趙 敏 (吉林省吉林市婦產(chǎn)醫(yī)院，吉林 吉林 132001)

腫瘤中白細(xì)胞的出現(xiàn)，在19世紀(jì)被Rudolf Virchow發(fā)現(xiàn)，為炎性反應(yīng)和腫瘤提供了可能的聯(lián)系。但是，直到最近十年才獲得了炎性反應(yīng)在腫瘤形成中重要作用的確切證據(jù)，一些潛在的分子機(jī)制也逐漸被闡明［1］。研究發(fā)現(xiàn)，只有少數(shù)腫瘤是由種系變異引起，而絕大多數(shù) (90%)是與體細(xì)胞突變和環(huán)境因素有關(guān);其中，20%與慢性感染有關(guān)，30%可以歸結(jié)于吸煙和呼吸性污染物 (例如二氧化硅和石棉)，35%可以歸因于飲食因素 (其中20%與糖尿病有關(guān))［2］。現(xiàn)在大量研究證明，慢性炎癥的刺激導(dǎo)致腫瘤釋放許多直接促進(jìn)其自身生長的因子，從而構(gòu)成了一個(gè)炎性微環(huán)境，有利于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，炎性反應(yīng)微環(huán)境是所有腫瘤的必要元件［3］。腫瘤的微環(huán)境可以馴化許多免疫細(xì)胞，以促進(jìn)其自身的增生而非殺傷作用，而炎性反應(yīng)也會(huì)影響宿主對腫瘤的免疫應(yīng)答。這篇綜述主要概述炎性反應(yīng)的促腫瘤作用以及炎性反應(yīng)和抗腫瘤免疫的關(guān)系。

1 腫瘤發(fā)生中的免疫細(xì)胞

腫瘤微環(huán)境中最常見的免疫細(xì)胞是腫瘤相關(guān)性巨噬細(xì)胞(TAMs)和T細(xì)胞。TAMs主要能夠促進(jìn)腫瘤生長，同時(shí)也可能與血管生成，侵入和代謝有關(guān)［4］。成熟T細(xì)胞按T細(xì)胞受體分為主要兩類:γδ和αβ。αβ T細(xì)胞按其效應(yīng)分子可以進(jìn)一步分為CD+8細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTLs)和CD+4輔助T細(xì)胞(Th)，后者包括Th1，Th2，Th17和T調(diào)控(Treg)細(xì)胞，以及自然殺傷T(NKT)細(xì)胞。T細(xì)胞能同時(shí)產(chǎn)生腫瘤抑制和腫瘤促進(jìn)效應(yīng)，這由它們的效應(yīng)器功能決定的。增加的T細(xì)胞，尤其是激活的CTLs和Th1細(xì)胞，能促進(jìn)某些腫瘤細(xì)胞更好的生存，包括侵入性結(jié)腸癌，黑色素瘤，多發(fā)骨髓瘤和胰腺癌［5-7］。然而，也有證據(jù)表明T細(xì)胞小分子團(tuán)在實(shí)體瘤中腫瘤生長、轉(zhuǎn)移階段被發(fā)現(xiàn)，包括CD+8T細(xì)胞，IFNγ-產(chǎn)生Th1細(xì)胞，Th2細(xì)胞和Th17細(xì)胞。與TAMs相似，T淋巴細(xì)胞的腫瘤促進(jìn)作用由細(xì)胞因子調(diào)節(jié)，細(xì)胞因子和細(xì)胞毒性機(jī)制都能調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤作用。

不論來源，不同的細(xì)胞因子不是促進(jìn)就是抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展［8］。通過不同的下游區(qū)域效應(yīng)器的激活，如NF-κB、AP-1、STAT和SMAD轉(zhuǎn)錄因子，同時(shí)還有半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶細(xì)胞因子控制免疫和炎性反應(yīng)環(huán)境來幫助抗腫瘤免疫((IL-12，TRAIL，IFNγ))或者加速腫瘤進(jìn)程(IL-6，IL-17，IL-23)。

其他免疫細(xì)胞也能夠影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展。嗜中性白細(xì)胞具有腫瘤促進(jìn)和腫瘤殺死雙重功能，這取決于他們的分化水平和TGF-β的存在［9］;B淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞也在免疫介導(dǎo)的腫瘤生長上發(fā)揮重要作用。

