鄧 磊 綜述，梁宗安 審校

(四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸科，四川 成都 610041)

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)指氣管插管或氣管切開患者在接受機(jī)械通氣48小時(shí)后發(fā)生的肺炎。撤機(jī)、拔管48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)的肺炎，仍然屬于VAP。呼吸機(jī)治療是重癥監(jiān)護(hù)病房最常使用的搶救治療措施之一。日益增多的呼吸衰竭患者，大多需要呼吸機(jī)治療達(dá)到改善呼吸功能，從而挽救生命的目的?？墒?，隨著呼吸機(jī)的使用不斷增多，與之相關(guān)的VAP的發(fā)生率也在逐年增加。根據(jù)患者人群的不同，VAP的患病率在6%～52%，國外資料報(bào)道病死率為20% ～71%［1］。并發(fā)VAP的患者在ICU的住院時(shí)間和總住院時(shí)間均明顯延長，住院費(fèi)用明顯增加。2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)發(fā)布了最新的VAP診斷、預(yù)防和治療指南，旨在對(duì)我國ICU內(nèi)機(jī)械通氣患者VAP的診斷、預(yù)防和治療方面的管理達(dá)成共識(shí)。本文通過對(duì)該指南的分析，以及結(jié)合國內(nèi)外近幾年關(guān)于VAP診治的研究進(jìn)展，作如下綜述。

1 VAP的診斷

VAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，目前的診斷方法主要依據(jù)兩方面內(nèi)容:一是根據(jù)患者的病史、體格檢查、影像學(xué)檢查判斷是否存在肺炎;二是結(jié)合是否有明確的病原學(xué)證據(jù)?？墒?，由于臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查缺乏特異性，同時(shí)，由于多種病原學(xué)檢測(cè)方法，如氣管內(nèi)吸引、經(jīng)纖維支氣管鏡采樣、血培養(yǎng)和胸腔積液培養(yǎng)、盲法支氣管肺泡灌洗等［2］，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此，導(dǎo)致診斷的困難性。而目前較明確的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，即肺組織的活檢培養(yǎng)，由于其有創(chuàng)性、臨床操作取材的困難性，以及患者和家屬的依從性較差，導(dǎo)致臨床上很難進(jìn)行及時(shí)的操作，為早期診斷和治療帶來困難。不過，根據(jù)現(xiàn)有的研究證據(jù)，VAP的診斷仍然主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及病原學(xué)證據(jù)。而近年來一些與感染相關(guān)的生物標(biāo)志物檢測(cè)可提高臨床對(duì)感染的識(shí)別，其對(duì)VAP的診斷意義值得關(guān)注。

1.1 臨床診斷 ①胸部X射線影像可見新發(fā)生的或進(jìn)展性的浸潤陰影。②同時(shí)滿足以下至少2項(xiàng)內(nèi)容:體溫＞38℃或＜36℃;外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞10×109/L或＜4×109/L;氣管支氣管內(nèi)出現(xiàn)膿性分泌物，需除外肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征、肺結(jié)核、肺栓塞等疾病。

1.2 病原學(xué)診斷 病原學(xué)的診斷包含兩個(gè)方面的內(nèi)容:一是標(biāo)本的留取;二是檢測(cè)方法的選擇。從標(biāo)本的留取來看，主要涉及氣管導(dǎo)管內(nèi)吸引(endotracheal aspiration，ETA)、經(jīng)氣管鏡保護(hù)性毛刷(protected specimen brush，PSB)，以及經(jīng)氣管鏡支氣管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage，BAL)三個(gè)方面內(nèi)容。ETA操作簡便，取樣快、費(fèi)用低為其優(yōu)點(diǎn)，但由于容易出現(xiàn)上氣道內(nèi)細(xì)菌的污染，導(dǎo)致結(jié)果特異性差異較大。PSB和BAL為有創(chuàng)性操作，但正因如此，其特異性較ETA更高。目前有研究表明，通過PSB和BAL留取標(biāo)本做定量培養(yǎng)的病原學(xué)診斷方法，較ETA更準(zhǔn)確［3］。從檢測(cè)方法的選擇來看，主要涉及氣道分泌物定量培養(yǎng)及分泌物涂片檢查。定量培養(yǎng)對(duì)于VAP的診斷敏感性、特異性均較高，但培養(yǎng)耗時(shí)較長，不利于VAP的早期診斷和指導(dǎo)初始抗菌藥物的選擇。分泌物的涂片雖然敏感性和特異性較定量培養(yǎng)低，對(duì)疑診VAP的患者其病原學(xué)診斷參考價(jià)值有限，但有研究顯示分泌物涂片仍然能夠達(dá)到80%的敏感性和特異性［4］。

