李 楠 (吉林大學(xué)第一醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 130021)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種原因不明的非特異性炎癥，病變位于大腸，呈連續(xù)性彌漫性分布，多累及直腸和乙狀結(jié)腸。其典型的臨床過程包括黏液膿血便和腹痛、腹瀉。在北歐及北美的發(fā)生率最高，亞洲發(fā)生率較低［1］。目前UC真正病因尚不清楚，多種因素可能促進(jìn)這種疾病的發(fā)生和發(fā)展。近年來隨著分子生物學(xué)研究的發(fā)展使本病在病因的研究方面取得了很大進(jìn)展。

1 環(huán)境因素

①心理因素:心理學(xué)研究表明，行為因素和情緒能對(duì)全身和局部的炎性反應(yīng)和免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響［2］。②吸煙:吸煙可改善疾病過程，其假說是香煙中的煙堿使黏蛋白合成增加，致炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生減少，腸道平滑肌緊張度降低，改善腸內(nèi)對(duì)大分子的通透性［3］。③飲食因素:攝入較少的膳食纖維或較多乳制品可能和潰瘍性腸炎的發(fā)病有關(guān)，飲食中的硫和硫酸鹽作用于腸黏膜細(xì)胞引起的，也可能是蛋白質(zhì)功能和抗原性的改變間接引起。

2 遺傳因素

隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)遺傳因素與UC密切相關(guān)，炎癥性腸病(inflammatory bowel diseases，IBD)家族史是UC發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)UC全基因組多態(tài)性的研究提示存在許多易感基因，包括先天免疫、自吞途徑和T細(xì)胞免疫反應(yīng)等，其中一些也存在于克隆恩病，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了一些UC特異基因。

2.1 腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)基因:TNF-α是一種重要的促炎性細(xì)胞因子，TNF-α的產(chǎn)生受多種因素影響，包括免疫細(xì)胞及其活化水平，TNF-α啟動(dòng)子區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)在UC的發(fā)生、病程和嚴(yán)重程度等具有重要作用。Ahmad et al［4］發(fā)現(xiàn)，TNF- α 多態(tài)性(-1031T，-863C，-857C，-80G，-308G 和 -238G)與 UC 易感性有關(guān)。Sashio et al［5］的研究顯示，TNF-α(-308A，-238G)在UC患者中頻率高于正常人群。

2.2 人類白細(xì)胞抗原(human leucocyle antigen，HLA):HLA是人類遺傳標(biāo)志，其編碼基因及其產(chǎn)物在免疫和炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。對(duì)韓國(guó)、日本和高加索人群的研究發(fā)現(xiàn)HLA-DRBl*1502與UC呈正相關(guān)［6］，西班牙、加拿大、荷蘭等國(guó)學(xué)者研究得出與UC有顯著性關(guān)聯(lián)的HLA-DRBl等位基因有HLA-DR2、-DRBl*1502、-DR9和 -DRBl*0103，與 UC 存在負(fù)相關(guān)的是-DR4。

2.3 核因子 κB基因多態(tài)性:核因子 κB(nuclear factor κB，NFκB)位于人類第4號(hào)染色體(4q24)上，編碼轉(zhuǎn)錄抑制因子，其被剪切并結(jié)合亞單位，即NFκB。NFκB是在進(jìn)化學(xué)上高度保守的一種轉(zhuǎn)錄inzi，在免疫反應(yīng)、細(xì)胞生長(zhǎng)、病毒感染及包括UC在內(nèi)的多種炎癥性疾病中起重要作用［7］。郭俊宇等［8］采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性方法檢測(cè)了149例UC患者和168例健康對(duì)照人群的NFκB1基因rs3774963C＞G和rs11722146A＞G的多態(tài)性，其研究表明在rs3774963C＞G位點(diǎn)，UC組GG基因型和等位基因頻率均明顯高于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示NFκB1基因rs3774963C＞G多態(tài)性可以作為UC的易感遺傳標(biāo)記。