2 炎性反應(yīng)和腫瘤發(fā)生與發(fā)展

腫瘤初發(fā)是一個(gè)過程，這個(gè)過程中正常細(xì)胞通過被提供比其他正常細(xì)胞更多的生長和生存條件獲得第一次突變作用使得他們向致瘤作用方向發(fā)展。然而，在大多數(shù)情況下，單一的突變是不足以致瘤的，許多腫瘤至少要發(fā)生四到五次突變［10-11］，致瘤突變必須出現(xiàn)在存活期長的干細(xì)胞而不是在已分化的細(xì)胞中。

目前，人們已經(jīng)認(rèn)識到炎性反應(yīng)微環(huán)境能增加突變頻率，還能提高突變細(xì)胞的增殖能力?；罨难仔苑磻?yīng)細(xì)胞作為活性氧(ROS)和反應(yīng)性氮中間物(RNI)的來源細(xì)胞能夠誘導(dǎo)DNA損傷和基因組不穩(wěn)定性。腫瘤發(fā)生和炎性反應(yīng)之間并不是單行道，也有證據(jù)表明DNA損傷能引起炎性反應(yīng)并因此能提高致瘤性。最好的例子就是致癌劑二乙基亞硝胺(DEN)誘導(dǎo)的肝細(xì)胞癌模型，該模型中DNA損傷能導(dǎo)致壞死細(xì)胞死亡，并能提高腫瘤發(fā)展的炎性反應(yīng)［12］。大量癌基因蛋白類(Ras，Myc，RET)能激活驅(qū)動(dòng)促炎性反應(yīng)細(xì)胞因子和化學(xué)因子(IL-6，IL-8，IL-1b，CCL2，CCL20)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［13］。

腫瘤生長依賴于增加細(xì)胞增殖和減少細(xì)胞死亡，兩者都被炎性反應(yīng)驅(qū)動(dòng)機(jī)制所刺激。事實(shí)上，許多炎性反應(yīng)對腫瘤的加速作用顯得更為突出，大多數(shù)腫瘤促進(jìn)劑，例如佛波醇酯類是炎性反應(yīng)的有效誘導(dǎo)劑［1］。炎性反應(yīng)誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)展可能在腫瘤早期或晚期發(fā)生并能導(dǎo)致休眠癌細(xì)胞的活化。

2.1 炎性和腫瘤血管生成:較大腫瘤的生長需要大量的瘤內(nèi)血管供應(yīng)營養(yǎng)。這是由腫瘤缺氧引發(fā)的，缺氧將促進(jìn)血管生成和增加轉(zhuǎn)移的可能性。另外，腫瘤血管生成還依靠TAMs的聚集，TAMs能感知缺氧信號并反過來產(chǎn)生細(xì)胞因子和促腫瘤因子。TAM前體聚集很大程度上依賴于angiopoetin2和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的血管生成調(diào)節(jié)劑。重要的促血管生成因子有IL-8，CXCL1，CXCL8，VEGF和缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF1α)，他們在TAMs，MDSCs和其他細(xì)胞類型中直接受AP-1，NF-κB，STAT3 的調(diào)節(jié)［14］。在缺氧條件下，HIF-1α 刺激CXCL12的表達(dá)，以CXCR4-依賴性方式激活和聚集內(nèi)皮細(xì)胞［15］。VEGF-A促進(jìn)單核細(xì)胞的聚集，可以激活淋巴血管生成［16］。骨髓細(xì)胞產(chǎn)生的VEGF-A還能抑制外皮細(xì)胞成熟，加快腫瘤血管發(fā)生［17］。由于大多數(shù)正在生長的腫瘤包含一些缺氧區(qū)域，缺氧是否是腫瘤血管生成的直接動(dòng)力或者是缺氧刺激產(chǎn)生炎癥信號促使血管生成仍不十分明確。

