駱 俊，夏志潔

降鈣素原（procalcitonin，PCT）是降鈣素（calcitonin）的前體。生理情況下，PCT由甲狀腺C細胞合成，血漿濃度很低（＜0.1μg／L）。細菌感染時，作為系統(tǒng)性炎性反應(yīng)的一部分，甲狀腺外的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞合成 PCT 明顯增多［1－5］。PCT 具有激素和細胞因子的雙重特性，被稱為是一種激素因子（hormonkine）［2－3］。PCT水平不受腎上腺皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的影響［6－7］。近年來，對血PCT和感染的關(guān)系進行了深入研究。在病毒感染、自身免疫性疾?。òㄒ浦不颊叩呐女惙磻?yīng)）及局部感染患者，PCT水平維持在正常范圍，或僅輕度上升，但在全身性細菌感染患者，血清PCT水平迅速升高，且持續(xù)時間較長［1－2］。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院ICU近期收治1例患者，該患者為急性藥物中毒，起病過程中不存在明確的細菌感染證據(jù)，但PCT水平卻極度升高，入院時PCT＞100μg／L，現(xiàn)報道如下。

病例介紹：患者，女性，44歲，法國籍，因“神志不清2 d余”入院?；颊哂?012年2月19日7∶00被人發(fā)現(xiàn)昏迷于房間，發(fā)病前有多種藥物服用史。送外院搶救，擬診：藥物中毒或過量？予氣管插管呼吸機輔助通氣，促進毒物排泄等對癥處理，為進一步診治于2012年2月20日轉(zhuǎn)入我院。

4年前因嚴重車禍多發(fā)傷行胸椎內(nèi)固定手術(shù)史。有長期抑郁癥及失眠史，服用多種精神類藥物。長期服用減肥藥。有甲狀腺功能減退史，長期服用優(yōu)甲樂。

入院體格檢查：T37.0℃，HR120次／min，BP 95／58 mmHg（多巴胺10μg·kg－1·min－1維持中），R18次／min，SpO295% ［呼吸機輔助呼吸FiO2100%，壓力支持12 cmH2O，呼氣末正壓（PEEP）10 cmH2O］。深昏迷，格拉斯哥昏迷評分（GCS）3分，急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分Ⅱ（APACHEⅡ）26，口插管，呼吸機輔助通氣。背部、左側(cè)脛前區(qū)可見多處瘀斑。頭顱無畸形，雙側(cè)瞳孔固定，直徑1 mm，直接及間接對光反射消失。氣管居中。兩肺呼吸音減弱，可聞及散在細濕啰音。心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。全腹軟。腸鳴音1～2次／min，四肢肌張力正常。膝反射：＋＋，病理征：－。

輔助檢查：X線胸片示兩肺廣泛滲出影，考慮急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。入院當日急診檢測血常規(guī)：WBC5.86×109／L，N0.77，Hb 146 g／L，紅細胞比容（Hct）43%，Plt 166×109／L。肝功能：ALT1 224 u／L，AST1 536.7 u／L，A39 g／L，TB 10.5μmol／L，血肌酐329μmol／L、尿素氮17.7 μmol／L。電解質(zhì)：鉀3.67 mmol／L，鈉140 mmol／L，鈣2.12 mmol／L，磷0.16 mmol／L。出凝血功能：APTT24.2 s，PT19.9 s，D－二聚體8.9 mg／mL。心肌酶譜：肌紅蛋白＞1 000μg／L，肌鈣蛋白1.78μg／L，CK7 275 u／L，CK－MB 17.12μg／L。血氣分析：pH7.308，PaCO242 mmHg，PaO297 mmHg，BE －5 mmol／L，SpO297%。甲狀腺功能：TSH0.03 mU／L，T30.56 nmol／L，T466.35 nmol／L。血糖：6.35 mmol／L。 血淀粉酶：1 281 U／L。脂肪酶：16.7 U／L。PCT＞100μg／L；proBNP4 010 pg／mL。除入院第7天痰培養(yǎng)示鮑曼不動桿菌外，入院當時及入院后第3、7天，血、痰、尿細菌培養(yǎng)均陰性。

入院診斷：多種藥物過量，橫紋肌溶解癥，休克，多器官功能障礙綜合征（MODS，包括腦、心、肺、肝、腎、出凝血功能）。

入院后予監(jiān)測生命體征，機械通氣，連續(xù)性靜脈－靜脈血液濾過（CVVH），多巴胺（10μg·kg－1·min－1）維持血壓，甲潑尼龍（80 mg，每12小時1次），保肝，優(yōu)甲樂（50μg／d），輸血漿等對癥支持治療。隨訪血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、DIC、PCT等各項指標。入院后患者各項指標逐漸好轉(zhuǎn)，體溫波動第3天神志轉(zhuǎn)清，第4天血壓平穩(wěn)，停用多巴胺，第6天呼吸機由SIMV改為CPAP模式，第8天GCS10分，生命體征平穩(wěn)，脫機拔管，轉(zhuǎn)出ICU。

