李 俊 劉 敏

深圳奧薩制藥有限公司，廣東深圳 518057

由于藥品試生產是新產品剛開始投入生產，其生產工藝與配套的生產設備還沒有達到最優(yōu)階段，在連續(xù)運轉的工業(yè)化生產中，如何保證試生產過程中設備的穩(wěn)定和工藝的重現(xiàn)性，其難度不遜于GMP 要求下的正式生產。為確保試生產環(huán)節(jié)的藥品質量，筆者從“人、機、料、法、環(huán)”等五個方面對藥品試生產實施GMP 進行探討，提出以下觀點。

1 重視員工培訓

按照新版GMP 規(guī)定，生產企業(yè)應當制訂人員培訓計劃，從事藥品生產的各類人員都應進行培訓，培訓的內容應當與崗位的要求相適應，并經考核合格后方可上崗。試生產期間的員工培訓，應注意以下幾點：

1.1 建立員工個人培訓檔案

藥品試生產是新工藝投入生產的第一步，生產工藝規(guī)程、批生產記錄、生產操作規(guī)程、清潔操作規(guī)程、工藝驗證方案、清潔驗證方案等文件，需要全面系統(tǒng)的進行培訓與考核，建立員工個人培訓檔案有利于及時全面的掌握每位員工的培訓與考核情況，為藥品試生產工作的開展邁出堅實第一步。

1.2 對于新進和內部轉崗的員工，應視其原來所從事工作的性質而定

原從事制藥工作或本企業(yè)轉崗員工只需進行新工藝、現(xiàn)崗位相關的培訓即可，但新進員工則應按GMP 要求全面培訓并進行考核[1]，如藥品法律法規(guī)、相關專業(yè)知識、GMP 文件、生產中所用到化學試劑的MSDS 培訓，以及安全生產方面的培訓等。

3.對于無菌藥品的試生產，還應進行無菌基礎知識、消毒與滅菌基礎知識以及微生物基礎知識的培訓。

2 重視設備/設施管理

設備/設施是實施GMP 的基礎。藥品試生產期間設備/設施管理的好壞，直接影響和制約著生產線能否正常運行。設備/設施一旦出現(xiàn)故障，生產線就會處于癱瘓狀態(tài)，這樣會給企業(yè)造成很大的經濟損失。試生產期間的設備/設施管理，應注意以下幾點。

①設備/設施的設計、選型、材質、安裝和使用應符合新產品的生產要求和新工藝流程，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產操作和維修保養(yǎng)，并能防止差錯和減少污染。

②試生產過程中生產設備/設施應當有明顯的狀態(tài)標識，標明設備/設施名稱、編號和運行狀態(tài)；對于待運行狀態(tài)的生產用設備/設施，應當標明其清潔狀態(tài)。

③試生產過程中嚴格按照設備管理制度，做好設備/設施的使用、維護和保養(yǎng)記錄。

④試生產現(xiàn)場，小型設備/設施如電子稱、小推車、容器具等，應按GMP 現(xiàn)場管理的要求定置存放，生產使用完畢后，清場清潔要干凈、無遺留物[2]。

3 重視物料管理

物料是藥品生產的基礎物質，也是藥品生產過程的第一關，其質量狀況將會直接影響最終產品的質量。GMP 對物料控制十分重視，因為它是生產高質量產品的一個關鍵先決條件。由于藥品生產使用的原輔料較多，其質量好壞將直接影響到最終產品的質量，因此，對各類原輔料供應商質量保證能力的評價，在藥品試生產前期，顯得尤為重要[3]。試生產期間的物料管理，注意以下幾點。

①試生產用的各類原輔料到廠后，應有入庫驗收和臺賬記錄、物料取樣和檢驗記錄，物料堆放要符合GMP 規(guī)范。

②試生產用的物料應按GMP 要求有明顯標識，保持帳、物、卡一致，并貼有待檢證、取樣證和合格證，經QA 放行后，才能用于生產。

③試生產物料的領用、發(fā)放和接收要有相應記錄，剩余物料應置物料暫存室定置管理。

④物料倉儲條件應符合該物料質量標準的要求，并應做好日常監(jiān)控。

⑤試生產過程中物料的使用，應進行物料平衡控制。

4 重視文件和記錄管理

“有章可循、照章辦事、有案可查、利于追蹤”是實施GMP 的基本原則。

一個運行良好的制藥企業(yè)不僅要靠先進的設備等硬件支撐，也要靠管理軟件來運行，而管理軟件的基礎就是附著在GMP 管理網絡上的文件和記錄系統(tǒng)。

藥品試生產期間主要進行三批工藝驗證和清洗驗證，其中清洗驗證可與工藝驗證同步進行。試生產過程中要嚴格按照驗證方案和現(xiàn)場SOP 進行規(guī)范操作，真實填寫批生產記錄和其它相關記錄，對于試生產過程中存在的問題，要通過變更、偏差或風險評估的形式加以解決，杜絕試生產活動中的隨意性。試生產期間的文件和記錄管理，應注意以下幾點。