2.2 炎性反應(yīng)和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移:從臨床角度來說，轉(zhuǎn)移是腫瘤形成最重要的一方面，因?yàn)槌^90%的癌癥死亡率由轉(zhuǎn)移引起。最近的研究明確地顯示了轉(zhuǎn)移需要癌細(xì)胞，免疫，炎性反應(yīng)細(xì)胞和間質(zhì)元件的密切配合。腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的過程被分為四個(gè)主要步驟:第一是腫瘤細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，鈣粘素表達(dá)的失去被認(rèn)為是間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的一個(gè)關(guān)鍵事件;第二，腫瘤細(xì)胞滲入血管和淋巴管中，炎性反應(yīng)可能促進(jìn)調(diào)解劑產(chǎn)生來增加血管通透性;第三，腫瘤細(xì)胞隨血液循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移并在其中存活，研究證明，僅有10%的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)最后生存下來并引起微轉(zhuǎn)移;第四，腫瘤細(xì)胞移出血管，在新的部位定居并與炎性反應(yīng)和間質(zhì)細(xì)胞相互作用并開始增殖［18］。

3 在腫瘤治療中的抗炎藥物

以上描述的發(fā)現(xiàn)提供了一個(gè)改善的腫瘤分子病因?qū)W的依據(jù)并且為腫瘤預(yù)防和治療中抗炎藥物的運(yùn)用打下基礎(chǔ)。靶向炎性反應(yīng)性微環(huán)境的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)就是標(biāo)準(zhǔn)炎性反應(yīng)/免疫細(xì)胞的整組遺傳基因，不像腫瘤細(xì)胞整組遺傳基因，對突變和后生變化不易受致成性抗藥性。在大多數(shù)情況下，抗炎性反應(yīng)治療本身并不殺死細(xì)胞而且需要聯(lián)合更過傳統(tǒng)治療方法才能殺死腫瘤細(xì)胞。

某些抗炎藥被發(fā)現(xiàn)在作為預(yù)防藥時(shí)能減少腫瘤發(fā)生，在作為治療藥時(shí)也能減緩腫瘤進(jìn)展以及減少死亡率，特別是在散發(fā)性結(jié)腸癌中［19］，這些藥物包括COX2抑制劑，阿司匹林，甾體類抗炎藥，地塞米松。除了結(jié)腸癌中已記錄的預(yù)防作用之外，阿司匹林可減少乳腺癌的發(fā)病率［20］也可降低前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

一些抗細(xì)胞因子藥已經(jīng)被用于慢性炎性反應(yīng)疾病的治療或處于這些用途的臨床發(fā)展階段。雖然細(xì)胞因子抑制劑不能單獨(dú)引起癌細(xì)胞死亡，目前一些Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)評價(jià)了在不同癌癥中作為單一藥物的抗IL-6和抗TNF-α藥物的藥效［21］?？冠吇蜃铀幬镆舱诒辉u估過程中，包括受體拮抗劑，封閉抗體，靶向 CCR2，CCR4，CXCR4［21］。但總之，治療效果必須是在適度的并且在結(jié)合傳統(tǒng)療法評價(jià)這些藥物的。

4 結(jié)論和展望

炎性反應(yīng)能影響腫瘤發(fā)展和進(jìn)展的每一個(gè)方面也是對治療的回應(yīng)。在過去的十年中，筆者提出了很多不同的腫瘤和炎性反應(yīng)交叉的機(jī)制，現(xiàn)在是將這些得到的基礎(chǔ)知識用于添加到腫瘤治療方法庫中。只有通過靶向腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的每一個(gè)單方面，才能在與這些目前無法治愈的疾病中有真正的收獲。除了聯(lián)合以腫瘤微環(huán)境為靶向的更精純的更有選擇性的藥物的抗炎性反應(yīng)方法之外，未來的療法應(yīng)該也注意到自然遺傳變異對炎性反應(yīng)和免疫的影響。這些想法在新預(yù)防方法的設(shè)計(jì)中相當(dāng)重要，而且需要在更多的人群中應(yīng)用，包括在相對健康的個(gè)體上應(yīng)用。的確，研究炎性反應(yīng)和腫瘤關(guān)系的最主要的經(jīng)驗(yàn)就是大多數(shù)癌癥是可以預(yù)防的。比起治療一個(gè)已經(jīng)發(fā)展的而且常常難治的疾病來說，預(yù)防是一項(xiàng)對抗癌癥更好、更經(jīng)濟(jì)的方式。

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