結(jié)合以上分析，目前對(duì)于VAP的病原學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為:滿足以下4項(xiàng)內(nèi)容中任一項(xiàng)結(jié)果:①ETA定量培養(yǎng)分離細(xì)菌菌落計(jì)數(shù)≥105CFU/ml;②PSB定量培養(yǎng)分離細(xì)菌菌落數(shù)計(jì)數(shù)≥103CFU/ml;③BAL定量培養(yǎng)分離細(xì)菌菌落數(shù)計(jì)數(shù)≥104CFU/ml;④陽性的膿液或血定量培養(yǎng)結(jié)果［5］。

1.3 生物標(biāo)志物檢測(cè) C反應(yīng)蛋白(CRP)是一種由肝臟合成的急性反應(yīng)蛋白，一般在感染開始4～6小時(shí)后增高，血漿CRP水平可以反映機(jī)體感染的嚴(yán)重程度［6］。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)VAP患者的CRP變化，有助于指導(dǎo)抗菌藥物的使用?？勺鳛閂AP嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物監(jiān)測(cè)方法之一。但由于CRP在非感染性疾病中也常升高，因此其對(duì)于VAP的特異性較低。降鈣素原(PCT)近幾年在臨床上的應(yīng)用非常廣泛。其作為一種炎癥反應(yīng)的指標(biāo)，在感染早期即迅速增高，且半衰期較長，可以作為診斷肺炎的生物標(biāo)志物。目前已有大量研究結(jié)果證實(shí)，PCT可用于社區(qū)獲得性肺炎(CAP)的診斷，但目前有關(guān)HAP的相關(guān)研究相對(duì)較少。Duflo等［7］首次觀察了血清及BALF中PCT對(duì)VAP的診斷價(jià)值，研究發(fā)現(xiàn)VAP患者血清PCT濃度明顯高于非VAP患者。但由于缺乏高質(zhì)量的RCT研究，目前尚無證據(jù)證實(shí)PCT有助于 VAP 的診斷［8，9］。1，3-β-D 葡聚糖(BG)和半乳甘露聚糖(GM)目前已作為臨床上診斷侵襲性真菌感染的重要生物標(biāo)志物。對(duì)于伴有真菌感染的VAP患者，BG和GM可作為臨床參考指標(biāo)。但目前研究僅限于有免疫功能抑制的患者，對(duì)于免疫功能正常的患者尚無更多證據(jù)［10，11］。

2 VAP的治療

VAP在臨床工作中的重點(diǎn)在于預(yù)防，其次才是治療。高齡患者、入住ICU時(shí)間長、機(jī)械通氣時(shí)間長、未留置胃管、床頭未抬高、神志昏迷、使用糖皮質(zhì)激素等均是可能導(dǎo)致VAP發(fā)生的危險(xiǎn)因素。通過對(duì)器械、操作、藥物等環(huán)節(jié)的監(jiān)管，可有效的預(yù)防VAP的發(fā)生?？墒羌幢闳绱?，VAP的患病率、病死率仍在逐年增加。對(duì)于VAP的治療，也逐漸成為醫(yī)務(wù)工作者需要關(guān)注的焦點(diǎn)。目前針對(duì)VAP的治療，主要包括抗生素治療、免疫治療、物理治療及營養(yǎng)支持治療四個(gè)方面內(nèi)容。現(xiàn)逐一闡述如下。

2.1 抗生素治療 VAP根據(jù)發(fā)生時(shí)間的早晚，分為早發(fā)性VAP(early-onset pneumonia，EOP)和晚發(fā)性VAP(late-onset pneumonia，LOP)。早發(fā)性 VAP是指氣管插管4天內(nèi)發(fā)生的VAP;而晚發(fā)性VAP指氣管插管5天后發(fā)生的VAP。有研究報(bào)道:兩種VAP的發(fā)生機(jī)制、致病菌和預(yù)后是有所不同的［12，13］。EOP 多為敏感菌，常由于氣管插管時(shí)將病原菌帶入到下呼吸道，以及誤吸所引起，常見菌多為咽部常駐菌，如:肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等;而LOP多為耐藥菌，常由于胃、十二指腸定植菌的逆行、誤吸或移位引起，常為院內(nèi)耐藥菌，以G－菌多見，如:銅綠假單胞菌、產(chǎn)ESBL的腸桿菌、不動(dòng)桿菌等。由于兩種VAP的病原菌特點(diǎn)不同，臨床抗生素的治療選擇也就存在差異。EOP開始給予經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療時(shí)，結(jié)合患者VAP特點(diǎn)、機(jī)體免疫情況，可選擇敏感的單藥抗感染治療，而無需選擇廣譜抗生素治療，這樣可很好的降低藥品費(fèi)用、并且減少耐藥性的發(fā)生。而LOP開始給予經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)，多選擇廣譜抗生素，以確保療效，以及減少誘導(dǎo)耐藥菌產(chǎn)生的機(jī)會(huì)［14］，若考慮存在多重耐藥菌，可考慮聯(lián)合用藥治療。對(duì)于抗生素的使用時(shí)間，推薦一般療程為7～10天，若患者抗感染效果不佳、存在嚴(yán)重的免疫功能缺陷，以及多重耐藥菌的感染，可適當(dāng)延長抗感染治療時(shí)間。