2.4 白細(xì)胞介素1β基因多態(tài)性:白細(xì)胞介素(interleukin，IL)1家族由三種同源性蛋白質(zhì)組成:IL-1α、IL-1β和IL-1受體拮抗劑。IL-1β是一種促炎細(xì)胞因子，在IL-1家族中的作用至關(guān)重要。近年來，IL-1β基因的多態(tài)性與UC的關(guān)系備受國(guó)內(nèi)外學(xué)者重視［9］。有研究表明［10］，IL-1β 基因 +3962 C/T位點(diǎn)存在單核苷酸多態(tài)性，其單核苷酸多態(tài)性基因結(jié)構(gòu)的變化可能與其調(diào)節(jié)功能密切相關(guān)。

3 免疫因素

3.1 自身免疫:pANCA(核旁型抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體)是UC患者中重要的一種自身抗體，在不同的報(bào)道中pANCA在UC患者血清的陽性率為30% ～83%。在UC患者中，決定ANCA產(chǎn)生的眾多基因中發(fā)現(xiàn)ANCA合成與IL-10和TNF-α的遺傳多態(tài)性有顯著關(guān)系［11］。

3.2 細(xì)胞免疫:樹突狀細(xì)胞(DC)是專職的抗原提呈細(xì)胞(APC)，DC通過TOLL樣受體(TLRs)識(shí)別微生物作出反應(yīng)，DC對(duì)TLRs表達(dá)上調(diào);在正常對(duì)照組，腸道上皮DC幾乎不表達(dá)TLR2和TLR4;而在UC中DC對(duì)這兩種TLRs高度表達(dá)。結(jié)腸黏膜DC浸潤(rùn)的頻率與UC活動(dòng)性炎癥的嚴(yán)重性呈正相關(guān)［12］。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在潰瘍性結(jié)腸炎患者的腸系膜淋巴結(jié)中含有CD4+CD25+T細(xì)胞，它具有T調(diào)節(jié)細(xì)胞的表型特征(表達(dá)CCR4、CDl22、HLA-DR、GITR 和胞內(nèi) CTLA4)，CD4+CD25+T細(xì)胞能表達(dá)FoxP3 mRNA和蛋白質(zhì)并能有效抑制自身腸系膜淋巴結(jié)CD4+T細(xì)胞的增殖，CD4+CD25+T細(xì)胞通過CD4+CD25+效應(yīng)T細(xì)胞能有效抑制IL-2、IL-5、IL-13和IFN-1的分泌。這些結(jié)果說明CD4+CD25+T細(xì)胞具有T調(diào)節(jié)細(xì)胞的典型特征，即使在持續(xù)性的黏膜炎癥中也具有有效的抑制能力。

3.3 細(xì)胞因子:在UC患者的結(jié)腸黏膜中可檢測(cè)到大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞。白介素-l(IL-1)，IL-6，IL-8和腫瘤壞死因子(TNF)等促炎癥細(xì)胞因子是公認(rèn)的能介導(dǎo)UC發(fā)病的細(xì)胞因子。而一些具有抗炎作用的細(xì)胞因子，如IL-4、IL-10等，在維持腸道正常的免疫功能中起重要作用。疾病的發(fā)生可能是抗炎與促炎因子的平衡狀態(tài)被打破，且促炎因子一方占優(yōu)勢(shì)。

4 感染因素

在環(huán)境致病因素中，微生物感染作為致病因素，尤其引人注目。感染是炎癥性腸病的致病原因。支持這一論點(diǎn)的論據(jù)為:①炎癥性腸病，包括潰瘍性結(jié)腸炎在內(nèi)，多發(fā)生在腸道感染之后。②對(duì)UC有時(shí)應(yīng)用抗生素治療可獲良好效果。③糞便分流或旁路手術(shù)可改善回、結(jié)腸炎的癥狀或防止其病變復(fù)發(fā)。

5 潰瘍性結(jié)腸炎的治療

5.1 傳統(tǒng)藥物治療:目前UC的治療以藥物為主。氨基水楊酸制劑治療效果理想，但服藥周期較長(zhǎng)，患者依從性差，病情易反復(fù)。糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑不良反應(yīng)較多，易產(chǎn)生依賴或不耐受。

