謝偉林，管劍龍

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種病因不明的慢性炎癥性自身免疫性疾病?；颊哂捎谧陨砻庖哒{(diào)節(jié)失衡及應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑治療等因素，致使免疫功能進(jìn)一步嚴(yán)重受損，與一般人群相比，RA患者顯著增加醫(yī)院感染的易感性［1］。有研究表明，RA患者的醫(yī)院感染尤其是呼吸道及泌尿生殖道感染，導(dǎo)致病死率明顯增高［2－3］。近年研究顯示5%～10%RA 患者在住院治療期間可能發(fā)生醫(yī)院感染。在過去的數(shù)十年里，美國和其他一些國家與RA患者相關(guān)的醫(yī)院感染率逐年增高［4］。RA患者醫(yī)院感染的病原微生物多數(shù)為常見耐藥菌，主要包括耐甲氧西林金葡菌（MRSA），耐藥革蘭陰性桿菌及近年來新出現(xiàn)的耐萬古霉素腸球菌等［5］。

在上海地區(qū)有許多活動性RA患者反復(fù)住院治療，了解RA患者醫(yī)院感染流行病學(xué)及病原微生物病原學(xué)特征，對于改善RA患者預(yù)后具有重要意義。

本研究旨在調(diào)查活動性RA患者醫(yī)院感染流行病學(xué)特征，確定病原微生物類型及其對常用抗菌藥物的敏感性。

材料與方法

一、病例來源

對上海市長海、長征、仁濟(jì)、華山、中山、光華、龍華、岳陽、市一、市中醫(yī)、市六、寶鋼12所醫(yī)院的風(fēng)濕免疫科于2009年1月至2011年2月收住的所有RA患者進(jìn)行了前瞻性調(diào)查，同時描述患者的人口學(xué)及臨床特征。RA診斷標(biāo)準(zhǔn)參見1982年美國風(fēng)濕病學(xué)會修定的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。納入標(biāo)準(zhǔn)為明確診斷RA3個月以上且疾病活動評分＞3.2（DAS28）［7］。所有患者均填寫知情同意書，并且該試驗計劃書經(jīng)第二軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

二、調(diào)查項目

醫(yī)院感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)按衛(wèi)生部頒發(fā)的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》（試行）確定［8］。機(jī)會感染定義參照Von Graevenitz［9］提出的分類標(biāo)準(zhǔn)。臨床上有發(fā)熱、咳嗽、咯痰、尿頻、尿急、尿痛、腹瀉、關(guān)節(jié)腫痛、胸痛、頭痛和局部膿腫等臨床表現(xiàn)之一或以上者，伴有微生物學(xué)檢查陽性者，列入感染組觀察對象。少數(shù)臨床表現(xiàn)即可確診的患者，未進(jìn)行病原學(xué)檢查，如皮膚帶狀皰疹的觀察對象。

對每例患者的姓名、性別、年齡、入院日期、起病到確診時間、住院時間、系統(tǒng)損害（如腎臟、神經(jīng)精神、血液、心臟、肺及胸膜、消化系統(tǒng)）、皮質(zhì)激素劑量、免疫抑制劑治療方案，血白細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、肝功能、生化、X線胸片，醫(yī)院感染日期、感染部位、微生物培養(yǎng)等，結(jié)合臨床癥狀、體征、檢驗結(jié)果及影像學(xué)資料等因素進(jìn)行統(tǒng)一列表，并由指定醫(yī)師按統(tǒng)一表格進(jìn)行登記，每感染1次，填寫1次，原發(fā)病按本次入院第1診斷統(tǒng)計。

三、病原菌鑒定培養(yǎng)及藥敏試驗

（一）細(xì)菌 2009年1月至2011年2月，上海12所醫(yī)院微生物實驗室共收集臨床分離株886株。按統(tǒng)一方案行藥敏試驗，剔除相同部位分離的重復(fù)菌株。

