甘雨舟綜述，黃文祥，甘 華△審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院：1.腎內(nèi)科；2.感染科 400016）

Sweet綜合征，即急性發(fā)熱性嗜中性皮病，是以急性發(fā)熱、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高及痛性紅斑、斑塊或結(jié)節(jié)為主要表現(xiàn)的一種疾病，其皮損也可呈假水皰樣改變甚至膿皰。同時(shí)，常伴紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白增高。其特征的病理改變?yōu)檎嫫\層大量中性粒細(xì)胞彌漫性浸潤。本文對該病發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、組織學(xué)特征及治療的進(jìn)展作一綜述。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

Sweet綜合征的病因及發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，現(xiàn)普遍認(rèn)為是在大量細(xì)胞因子（包括IL－1、IL－3、IL－6、IL－8、G／GM－CSF及IFN－γ）、免疫復(fù)合物和補(bǔ)體等參與下的由各種抗原或半抗原（細(xì)菌、腫瘤細(xì)胞及藥物等）及其抗體介導(dǎo)Ⅲ型超敏反應(yīng)［1］。近年來還發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病可能與蛋白酪氨酸激酶非受體型6（PTPN6）及β型蛋白酶體前體亞基8（PSMB8）的改變相關(guān)［2－3］。同時(shí)，CD4＋T細(xì)胞功能的失調(diào)也參與其中［4］?；蛞赘行?，包括多個(gè)HLA尤其是Bw54也與其發(fā)病相關(guān)［5］?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)光敏感也是一致病機(jī)制［6］。

2 臨床分類

現(xiàn)國際上仍將Sweet綜合征分為3大類型［1］。特發(fā)性Sweet綜合征：文獻(xiàn)［7］報(bào)道此型約占所有Sweet綜合征的70%，常見于30～50歲女性，通常伴有上呼吸道感染病史、腸道感染、炎性胃腸病、紅斑狼瘡、白塞病或妊娠等，約1／3反復(fù)發(fā)作?，F(xiàn)該型的診斷仍采用1994年修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1，7］。副腫瘤性／腫瘤相關(guān)性Sweet綜合征：既往文獻(xiàn)［7］曾報(bào)道此型約占21%，其中85%為血液系統(tǒng)腫瘤，且大多數(shù)為急性髓系白血病，其他還包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、Hodgkin′s淋巴瘤、骨髓異常增生綜合征、骨髓纖維化及真性紅細(xì)胞增多癥［8］。也可見于各種實(shí)體腫瘤［7－8］。現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道此型比例上升至25%，其原因推測可能與集落刺激因子的使用增加有關(guān)，并認(rèn)為Sweet綜合征可作為腫瘤的臨床表現(xiàn)和腫瘤的復(fù)發(fā)的標(biāo)志之一［9］。藥物誘發(fā)的Sweet綜合征：1986年Su和Liu首次報(bào)道了1例由甲氧芐氨嘧啶誘發(fā)的Sweet綜合征，其后Walker等于1996年制定了此型Sweet綜合征的5條診斷標(biāo)準(zhǔn)并沿用至今［1，7］；此型約2／3由集落刺激因子引起［10］，而近年來隨著對藥物誘導(dǎo)的Sweet綜合征研究的深入發(fā)現(xiàn)有許多藥物可以誘發(fā)，包括醋氯芬酸、COX－2抑制劑、氯林可霉素、環(huán)丙沙星、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（依法韋侖、拉米夫定、洛匹那韋及司他夫定）、奧芬得林、丙硫氧嘧啶、米托蒽醌、口服避孕藥、阿扎胞苷、咪唑硫嘌呤、氯喹、芐硫尿嘧啶、卡馬西平、肼苯噠嗪、IL－2及硼替佐米［11－15］。

