方 芳 綜述 趙 琳 審校

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 兒科，云南 昆明 650500）

1，25（OH）2D3是一組具有生物活性的脂溶性類(lèi)固醇化合物，與體內(nèi)鈣磷代謝密切相關(guān)，屬于第二甾體類(lèi)激素。近年來(lái)隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)它在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能方面也發(fā)揮著重要作用，其作用主要是通過(guò)特定的維生素D受體對(duì)靶細(xì)胞（如T細(xì)胞，抗原呈遞細(xì)胞）發(fā)揮效應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。本文就它對(duì)免疫功能影響的研究作一綜述。

一、1，25（OH）2D3的來(lái)源及代謝

1，25-二羥維生素D3［1，25-dihydroergotamine D3，1，-25（OH）2-D3］是維生D3的活性形式，可以從食物中攝取，也可由皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)中波紫外線（UVB，波長(zhǎng)290～320nm）照射異構(gòu)生成。維生素D3本身無(wú)生物活性，需經(jīng)過(guò)肝臟、腎臟的2次羥化，轉(zhuǎn)化為1，25-(OH)2D3才可以發(fā)揮巨大生物學(xué)效能。維生素D3被血漿中的維生素D結(jié)合蛋白運(yùn)送至肝臟，首先在肝內(nèi)經(jīng)25-羥化酶作用轉(zhuǎn)變成25-羥維生素D3［25(OH)D3］，后者隨循環(huán)進(jìn)入腎臟或一些腎外組織后在1α-羥化酶作用下生成1，25(OH)2D3[1]。

二、1，25（OH）2D3對(duì)免疫功能的影響

1，25(OH)2D3的 生 物 學(xué) 效 應(yīng) 是VD 受 體（Vitamin D receptor VDR）介導(dǎo)的。它作為配體通過(guò)與維生素D受體（VDR）結(jié)合從而發(fā)揮作用[2]。VDR于1983年被Providing等[3]首次在人的單核巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。1，25(OH)2D3與VDR結(jié)合后誘導(dǎo)VDR與視黃醇X受體（retinoid X receptor RXR）形成異源二聚體，進(jìn)而與DNA的維生素D效應(yīng)元件（Vitamin D responsive element VDRE）結(jié)合，調(diào)節(jié)DNA轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮生物學(xué)功能[4]。1，25(OH)2D3通過(guò)與各種免疫細(xì)胞（包括T細(xì)胞，B細(xì)胞，樹(shù)突狀細(xì)胞，單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞）上的維生素D受體（VDR）結(jié)合，從而改變免疫細(xì)胞的表型及功能，使其具有免疫耐受性，抑制過(guò)激免疫反應(yīng)[5]。

1．1，25(OH)2D3對(duì)體液免疫的影響：維生素D不足或缺乏的患者，T輔助細(xì)胞減少，使B細(xì)胞分化和成熟障礙，導(dǎo)致低免疫球蛋白血癥，使體內(nèi)IgA及IgG水平降低，導(dǎo)致體液免疫功能下降，易受病原微生物的侵襲[6]。有研究發(fā)現(xiàn)：上呼吸道感染及反復(fù)呼吸道感染患兒的IgA特別是分泌型IgA顯著降低，當(dāng)嬰幼兒體內(nèi)維生素D缺乏時(shí)，血清25(OH)D與IgA同時(shí)降低，結(jié)果提示維生素D與IgA水平呈正相關(guān)，單純給予維生素D治療1個(gè)月復(fù)查IgA，結(jié)果較治療前明顯提高[7]。因此，給予維生素D治療后IgA及IgG水平升高，提示補(bǔ)充足量的維生素D可提高其體液免疫的功能。

2．1，25(OH)2D3對(duì)T細(xì)胞的影響：1，25(OH)2D3可直接作用于T細(xì)胞，抑制抗原特異性T細(xì)胞的增殖和相應(yīng)細(xì)胞因子的產(chǎn)生。激活的T細(xì)胞可以表達(dá)VDR。CD4+T細(xì)胞是1，25(OH)2D3作用的直接靶點(diǎn)。CD4+T細(xì)胞在功能上可分為兩個(gè)子集:TH1和TH2。TH1細(xì)胞主要分泌IL-2，IFN-γ，TNF-β，介導(dǎo)細(xì)胞免疫，誘導(dǎo)免疫排斥；TH2細(xì)胞主要分泌IL-6，IL-4，IL-5，IL-10，介導(dǎo)體液免疫，誘導(dǎo)免疫耐受。TH1和TH2互為抑制性T細(xì)胞。1，25(OH)2D3促進(jìn)CD4+T分化時(shí)偏向TH2細(xì)胞，調(diào)控TH1/TH2免疫偏移。維生素D缺乏或者VDR傳遞信號(hào)減弱時(shí)，Th1細(xì)胞活動(dòng)會(huì)增強(qiáng)，而Th2細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活動(dòng)減弱，由此可誘導(dǎo)出Th1優(yōu)勢(shì)免疫應(yīng)答[8,9]。1，25(OH)2D3缺乏，使外周血T淋巴細(xì)胞總數(shù)及T輔助細(xì)胞百分比明顯下降，進(jìn)而導(dǎo)致CD4/CD8比值下降，其數(shù)量的降低直接導(dǎo)致了細(xì)胞免疫功能降低，導(dǎo)致低免疫球蛋白血癥，以致體液免疫功能降低[10]。Harvey等研究提出，孕期VD缺乏可導(dǎo)致后代的免疫器官形態(tài)及功能發(fā)生永久性變化，并使得T細(xì)胞分泌更大量的炎癥因子[11]。