（二）抗菌藥物紙片和E試驗條 抗菌藥物紙片為美國BBL公司或英國OXOID公司產(chǎn)品。用于鑒定肺炎鏈球菌耐藥性的青霉素E試驗條為瑞士ABBIODESK公司產(chǎn)品。

（三）培養(yǎng)基 藥敏試驗用 MH瓊脂培養(yǎng)基。肺炎鏈球菌及各組鏈球菌用5%脫纖維羊血的MH瓊脂培養(yǎng)基。流感嗜血桿菌用嗜血桿菌屬培養(yǎng)基（HTM）加SR158營養(yǎng)補(bǔ)充劑。上述試劑均為英國OXOID公司產(chǎn)品。

（四）藥敏試驗 采用CLSI 2009年版推薦的紙片擴(kuò)散法（K－B）進(jìn)行藥敏試驗，質(zhì)控菌株為金葡菌ATCC25923、大腸埃希菌ATCC25922和銅綠假單胞菌ATCC27853。對肺炎鏈球菌及各組鏈球菌用肺炎鏈球菌ATCC49619，嗜血桿菌屬用流感嗜血桿菌ATCC49247和ATCC49766。

（五）β內(nèi)酰胺酶的檢測 按CLSI 2009年版推薦的方法篩選和確證大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌和奇異變形桿菌中的產(chǎn)ESBLs菌株。

四、統(tǒng)計分析

應(yīng)用 WHONET5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。計數(shù)資料采用方差χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，應(yīng)用SPSS 16.0軟件進(jìn)行描述性統(tǒng)計分析。

結(jié) 果

一、病原微生物分離及藥敏試驗

共有2 788例患者符合RA診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中336例患者因病情活動度低或確認(rèn)為院外感染等因素而被剔除，最終2 452例患者被列入本研究。納入病例分為感染組503例，非感染組1 949例。計有503例患者（20.51%，18.32／1 000床日）共發(fā)生721例次醫(yī)院感染。有關(guān)人口學(xué)特征和臨床特點見表1。

表1 活動性RA患者人口學(xué)及臨床特征Table 1 Demographic and clinical characteristics of nosocomial infections in patients with active rheumatoid arthritis

調(diào)查結(jié)果表明，362例患者發(fā)生1次醫(yī)院感染，141例發(fā)生2次以上感染。感染累及多個器官和系統(tǒng)，其中呼吸道感染（40.97%）、泌尿道感染（22.35%）、皮膚和軟組織感染（8.58%）最為常見。經(jīng)咽拭子、痰培養(yǎng)、痰涂片鏡檢、血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)、糞便培養(yǎng)、膿液和分泌物培養(yǎng)、腦脊液鏡檢和培養(yǎng)，503例次感染中共分離病原微生物721株，其中623株常見細(xì)菌，74株真菌［其中3株（4.05%）白念珠菌分離自血液］，8株結(jié)核分枝桿菌（7株經(jīng)痰培養(yǎng)證實，1例經(jīng)纖維支氣管鏡活檢組織病理證實）和16株皮膚帶狀皰疹病毒，見表2。

在503例醫(yī)院感染患者中共分離出革蘭陽性菌241株（占細(xì)菌的38.68%，241／623）。包括凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）44株（占細(xì)菌的7.06%，44／623），主要分離自血液（8株）、腦脊液（6株）和其他體液標(biāo)本（30株）；腸球菌144株（占細(xì)菌的23.11%，144／623），主要分離自尿液（55株）、胸腹水（41株）、傷口引流液（23株）、血液（3株）和其他體液標(biāo)本（22株），見表2。病原菌對常用抗菌藥物的藥敏試驗結(jié)果表明，多數(shù)革蘭陽性菌株對青霉素、紅霉素和慶大霉素耐藥，但均對萬古霉素敏感，見表3。金葡菌中 MRSA占28.3%，耐甲氧西林CNS（MRCNS）占15.9%，但未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素耐藥的菌株。所有糞腸球菌對糖肽類抗菌藥物（萬古霉素）敏感，未發(fā)現(xiàn)耐藥菌株，糞腸球菌對各種抗菌藥物的敏感率高于屎腸球菌，糞腸球菌對氨芐西林、青霉素G敏感率達(dá)70.0%以上。屎腸球菌對萬古霉素、利奈唑胺敏感率達(dá)90.0%以上，對四環(huán)素、呋喃妥因敏感率達(dá)50.0%以上，對其余抗菌藥物的敏感率均在15.0%以下。