近年來，隨著報(bào)道病例的逐漸增多，發(fā)現(xiàn)Sweet綜合征的某些特殊的臨床亞型，但是否可明確屬于Sweet綜合征或者可單獨(dú)分類尚有爭論。手背部嗜中性皮?。∟DDH）：1995年Strutton等報(bào)道6例女性患有一種手部的膿皰樣血管炎，2000年Galaria等對臨床診斷為“手部膿皰樣血管炎”的3例患者進(jìn)行皮膚活檢發(fā)現(xiàn)真皮中性粒細(xì)浸潤而少有血管炎表現(xiàn)，同時(shí)對糖皮質(zhì)激素治療有效，故提出“手背部嗜中性皮病”［16］。此型主要累及手背，偶可侵及前臂，表現(xiàn)為痛性紅斑或膿皰樣皮疹，可伴白血病、炎性腸病或疫苗接種后等，而皮損活檢中真皮層有大量中性粒細(xì)胞浸潤［16－17］，故現(xiàn)普遍認(rèn)為其為Sweet綜合征局限于手背部皮膚的亞型。但因其活檢中常見血管炎表現(xiàn)，故是否為不典型的手部膿皮病樣血管炎或?yàn)閱为?dú)一種疾病仍有爭論［17］。壞死性Sweet綜合征：又稱急性壞死性嗜中性皮病［18］，主要表現(xiàn)為快速出現(xiàn)并迅速進(jìn)展的痛性紅斑或水皰，局部皮溫升高及觸痛明顯，伴發(fā)熱及中性粒細(xì)胞增多、血沉增快，皮膚活檢可見深部組織的中性粒細(xì)胞浸潤及脂肪組織壞死，但組織培養(yǎng)無細(xì)菌、真菌生長，抗感染及外科清創(chuàng)效果不佳，但對激素治療有效，故認(rèn)為其為Sweet綜合征的亞型而非壞死性筋膜炎。對此型診斷及其鑒別診斷的重要意義在于激素治療。若誤診，可能因治療效果不佳而長期抗感染及多次擴(kuò)大清創(chuàng)造成不必要的損傷。但該病報(bào)道病例不多，且因其伴大量脂肪組織壞死，故是否為Sweet綜合征的亞型仍有爭議。皮下型Sweet綜合征：又稱脂膜炎樣Sweet綜合征，其皮損特點(diǎn)與結(jié)節(jié)性脂膜炎相似，但發(fā)病后不遺留色素沉著。病理特征為中性粒細(xì)胞主要浸潤皮下脂肪組織，包括脂肪小葉或小葉間隔，可有脂肪細(xì)胞壞死及核塵，時(shí)有巨上皮樣細(xì)胞及反應(yīng)性基質(zhì)纖維增生，其上皮有少量血管樣中性粒細(xì)胞浸潤，伴有鄰近真皮下層的受累的一種疾病。這種特征的病理通常在大腿處皮損可取得［9，19］。但在臨床上除外感染性脂膜炎、反應(yīng)性脂膜炎及白血病相關(guān)性脂膜炎等。

3 臨床表現(xiàn)及伴隨疾病

3.1 皮疹 典型的Sweet綜合征表現(xiàn)為急性出現(xiàn)的有觸痛的紅色到紫紅色的多形性丘疹或結(jié)節(jié)，中央常有水皰，主要分布與顏面部、上肢及頸部，呈雙側(cè)不對稱分布［1］。還可有膿皰或類似于堿燒傷、熱燒傷的表現(xiàn)［20］。而分布于大腿的多形性紅斑，常在臨床上難以與典型的Sweet綜合征、皮下型Sweet綜合征及結(jié)節(jié)性紅斑鑒別。較為罕見的是累及術(shù)后淋巴水腫區(qū)域，但臨床常造成誤診。8%的患者針刺反應(yīng)陽性［8］。

3.2 全身癥狀 50%～72%的患者發(fā)熱，可先與皮疹或與皮疹同時(shí)出現(xiàn)，常伴全身不適、關(guān)節(jié)痛、頭痛及肌痛等［1，7－8］。

3.3 皮膚外表現(xiàn) Sweet綜合征的皮膚外表現(xiàn)以眼部、口腔、神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌肉最多見［11］。若累及眼部，可表現(xiàn)為結(jié)膜炎、結(jié)膜出血、潰瘍性角膜炎、鞏膜表層炎、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎等［21］。若累及口腔，可有腮腺炎、口唇及牙齦黏膜出血、壞死性潰瘍性牙周炎、舌體水腫等［1］，尤其是累及口腔黏膜的Sweet綜合征多提示血液系統(tǒng)腫瘤［8］。若累及神經(jīng)系統(tǒng)，即神經(jīng)－Sweet綜合征［22］，因累及部位不同可表現(xiàn)為自限的可逆的帕金森綜合征、吉蘭巴雷綜合征、特發(fā)性進(jìn)展性神經(jīng)性耳聾等，且上述癥狀對激素治療反應(yīng)極好，患者的HLA－Bw54多為陽性［5］。若累及骨肌系統(tǒng)，可表現(xiàn)為骨化肌炎、纖維肌痛及腱鞘炎［9］。Sweet綜合征較少侵及內(nèi)臟，但仍有對肺、肝臟、腎臟及心臟的報(bào)告，且以肺部累及多見，即肺－Sweet綜合征［23］，患者可有支氣管擴(kuò)張、肺泡炎、胸膜炎及肺炎的表現(xiàn)。此外還可累及腎臟而出現(xiàn)系膜增生性腎小球腎炎或僅表現(xiàn)為尿檢異常，或者累及肝臟特別是門靜脈而引起不明原因的肝功異常等［8］。對于Sweet綜合征的皮膚外表現(xiàn)，現(xiàn)在認(rèn)為其機(jī)制可能是中性粒細(xì)胞同時(shí)浸潤皮膚及內(nèi)臟器官［10］。

