主要集中在利用合適的檢索策略和計算模型發(fā)現并暴露ADR，所使用的自動監(jiān)測技術主要有觸發(fā)器技術和文本信息提取技術兩類。

3.1 國外醫(yī)療機構的計算機輔助監(jiān)測研究

ADR自動監(jiān)測技術必須以HIS為基礎[16]，所以HIS的成熟運行催生了該項技術的蓬勃發(fā)展。一些發(fā)達國家HIS的開發(fā)使用已有近40年的歷史，其醫(yī)院ADR自動監(jiān)測技術的研究也起步較早[17-26]。美國、加拿大、德國、澳大利亞等國家在自愿上報和強制上報的基礎上，基于其大型醫(yī)療數據庫，運用較成熟的觸發(fā)器技術和文本語言技術，主要集中于各種ADE 和兒科?？崎_展專項研究。目前，ADR自動監(jiān)測技術對一些ADR已能很好地識別，并且在這些國家的某些醫(yī)院已開始常規(guī)使用。Forster AJ 等[27]從Medline 和Embase數據庫中，篩選了2011年以前發(fā)表的關于計算機自動探測ADE 的48 項研究結果進行綜述。結果表明，針對住院患者篩查的占85.4%，其中可用于前瞻性實時監(jiān)測的達56.3%。在研究目的的設定上，有58.3%是針對篩查規(guī)則的設計，有22.9%是針對發(fā)生率的測算，有8.3%是計算機輔助篩查原理和技術研究。筆者也對所研究文獻的來源進行了評估，結果發(fā)現主要集中在美國（占65%），其他國家報道較少。然而，不同國家有著迥異的醫(yī)療保健體系，信息系統(tǒng)構架不同，因此應結合不同國家的特點開展研究。此外，關于各種類型的ADE，均少有全球統(tǒng)一的診斷標準和國際共識。目前，國外的研究也存在一定的局限性，應在今后的研究中進一步明確規(guī)則建立的動機，控制混雜因素，并運用流行病學方法研究其發(fā)生規(guī)律。

3.2 國內相關ADR計算機輔助篩查和評估技術

3.2.1 基于觸發(fā)器原理的計算機輔助篩查。龐云麗等[28]研發(fā)了計算機報警ADR 監(jiān)測系統(tǒng)，較早地開展了藥物引起的變態(tài)反應和肝、腎損傷的計算機輔助監(jiān)測工作，但以使用異常藥品（如抗組胺藥）為觸發(fā)條件，預防和干預性不強。王遠航等[29]開發(fā)了住院患者藥物熱計算機自動監(jiān)測模型，對自動化監(jiān)測進行了較好的嘗試性研究。但這種方法僅適用于發(fā)現ADR而不能深入研究ADR，無法對未知風險特征和危險因素進行分析，且主要針對單一事件，人工再評估工作量大。陸曉彤等[30]基于HIS 的肝酶升高ADR 自動監(jiān)測系統(tǒng)研究，其使用丙氨酸氨基轉移酶（ALT）與患者前一次的檢查記錄作比較，如果發(fā)生異常，則分析醫(yī)囑中是否有已知致肝損傷的藥物，如有則直接確認，如無再作人工評估。該研究使用單一指標異常與已知ADR 懷疑藥品數據庫對照來確認陽性事件，未考慮因疾病進展、手術、感染等混雜因素的影響，指標單一，系統(tǒng)設計方法值得商榷。潘雁等[31]基于HIS設計了以收集查詢、監(jiān)測警示為主要功能的化療藥物血液學ADR 監(jiān)測軟件，并對常用肺癌化療藥物實施血液學ADR監(jiān)測，具有?？铺攸c，但應用范圍有限。陳超等[32]依托運行良好的“軍衛(wèi)1號”醫(yī)院信息管理系統(tǒng)，開發(fā)了住院患者ADE主動監(jiān)測與評估警示系統(tǒng)。該系統(tǒng)完成了藥物相關性血小板減少、貧血、肝損害、腎損害4個事件的自動識別規(guī)則設計，建立了集自動監(jiān)測、用藥審查、輔助評估、特征分析、高危篩選為一體的監(jiān)測構架，并能與醫(yī)院自發(fā)報告監(jiān)測管理系統(tǒng)對接使用，經臨床藥師實踐論證監(jiān)測效果良好，具有一定的實用價值。

3.2.2 基于文本信息提取原理的計算機輔助篩查。耿魁魁等[33]初步構建了基于病歷文本檢索的HIS 中ADR 主動監(jiān)測程序，設定關鍵詞對病區(qū)電子病歷進行ADR術語檢索，但僅限于“皮疹”“靜脈炎”“惡心”“嘔吐”“發(fā)熱”“骨髓抑制”“不良反應”。其雖然具有一定的檢出效能，但是主要集中于較易識別的常見輕度反應或腫瘤化療藥物的已知毒性反應，且取決于病案對ADR有無記錄及主題詞庫是否合理，有較大的局限性。

4 結語

目前，國內將計算機應用與ADR 監(jiān)測領域的研究主要集中于對ADR自愿報告數據庫的信號檢出，即對已上報的ADR病例進行數據挖掘，提示預警信號。這種傳統(tǒng)的監(jiān)測方式雖然可作為藥品安全性監(jiān)測的基石，但存在漏報、低報、遲報、數據偏倚等固有缺陷。Tam KW等[34]使用3種方法在4家醫(yī)院分別收集ADR。結果提示，病例回顧方法發(fā)現的ADR 數量最多，其次是患者隨訪，而自愿呈報最少。病例回顧分析雖然是發(fā)現ADR較為有效的方法，但是需要投入大量的人力和時間，無法作為常規(guī)監(jiān)測方式開展。此外，病例回顧、隊列研究、患者隨訪等傳統(tǒng)方式暴露的ADR都是已經發(fā)生的既往病例。既往人工監(jiān)測方法已無法滿足開展風險管理的需要，因此亟待探索新的監(jiān)測技術與工具。

ADR 自動監(jiān)測技術應運而生，在很多方面已顯示出良好的應用前景[27]，尤其是觸發(fā)器技術，已被認為是當前最先進的ADR監(jiān)測技術。與傳統(tǒng)監(jiān)測方式相比，ADR自動監(jiān)測技術的優(yōu)勢主要體現在有助于獲得更準確的ADR 發(fā)生率，極大地節(jié)省了大規(guī)模監(jiān)測的人力和時間，可實現ADR 的實時監(jiān)控和處置，在一定程度上預防ADR的發(fā)生，用于評估和改進醫(yī)療機構的醫(yī)療水平[35]。

國外雖然在醫(yī)院ADR自動化監(jiān)測技術領域的研究較為成熟，但尚無可套用的“醫(yī)院自動監(jiān)測”系統(tǒng)成品，且不同國家和醫(yī)院間HIS結構也存在較大差異，所以需要結合我國實際情況制訂監(jiān)測開發(fā)方案。國內對ADR自動監(jiān)測技術的研究才剛剛起步，結合醫(yī)院HIS 數據庫的ADR 自動監(jiān)測和評估預警技術的研究正處于起步階段。雖然目前國內已出現計算機輔助ADE 主動監(jiān)測和評估警示技術的研究報道，但是還需要繼續(xù)深入研究和擴大應用范圍，這對提高藥物警戒水平、保障患者用藥安全具有重要意義。

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