表2 RA患者醫(yī)院感染類型和主要的致病菌Table 2 Types and main pathogens of nosocomial infections in rheumatoid arthritis patients

表3 RA患者醫(yī)院感染革蘭陽性菌對抗菌藥物的敏感率（%）Table 3 Susceptibility of gram－positive bacterial isolates to antibiotics in the hospital infections of rheumatoid arthritis patients（%）

在503例醫(yī)院感染患者中共分離出革蘭陰性菌382株。病原菌對常用抗菌藥物的藥敏試驗結(jié)果表明，大多數(shù)革蘭陰性菌對氨芐西林、環(huán)丙沙星等耐藥，對亞胺培南、美羅培南、頭孢哌酮－舒巴坦和阿米卡星等敏感。調(diào)查中活動性RA患者醫(yī)院感染中產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌占18.1%，對亞胺培南、美羅培南、氨基糖苷類（阿米卡星）、頭孢哌酮－舒巴坦等敏感率＞80.0%，但對頭孢曲松、頭孢唑林、氨芐西林、氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星）敏感率＜10.0%。本次調(diào)查肺炎克雷伯菌中未檢出產(chǎn)ESBLs的菌株，該菌除對碳青霉烯類抗菌藥物全部敏感外，對頭孢他啶、頭孢吡肟、阿米卡星的敏感率＞70.0%，對其他抗菌藥物的敏感率均＜50.0%。銅綠假單胞菌除對阿米卡星、頭孢哌酮－舒巴坦、頭孢吡肟、亞胺培南、美羅培南敏感率＞70.0%外，對其他抗菌藥物的敏感率均＜60.0%。鮑曼不動桿菌除對阿米卡星、環(huán)丙沙星、頭孢哌酮－舒巴坦、美羅培南的敏感率＞70.0%外，對其他抗菌藥物的敏感率均＜40.0%。見表4。

表4 RA患者醫(yī)院感染革蘭陰性菌對抗菌藥物的敏感率（%）Table 4 Susceptibility of gram－negative bacterial isolates to antibiotics in the hospital infections of rheumatoid arthritis patients（%）

二、治療和預(yù)后

非感染組1 949例患者中，因病情加重或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥死亡5例。感染組503例患者中，492例病情緩解出院，11例因感染死亡。11例感染死亡患者中單一菌感染者2例，二重感染者9例，感染持續(xù)1個月以上者9例；由真菌直接引起死亡5例，細(xì)菌感染死亡6例。細(xì)菌感染是主要的死亡原因之一，其中肺部感染較重，腦膜炎次之。

討 論

本研究中，我們調(diào)查了上海地區(qū)活動性RA患者醫(yī)院感染患病率和流行病學(xué)特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)活動性 RA患者醫(yī)院感染率為20.51%（18.32／1 000床日）。Doran等［10］在對609例RA患者進(jìn)行病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)控制各種混雜因素后，RA患者與正常對照相比，明確的感染約增加70%，而需要進(jìn)行住院治療的感染增加85%。我們發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)RA患者這些感染主要累及呼吸道、泌尿道和皮膚軟組織，而此前類似研究結(jié)果表明，醫(yī)院感染主要發(fā)生在下呼吸道、血液和泌尿道［11］。結(jié)果的不同可能緣于不同人群所處環(huán)境和遺傳背景的差異。