3.4 伴發(fā)疾病 血液系統(tǒng)腫瘤、實(shí)體腫瘤、上呼吸道感染、胃腸道感染、炎癥胃腸病是其常見伴發(fā)病，也可見于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、大動(dòng)脈炎、炎性閉塞性支氣管肺炎、丙型肝炎、HIV感染及干燥綜合征等［7］。近年來還報(bào)道，其可見于支原體肺炎、慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨化性肌炎、Faconi綜合征、顯微鏡下多血管炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等［1］。Gray等［3］對66例新生兒Sweet綜合征的病例進(jìn)行總結(jié)發(fā)現(xiàn)，58%的患者有慢性病，其中1／3為炎性相關(guān)性疾病，1／4為血液系統(tǒng)腫瘤，還有一部分為免疫缺陷病，故提示新生兒Sweet綜合征的概念，并認(rèn)為其是嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病的標(biāo)志。

4 組織學(xué)特征

Sweet綜合征的特征的病理改變?yōu)檎嫫\層大量中性粒細(xì)胞，皮下少累及且無血管炎表現(xiàn)［7］。但隨著Sweet綜合征的病例報(bào)道增多，其病理譜逐漸擴(kuò)大，診斷與排除標(biāo)準(zhǔn)不斷更新。如皮下型Sweet綜合［19］。此外，Malone等［24］在回顧文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，有18%～30%的經(jīng)典型Sweet綜合征有白細(xì)胞碎裂性血管炎或血管炎樣改變，且同時(shí)有關(guān)于其脂肪層浸潤的報(bào)道。Chelly等［25］對41例患者的組織活檢發(fā)現(xiàn)8例有血管炎表現(xiàn)。故現(xiàn)在認(rèn)為血管炎及脂肪浸潤均不能作為Sweet綜合征的排除標(biāo)準(zhǔn)，其特征改變?yōu)檎嫫拥湫偷闹行粤＜?xì)胞浸潤。近年來還發(fā)現(xiàn)組織學(xué)上某些特殊的亞型：

4.1 組織細(xì)胞性Sweet綜合征（HSS） 2005年Reguena對41例Sweet綜合征患者組織活檢發(fā)現(xiàn)，真皮中除少量中性粒細(xì)胞浸潤外還發(fā)現(xiàn)大量組織細(xì)胞浸潤，其形態(tài)為大且扭曲的嗜堿性細(xì)胞核而嗜酸性胞漿較少，對其進(jìn)行免疫組化染色發(fā)現(xiàn)其為不成熟髓細(xì)胞，而對其外周血、骨穿及隨訪均未發(fā)現(xiàn)髓系白血病的證據(jù)，故認(rèn)為其為Sweet綜合征的病理上的又一種特殊的亞型，并將其命名為HSS。隨著相關(guān)報(bào)道增多，發(fā)現(xiàn)其也可伴骨髓異常增生綜合征、惡性實(shí)體腫瘤及克羅恩病，但在病理上需與上述疾病的皮膚浸潤及皮膚白血病鑒別。故該型為一除外性診斷［15］。

4.2 皮下型組織細(xì)胞性Sweet綜合征 近年來還發(fā)現(xiàn)皮下型組織細(xì)胞性Sweet綜合征［26］，可見于克羅恩病、葡萄球菌引起的上呼吸道感染及骨髓異常增生綜合征－難治性貧血型（MDSRA）等。其主要病理表現(xiàn)為真皮及皮下脂肪組織中性粒細(xì)胞及單核－組織細(xì)胞浸潤，且以組織細(xì)胞浸潤為主，其免疫組化（CD68、溶菌酶、髓過氧化物酶和Ki－67染色陽性）提示其為不成熟細(xì)胞。