5.2 抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體在UC治療中的應(yīng)用:當(dāng)激素及免疫抑制劑治療無效或激素依賴或不能耐受時(shí)，可考慮英夫利西治療。英夫利西即抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體，最初是應(yīng)用于治療克羅恩氏病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等疾病。由于UC腸黏膜損傷的免疫機(jī)制為Th2型反應(yīng)。所以英夫利西應(yīng)用于UC的治療要遲于克羅恩氏病。但研究顯示UC患者的病變腸黏膜固有層也被檢測(cè)到來自固有層單核細(xì)胞高表達(dá)的TNF-a;中至重度UC患者血液中TNFa水平顯著高于正常對(duì)照者，而且其水平與病變范圍和病情嚴(yán)重程度成正相關(guān)。Lawson等曾經(jīng)發(fā)表的評(píng)價(jià)抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體對(duì)UC誘導(dǎo)緩解的作用和地位的薈萃分析，顯示對(duì)于傳統(tǒng)藥物治療失敗的難治性中重度潰瘍性結(jié)腸炎，具有誘導(dǎo)臨床緩解的作用，利于腸道黏膜修復(fù)，減少結(jié)腸切除率，提高患者的生活質(zhì)量［13］。

總之，UC的發(fā)病機(jī)制是多中因素、環(huán)節(jié)協(xié)同作用的結(jié)果。首先，內(nèi)因是由基因決定機(jī)體的遺傳易感性，其次是外因環(huán)境致病因素，最后通過人體的自身免疫反應(yīng)機(jī)制，導(dǎo)致腸上皮和組織細(xì)胞持久的損傷。所以對(duì)于UC發(fā)病機(jī)制的研究，不僅為疾病的發(fā)生、發(fā)展提供理論依據(jù)，而且有利于研制治療UC的新藥以及開發(fā)更有效的臨床治療手段。

［1］ Ahuja V，Tandon RK.Inflammatory bowel disease in the A-sia-Pacific area:a comparison with developed countries and regional differences［J］.J Dig Dis，2010，11(3):134.

［2］ Grundy D，Al-Chaer ED，Aziz Q，et al.Fundamentals of neurogastroenterology:basic science［J］.Gastroenterology，2006，130(5):1391.

［3］ Scott DA，Martin M.Exploitation of the nicotinic anti-inflammatory pathway for the treatment of epithelial inflammatory diseases［J］.World J Gastroenterol，2006，12(46):7451.

［4］ Ahmad T，Armuzzi A，Neville M，et al.The contribution of human leucocyte antigen complex genes to disease phenotype in ulcerative colitis［J］.Tissue Antigens，2003，62(6):527.

［5］ Sashio H，Tamura K，Ito R，et al.Polymorphisms of the TNF gene and the TNF receptor superfamily member 1B gene are associated with susceptibility to ulcerative colitis and Crohn＇s disease，respectively［J］.Immunogenetics，2002，53(12):1020.

［6］ Tsai T F，Hu C Y，Tsai W L，et al.HLA-Cw6 specificity and polymorphic residues are associated with susceptibility among Chinese psoriatics in Taiwan［J］.Arch Dematol Res，2002，294(5):214.

［7］ Tak PP，firestein GS.NF-kappaB:a key role in inflammatory diseases［J］.J Clin Invest，2001，107(1):7.

［8］ 郭俊宇，韋葉生，周喜漢，等.NF-κB1基因多態(tài)性與潰瘍習(xí)慣結(jié)腸炎相關(guān)性研究［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2010，31(6):724.

［9］ 熊 雯，劉素芳，張 濤.炎癥性腸病與基因［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2008，46(5):37.

［10］ 楊幼林，劉 芳，陳穎穎，等.IL-1β 和IL-1Ra基因單核苷酸多態(tài)性同潰瘍性結(jié)腸炎的相關(guān)性［J］.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2007，16(4):377.

［11］ Castro Sant P，Suarez A，Mozo L，et al.Association of IL-10 and TNF-alpha genotypes with ANCA appearance in ulcerative colitis［J］.Clin Immunol，2007，122(1):108.

［12］ Watanabe S，Yamakawa M，Himaki T，et al.Correlation of dendritic cell infiltration with active crypt inflammation in ulcerative colitis［J］.Clin Immunol，2007，122(3):288.

［13］ Lawson MM，Thomas AG，Akobeng AK.Tumor necrosis factor alpaha blocking agents for induction of remission in ulcerative colitis［J］.Cochrane Datab Syst Rev，2009，3:CD005112.