RA患者醫(yī)院感染病原學(xué)特征表明，大多數(shù)是細(xì)菌感染，也有部分為機(jī)會性感染，與此前報道相一致［12－14］。該結(jié)果可能反映了在臨床上抗菌藥物廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致耐藥性病原體不斷出現(xiàn)。據(jù)報道，常見的醫(yī)院感染耐藥病原體主要為MRSA、產(chǎn)ESBLs革蘭陰性桿菌和耐萬古霉素腸球菌［5］。我們研究結(jié)果表明，RA患者醫(yī)院感染的主要耐藥革蘭陰性桿菌，包括大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌，其中銅綠假單胞菌一直備受關(guān)注［15－16］。在本研究中，我們共分離出40株銅綠假單胞菌，其中多數(shù)對阿米卡星、頭孢哌酮－舒巴坦和頭孢吡肟敏感，但仍有35.3%菌株對常用抗菌藥物耐藥，甚至耐碳青霉烯類抗生素，提示治療RA患者銅綠假單胞菌醫(yī)院感染經(jīng)驗用藥時，應(yīng)更予關(guān)注。本組患者中，大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs率明顯低于其他人群。產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌對頭孢曲松和環(huán)丙沙星耐藥率高，但對阿米卡星和頭孢哌酮－舒巴坦等抗生素敏感性較好。因此，治療RA患者醫(yī)院感染時，應(yīng)依據(jù)病原微生物分離及藥敏試驗結(jié)果，盡量避免經(jīng)驗用藥。

我們發(fā)現(xiàn)RA患者革蘭陽性菌所致醫(yī)院感染，與其他研究報告略有不同［17－18］。MRSA和MRCNS是常見的醫(yī)院感染病原菌，在RA患者中MRSA所占比例略低，并且未能分離出耐萬古霉素菌株。我們在本研究中也未能分離出耐萬古霉素腸球菌［17－18］。據(jù)報道，結(jié)核分枝桿菌所致的醫(yī)院感染在RA患者中較為常見［19－20］，但本研究只分離出8株結(jié)核分枝桿菌，并且所有患者均未經(jīng)異煙肼預(yù)防治療。皮膚帶狀皰疹病毒是醫(yī)院感染中最常見病毒種類，RA患者帶狀皰疹的發(fā)病率為9.96例／1 000患者年，是一般人群的2至5倍，原因可能與免疫抑制治療有關(guān)［21］。據(jù)報道，除甲氨蝶呤外，環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、潑尼松、來氟米特和部分非甾體類抗炎藥物，是誘發(fā)帶狀皰疹感染的危險因素［22］。本研究中8例帶狀皰疹感染患者，此前均接受過環(huán)磷酰胺沖擊治療。

此前有研究表明，RA患者醫(yī)院感染風(fēng)險是年齡和性別均匹配的健康對照者的2倍左右［23］，其原因可能與RA患者自身的遺傳缺陷、免疫功能混亂和治療藥物有關(guān)。首先，有研究發(fā)現(xiàn)RA患者白細(xì)胞衰老加速，特別是T細(xì)胞［24］，該異?？梢越忉孯A患者醫(yī)院感染易感性增高，甚至于開始免疫抑制治療前。其次，由于原發(fā)病的活動，在治療過程中應(yīng)用大劑量激素及免疫抑制劑等因素也增加RA患者醫(yī)院感染發(fā)病率。另外，患者老齡化、部分肺部疾病和糖尿病等慢性基礎(chǔ)病的存在，也是RA患者易發(fā)醫(yī)院感染的獨立危險因素［25］。

RA患者由于疾病本身的遺傳缺陷、免疫混亂等增加了醫(yī)院感染的發(fā)生率，特別是機(jī)會性感染多較嚴(yán)重且致命，尤其是對于那些應(yīng)用大劑量激素及免疫抑制劑治療的RA患者。本研究描述了活動性RA患者醫(yī)院感染發(fā)病率、常見感染類型及病原學(xué)特征，使我們易于與其他風(fēng)濕性疾病患者醫(yī)院感染進(jìn)行比較，為進(jìn)一步研究提供參考依據(jù)。

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