5 診斷與鑒別診斷

臨床上對于符合發(fā)熱伴痛性紅斑或結(jié)節(jié)、白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞升高、急性期反應(yīng)物（ESR、C反應(yīng)蛋白）增高、激素治療有效及組織活檢中見真皮淺層中性粒細(xì)胞浸潤均應(yīng)考慮該病可能［7，17，22］，同時(shí)需與所有可以出現(xiàn)發(fā)熱及皮疹的疾病鑒別，包括松解性紅斑、Candle綜合征、藥疹、多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑、脂膜炎、壞疽性膿皮病、系統(tǒng)性真菌病及蜂窩織炎等［10］。同時(shí)應(yīng)完善骨穿、抗核抗體譜、細(xì)菌培養(yǎng)及影像學(xué)檢查等明確其有無伴發(fā)疾病，尤其是血液系統(tǒng)腫瘤，以免漏診及誤診。Sweet綜合征患者出現(xiàn)其他系統(tǒng)的癥狀，應(yīng)想到其為Sweet綜合征的皮膚外表現(xiàn)可能，反之，對于臨床上各種伴有發(fā)熱及特征性皮損的患者應(yīng)完善皮膚活檢，明確是否為Sweet綜合征，進(jìn)而避免不必要的抗菌藥物、抗病毒藥及抗真菌藥的使用而造成的病情的拖延［8］。

6 治 療

目前特發(fā)性Sweet綜合征的一線治療藥物仍為糖皮質(zhì)激素、碘化鉀及秋水仙堿［1，8］。關(guān)于激素治療，目前仍普遍認(rèn)為仍應(yīng)以0.5～1mg·kg－1·d－1潑尼松（可分為1次或2次）起始，若患者病情較重，甚至可以1g／d甲潑尼龍沖擊治療3～5 d，在癥狀緩解可以每2～6周減少10mg，逐步減量。但20%～30%的患者會(huì)在激素撤退后復(fù)發(fā)，且高達(dá)10%的患者會(huì)有超過1年的慢性復(fù)發(fā)性進(jìn)展病程，對新一輪激素治療有效［27］。但該治療會(huì)受以下限制：（1）長期使用激素的不良反應(yīng)；（2）因繼發(fā)感染可引起Sweet綜合征，故治療上應(yīng)除外該種情況［8，27］。另外非甾體類抗炎藥（吲哚美辛、萘普生）、四環(huán)素類、二胺二苯砜及環(huán)孢素也有一定的療效，可作為二線藥物［10］，且非甾體類抗炎藥可作為對一線藥物反應(yīng)不佳的首選藥。文獻(xiàn)［17］報(bào)道小劑量的氨苯砜（100mg／d）可作為NDDH的一線藥物，尤其是難治性復(fù)發(fā)性的NDDH，也可用于治療皮下型Sweet綜合征及組織細(xì)胞性 Sweet綜合征［15，19，26］。霉酚酸酯可作為兒童尤其是新生兒Sweet綜合征的治療［3］。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合反應(yīng)停（100mg／d）可用于治療皮下型組織細(xì)胞性Sweet綜合征［28］。近來還報(bào)道靜脈注射免疫球蛋白聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療［29］、IFN－α及阿那白滯素（抗IL－1受體拮抗劑）等也可用于較為復(fù)雜病例的治療［30］。

［1］Anzalone CL，Cohen PR.Acute febrile neutrophilic dermatosis（Sweet′s syndrome）［J］.Curr Opin Hematol，2013，20（1）：26－35.

［2］Nesterovitch AB，Gyorfy Z，Hoffman MD，et al.Alteration in the gene encoding protein tyrosine phosphatase nonreceptor type 6（PTPN6／SHP1）may contribute to neutrophilic dermatoses［J］.Am J Pathol，2011，178（4）：1434－1441.

［3］Gray PE，Bock V，Ziegler DS，et al.Neonatal Sweet syndrome：apotential marker of serious systemic illness［J］.Pediatrics，2012，129（5）：1353－1359.

［4］Saeed M，Brown GE，Agarwal A，et al.Autoimmune clustering：sweet syndrome，Hashimoto thyroiditis，and psoriasis［J］.J Clin Rheumatol，2011，17（2）：76－78.

［5］Koay CL，Chew FL，Chong KY，et al.Compressive optic neuropathy：a unique presentation of Sweet syndrome［J］.Indian J Ophthalmol，2013，61（3）：140－141.

［6］Natkunarajah J，Gordon K，Chow J，et al.Photoaggravated Sweet′s syndrome［J］.Clin Exp Dermatol，2010，35（3）：18－19.

［7］Cohen PR.Sweet′s syndrome－a comprehensive review of an acute febrile neutrophilic dermatosis［J］.Orphanet J Rare Dis，2007，26（2）：34.

［8］Paydas S.Sweet′s syndrome：a revisit for hematologists and oncologists［J］.Crit Rev Oncol Hematol，2013，86（1）：85－95.