3．1，25(OH)2D3對(duì)B細(xì)胞的影響：B細(xì)胞也有VDR和1-α 羥化酶的表達(dá)，1，25(OH)2D3可以通過(guò)自分泌或者旁分泌的方式產(chǎn)生并與VDR結(jié)合發(fā)生免疫應(yīng)答[12]。研究發(fā)現(xiàn)，1，25(OH)2D3通過(guò)調(diào)節(jié)Th細(xì)胞，間接作用于B細(xì)胞，抑制活化B細(xì)胞的增殖和Ig的產(chǎn)生[13]。然而最近研究證實(shí)，1，25(OH)2D3對(duì)B細(xì)胞也有直接作用[14]。1，25(OH)2D3可直接抑制B淋巴細(xì)胞分泌免疫球蛋白，并通過(guò)減少CD4+細(xì)胞而間接抑制其誘導(dǎo)的免疫球蛋白的生成也可以抑制漿細(xì)胞的分化和免疫細(xì)胞的類(lèi)別轉(zhuǎn)化，提示其在B細(xì)胞功能紊亂性的疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡有潛在的作用[15]。

4．1，25(OH)2D3對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞的影響：樹(shù)突狀細(xì)胞（dendrite cells,DCs）是專(zhuān)職的抗原呈遞細(xì)胞，參與抗原的識(shí)別、加工處理與提呈，是啟動(dòng)T細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)的首要環(huán)節(jié)。1，25(OH)2D3能抑制人類(lèi)DC的分化、成熟，并誘導(dǎo)其凋亡[16]。1，25(OH)2D3減少樹(shù)突狀細(xì)胞細(xì)胞表面CD1a，主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類(lèi)分子及CD40，CD80，CD86共刺激分子的表達(dá)，抑制樹(shù)突狀細(xì)胞成熟，抑制其致炎性細(xì)胞因子IL-12的產(chǎn)生，增強(qiáng)抗炎性細(xì)胞因子IL-10的表達(dá)[17]。1，25(OH)2D3能夠下調(diào)核因子-Kb（NF-kB）的表達(dá)，阻礙DC的分化成熟，減少DC分泌IL-12和增加IL-10的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)出具有致耐受性表型和功能的未成熟DC。1，25(OH)2D3還可以上調(diào)DCs上的一些抑制性受體等表達(dá)，從而抑制T細(xì)胞的應(yīng)答及增殖分化，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，最終增加機(jī)體的免疫耐受性[18]。

5．1，25(OH)2D3對(duì)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的影響：1，25(OH)2D3能夠介導(dǎo)單核細(xì)胞進(jìn)一步分化成熟為巨噬細(xì)胞，刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生免疫抑制劑前列腺素E2，下調(diào)粒細(xì)胞－巨噬細(xì)胞集落刺激因子的表達(dá)，以及抑制巨噬細(xì)胞分泌炎癥細(xì)胞因子和趨化因子[19]。1，25(OH)2D3能夠增強(qiáng)單核巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的趨向性和細(xì)胞毒性作用?？梢种茊魏思?xì)胞的粘附活性和抗原遞呈功能，減少免疫細(xì)胞（淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）和非免疫細(xì)胞(角質(zhì)細(xì)胞和黑色素細(xì)胞)的組II抗原的表達(dá)。在單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中，1，25(OH)2D3不僅可使正常外周血單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化，而且可以加強(qiáng)單核/巨噬細(xì)胞的免疫功能，并能促進(jìn)單核/巨噬細(xì)胞或調(diào)節(jié)被激活的T細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、2、3、6和TNF-α、β。另外，巨噬細(xì)胞本身還具有合成1，25(OH)2D3的能力[8]。1，25(OH)2D3加強(qiáng)休克蛋白（heat shock protein，HSP）的表達(dá)，在熱應(yīng)激時(shí)保護(hù)細(xì)胞并增強(qiáng)正常蛋白的合成，促進(jìn)恢復(fù)[20]。所以1，25(OH)2D3在熱損傷時(shí)對(duì)機(jī)體有一定的保護(hù)作用。

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