2.2 免疫治療 免疫功能紊亂是導(dǎo)致病原體直接入侵引起嚴(yán)重感染的重要發(fā)病機(jī)制。孫成棟等［15］發(fā)現(xiàn)醫(yī)院獲得性肺炎患者Thl/Th2細(xì)胞免疫失衡、Th2細(xì)胞優(yōu)勢(shì)和抗炎反應(yīng)過度是加重肺部感染的重要原因。因此加強(qiáng)免疫調(diào)理和免疫干預(yù)成為治療VAP患者嚴(yán)重感染的一個(gè)重要手段。而目前臨床上使用較多的烏司他丁等免疫治療藥物，在針對(duì)VAP的治療中，可明顯抑制炎性介質(zhì)的釋放，改善嚴(yán)重感染引起的患者細(xì)胞免疫功能低下及免疫失衡，保護(hù)炎性介質(zhì)對(duì)機(jī)體損傷，促進(jìn)機(jī)體重要臟器功能的恢復(fù)［16］。

2.3 物理治療 VAP患者物理治療的核心內(nèi)容是通過物理的方法促進(jìn)下呼吸道分泌物的引流，促進(jìn)肺部感染的控制。常用的物理方法包括床頭抬高、體位引流(俯臥位通氣等)、震動(dòng)排痰(震動(dòng)排痰儀、動(dòng)力床等)、呼吸鍛煉(咳嗽訓(xùn)練)等。床頭抬高早在1999年由Drakulovic等［17］提出對(duì)于VAP的預(yù)防有重要作用。其后美國胸科學(xué)會(huì)及加拿大重癥監(jiān)護(hù)試驗(yàn)中心及疾病控制與預(yù)防中心也提出床頭抬高30°～45°可有效預(yù)防VAP，尤其對(duì)于腸內(nèi)營養(yǎng)患者，可減少胃內(nèi)容物反流導(dǎo)致的誤吸發(fā)生。但隨后也有相關(guān)研究［18］證實(shí)床頭抬高45°與25°對(duì)VAP的發(fā)病率沒有明顯差異，同時(shí)，也有研究［19］指出多數(shù)患者無法耐受持續(xù)床頭抬高45°，但至少可以證實(shí)床頭抬高可有效降低VAP的發(fā)病率。而對(duì)于俯臥位通氣，早期的RCT研究證實(shí)了其有效性，不過最新的研究［20］對(duì)其卻提出了質(zhì)疑，認(rèn)為俯臥位通氣相對(duì)于仰臥位通氣，不能降低VAP的發(fā)病率及病死率。而震動(dòng)排痰及呼吸鍛煉，目前已有多項(xiàng)研究［21］證實(shí)其可降低VAP的發(fā)病率。最后需要提出的是，美國健康促進(jìn)研究所的研究［22］顯示對(duì)于機(jī)械通氣的患者，進(jìn)行每日喚醒可直接降低VAP的發(fā)病率，這在物理治療當(dāng)中也是尤其重要的內(nèi)容。

2.4 營養(yǎng)支持治療 VAP患者在嚴(yán)重感染等因素的作用下，出現(xiàn)全身代謝功能的紊亂，營養(yǎng)狀況迅速下降，免疫功能受損，更進(jìn)一步導(dǎo)致感染的難以控制，形成惡性循環(huán)。給予危重呼吸衰竭患者短期合理營養(yǎng)支持能改善患者營養(yǎng)狀態(tài)及免疫功能，為提高危重患者的搶救成功率提供有效的方法和手段［23］。從營養(yǎng)支持的途徑來看，胃腸道營養(yǎng)更符合生理狀態(tài)，為首選的營養(yǎng)支持途徑。早期給予腸內(nèi)營養(yǎng)，可有效維護(hù)腸道黏膜屏障功能、防止腸道菌群的易位。但是由于上呼吸機(jī)患者很容易出現(xiàn)腹脹、反流等情況的發(fā)生，所以行腸內(nèi)營養(yǎng)的同時(shí)，需要注意胃內(nèi)容物的反流誤吸導(dǎo)致肺炎加重的可能。

綜上所述，VAP的診治包含內(nèi)容較多。診斷方面主要依據(jù)患者病史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、病原菌的檢測(cè)，以及相關(guān)生物標(biāo)志物的檢測(cè)。治療方面主要采取抗生素治療、免疫治療、物理治療及營養(yǎng)支持治療。面對(duì)VAP患病率、病死率的逐漸增加，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)該作好早預(yù)防、早診斷、積極治療的準(zhǔn)備，切實(shí)做好VAP的防治工作，從而降低VAP的病死率。

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