①試生產前文件的起草、修訂、審核、批準、替換或撤銷、復制、保管和銷毀等應當按照操作規(guī)程管理，并有相應的文件分發(fā)、撤銷、復制、銷毀記錄[4]。

②試生產期間的一切生產和質量活動，均必須以文件和記錄的形式來體現(xiàn)，生產過程要有記錄，重要數據要有復核，所有的記錄都應當歸檔保存，以備檢查和核對。

③試生產過程中的文件和記錄要有所控制，確保文件和記錄的唯一性和可控性，不得隨意涂改、更換或廢棄文件和記錄。

④試生產的每批藥品應當有批生產記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批產品有關的記錄。

⑤試生產批記錄應當由質量管理部門負責管理，至少保存至藥品有效期后一年；質量標準、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認、驗證、變更、偏差、風險評估等其他重要文件及記錄應當長期保存。

5 重視生產現(xiàn)場及環(huán)境衛(wèi)生管理

良好的生產現(xiàn)場及環(huán)境衛(wèi)生管理是確保生產活動平穩(wěn)有序進行的重要保障，也是防差錯、防污染和交叉污染的有效措施。試生產期間的生產現(xiàn)場及環(huán)境衛(wèi)生管理，需注意以下幾點。

①試生產現(xiàn)場要嚴格按照既定的驗證方案實施生產相關活動工藝驗證方案和清洗驗證方案是藥品試生產期間，開展生產相關活動的指導依據，也是評價生產過程可能出現(xiàn)影響到產品質量的各種因素的重要依據。只有通過認真開展驗證工作，并嚴格按照藥品注冊報批的生產工藝進行生產，才能保證工藝參數、操作程序、重要變量等的可靠性、穩(wěn)定性，從而減少產品返工和復檢次數，確保產品質量。②提高對生產現(xiàn)場環(huán)境衛(wèi)生重要性的認識生產現(xiàn)場的環(huán)境衛(wèi)生不僅直接影響到藥品的質量和安全，同時也是導致差錯、污染與交叉污染發(fā)生的因素之一。藥品試生產期間，由于新車間或新生產線的初次運行，實際生產中可能遇到的問題比較多，差錯、污染與交叉污染發(fā)生的可能性比較大，所以這就要求我們在試生產期間，充分認識到環(huán)境衛(wèi)生的重要性，嚴格遵守各項環(huán)境衛(wèi)生管理制度，減少工作中不必要的麻煩，使生產現(xiàn)場管理整體水平有所提高。

5.3 做好試生產過程中的變更控制、偏差處理和風險評估

①新建藥品生產線或改造后的藥品生產線，由于時間倉促或人手緊張等原因，可能會使某些設備/設施存在設計缺陷，且企業(yè)的生產經營在不斷發(fā)展，情況也在不斷變化，對于確實存在設計缺陷的設備/設施，則要通過變更控制的形式加以確認，杜絕一切隨意的變更。對于影響到產品質量的工藝參數、工藝步驟的變更，如確需變更，則應按程序上報藥品監(jiān)督管理部門，使變更合法化、規(guī)范化、科學化[5]。②試生產期間可能出現(xiàn)影響到產品質量的因素很多，出現(xiàn)問題、產生錯誤、發(fā)生偏差的幾率也比較大，所以要正視生產過程中出現(xiàn)的偏差事件，并加強對偏差管理的控制。只有重視生產過程出現(xiàn)的偏差事件，才能及時發(fā)現(xiàn)工藝過程中存在的問題，才能使產品出現(xiàn)的質量問題得到根本解決[6]。所以，重視試生產過程中出現(xiàn)的偏差事件對保證藥品質量至關重要。③對于藥品試生產期間發(fā)生的偏差事件，可能影響到產品質量時，還應對該偏差事件，進行產品質量風險評估，以此作為產品最終放行的評價依據。

6 結語

藥品試生產實施GMP，不但可以使企業(yè)產品質量顯著提高，藥品的安全性、有效性得到保障，同時還培育了技術工人和生產管理人員，使其生產觀念、工作方式、行為準則符合GMP 的管理理念?？梢钥隙?，藥品試生產實施GMP，是確保藥品上市的重要手段。

[1]中國化工制藥工業(yè)協(xié)會，中國醫(yī)藥工業(yè)公司.藥品生產質量管理規(guī)范實施指南[M].北京：化學工業(yè)出版社，2001：6-145.

[2]吳明華.試論抓好工業(yè)企業(yè)生產現(xiàn)場管理的重要性[N].科技創(chuàng)新導報，2011(16)：61.

[3]趙鴻劍，梁毅.基于質量風險管理的藥品原輔料供應商現(xiàn)場審計[J].中國制藥裝備，2012，7(7)：20-23.

[4]藥品生產質量管理規(guī)范(2010年修訂) [S].衛(wèi)生部令第79 號，2011.

[5]李秋濤.論藥品生產質量管理規(guī)范認證后的藥品生產管理[J].中國藥業(yè)，2010，19 (14)：13-14.

[6]劉放，馮國忠.我國藥品生產偏差的現(xiàn)狀及解決對策[J].中國制藥裝備，2011，6 (6)：26-29.