［9］Abbas O，Kibbi AG，Rubeiz N.Sweet′s syndrome：retrospective study of clinical and histologic features of 44cases from a tertiary care center［J］.Int J Dermatol，2010，49（11）：1244－1249.

［10］Ginarte M，Toribio J.Sweet′s syndrome［J］.Med Clin（Barc），2009，133（1）：31－35.

［11］Rochael MC，Pantaleo L，Vilar EA，et al.Sweet′s syndrome：study of 73cases，emphasizing histopathological findings［J］.An Bras Dermatol，2011，86（4）：702－707.

［12］Trickett HB，Cumpston A，Craig M.Azacitidine－associated Sweet′s syndrome［J］.Am J Health Syst Pharm，2012，69（10）：869－871.

［13］Lund JJ，Stratman EJ，Jose D，et al.Drug－induced bullous sweet syndrome with multiple autoimmune features［J］.Autoimmune Dis，2010：176749.

［14］Rondina A，Watson AC.Sweet′s syndrome and pseudolymphema precipitated by IL－2therapy［J］.Cutis，2010，85（4）：206－213.

［15］Huang CF，Wu BY，Liaw FY，et al.Histiocytoid Sweet Syndrome：Report of two cases and review of the literature［J］.Dermatological Sinica，2011，30（2）：71－74.

［16］Galaria NA，Junkins－Hopkins JM，Kligman D，et al.Neutrophilic dermatosis of the dorsal hands：pustular vasculitis［J］.J Am Acad Dermatol，2000，43（5）：870－874.

［17］Cook E，Epstein R，Miller R.A rare case of idiopathic neutrophilic dermatosis of the hands［J］.Dermatol Online J，2011，17（11）：11.

［18］Kroshinsky D，Alloo A，Rothschild B，et al.Necrotizing Sweet syndrome：a new variant of neutrophilic dermatosis mimicking necrotizingfasciitis［J］.J Am Acad Dermatol，2012，67（5）：945－954.

［19］Chan MP，Duncan LM，Nazarian RM.Subcutaneous sweet syndrome in the setting of myeloid disorders：A case series and review of the literature［J］.J Am Acad Dermatol，2013，68（6）：1006－1015.

［20］O′Halloran E，Stewart N，Vetrichevvel TP，et al.Sweet′s syndrome mimicking alkali burn：a clinical conundrum［J］.J Plast Reconstr Aesthet Surg，2013，66（6）：867－869.

［21］Gottlieb CC，Mishra A，Belliveau D，et al.Ocular involvement in acute febrile neutrophilic dermatosis（Sweet syndrome）：new cases and review of the literature［J］.Surv Ophthalmol，2008，53（3）：219－226.

［22］Singh JS，Costello F，Nadeau J，et al.Case 176：Neurosweet syndrome［J］.Radiology，2011，261（3）：989－993.

［23］Arakaki R，Shofner JD，Kroshinsky D.An infant with pulmonary－cutaneous Sweet syndrome［J］.J Pediatr，2012，161（5）：959－961.

［24］Malone JC，Slone SP，Wills－Frank LA，et al.Vascular inflammation（vasculitis）in sweet syndrome：a clinicopathologic study of 28biopsy specimens from 21patients［J］.Int J Dermatol Arch Dermatol，2002，138（3）：345－349.

［25］Chelly I，Zehani A，Mbazaa A，et al.Vasculitis in Sweet′s Syndrome［J］.Tunis Med，2012，90（8／9）：636－640.

［26］Lin J，Zhang Q，Chen M.Subcutaneous histiocytoid Sweet′s syndrome in a patient associated with myelodysplasticsyndrome－refractory anemia［J］.J Dermatol，2012，39（1）：99－101.

［27］Cohen PR.Neutrophilic dermatoses：a review of current treatment［J］.Am J Clin Dermatol，2009，10（5）：301－312.

［28］Shin MK，Oh YJ，Yoon HJ，et al.Subcutaneous Sweet syndrome with nuclear segmentation anoalies：a diagnos－tic marker of myelodysplasia［J］.Int J Dermatol，2012，51（8）：976－978.

［29］Gill HH，Leung AY，Trendell－Smith NJ，et al.Sweet syndrome due to myelodysplastic syndrome：possible therapeutic role of intravenous immunoglobulin in addition to standard treatment［J］.Adv Hematol，2010，20：328316.

［30］Kluger N，Gil－Bistes D，Guillot B，et al.Efficacy of antiinterleukin－1receptor antagonist anakinra（Kineret）in a case of refractory Sweet′s syndrome［J］.Dermatology，2011，222（2）：123－127.