患者入院時PCT＞100μg／L，入院第3天PCT下降 至 27.86μg／L，入 院第 4 天下降至12.01μg／L。

討 論

一、PCT產(chǎn)生的機制

PCT屬相關(guān)蛋白家族（CAPA蛋白家族），是降鈣素的前體肽。位于11號染色體的CALC－1基因，經(jīng)轉(zhuǎn)錄、翻譯成前降鈣素原，再經(jīng)過修飾，成為116個氨基酸的PCT。PCT經(jīng)過酶切成為鈣抑肽和32個氨基酸的降鈣素。生理情況下，肺組織、甲狀腺的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞產(chǎn)生PCT，并儲存于高爾基體，因此健康人的血漿PCT水平非常低。在炎性反應(yīng)狀態(tài)下，如休克或者組織損傷（如燒傷，外傷，外科手術(shù)）或者感染和膿毒癥時，CALC－1基因表達上調(diào)，此時幾乎所有的組織和細胞可能釋放PCT，血漿中的PCT明顯升高。促進PCT生成最強有力的細胞因子是IL－1β；TNF－α、IL－6也能促進PCT生成。脂多糖（LPS）是促進PCT生成的前炎性因子。白細胞僅能短暫表達PCT，而且量較低。與病毒感染相關(guān)的INF－γ減弱 PCT 的表達［1－2］。因此，PCT 是全身炎性反應(yīng)的一部分，是炎性反應(yīng)急性期的標志。

PCT的水平可能受下列因素影響：系統(tǒng)性炎性反應(yīng)的程度，是否合并MODS，是否存在感染，抽血的時機以及治療的影響［4－5］。PCT對提示感染的存在和嚴重程度有一定的價值。但是不能簡單地以PCT數(shù)值的高低作為區(qū)分是否存在感染的依據(jù)。從PCT產(chǎn)生的機制看，LPS是促進PCT生成的前炎性因子，但是還有其他一系列的炎性因子可以促進PCT的生成，PCT的產(chǎn)生有一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，涉及到很多細胞和細胞因子，這個復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的啟動因子顯然不僅限于細菌感染。

二、PCT的檢測

檢測PCT，常用方法有：放射免疫法、免疫熒光法、SPCT－Q半定量快速實驗、雙抗體夾心法以及自動化PCT檢測方法等。不同的檢測方法，檢測PCT的下限不同。以往的研究由于所采用的檢測方法不同和（或）判斷膿毒血癥所采取的折點不同，導(dǎo)致研究結(jié)果不一致。比如0.5μg／L的檢測底限已經(jīng)超過正常值的10倍，以0.5μg／L為折點做研究，可能導(dǎo)致結(jié)論錯誤。

三、PCT和感染的關(guān)系

如何區(qū)分感染性發(fā)熱和非感染性發(fā)熱，如何判斷是否存在細菌性感染，迄今仍是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的難題。外周血白細胞計數(shù)、中性粒細胞比例、核左移等是傳統(tǒng)區(qū)分細菌感染和非細菌感染的指標；上世紀80年代以來，C反應(yīng)蛋白（CRP）作為區(qū)分細菌和病毒感染的指標，也在臨床得到了廣泛應(yīng)用。但是這些指標的靈敏度和特異度有一定的局限性，這也是大家不斷尋找靈敏度和特異度更高的標志物的原因，PCT就是在這樣的背景下得到了廣泛的關(guān)注和深入的研究。隨著現(xiàn)代診療技術(shù)的進步，有創(chuàng)或侵襲性診療手段的實施以及很多臟器功能衰竭的患者通過器官移植，臟器功能替代延長了生命，許多腫瘤患者也通過手術(shù)、化療、放療長期生存。有創(chuàng)操作、免疫抑制劑和化療、放療的使用破壞了機體完整的屏障功能和（或）導(dǎo)致免疫缺陷，使感染的機會大大增加，同時這些患者的癥狀不典型，常合并粒細胞缺乏，傳統(tǒng)的指標更體現(xiàn)了其局限性，在這些情況下PCT測定更具診斷價值。

PCT的代謝動力學(xué)特點，也是其優(yōu)于傳統(tǒng)指標的原因之一。PCT在感染等事件發(fā)生后的6～8 h升高，去除原因后，PCT的產(chǎn)生即停止，其半衰期約為23 h［1－5］。PCT 是炎性反應(yīng)嚴重程度的標志，感染是炎性反應(yīng)最常見的原因之一。如果感染不控制，病情進展迅速，PCT水平可能持續(xù)升高。因此，動態(tài)檢測 PCT 更有意義［8－9］。

近年來，關(guān)于PCT和感染的關(guān)系已經(jīng)進行了深入研究。許多國家的重癥醫(yī)學(xué)、急診醫(yī)學(xué)或感染病學(xué)會對PCT的臨床應(yīng)用有不同的建議［1－2］。概括起來主要在下列方面：①推薦用于判斷發(fā)熱／膿毒癥的原因是否為感染（2級證據(jù)）；②評估病情的嚴重程度與預(yù)后；③判斷治療反應(yīng)；④指導(dǎo)抗生素降級或停用。2012年9月中華急診醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的“降鈣素原（PCT）急診臨床應(yīng)用的專家共識”建議膿毒癥患者PCT的診斷界值為超過0.5μg／L，嚴重膿毒癥和膿毒性休克患者PCT水平波動在5～500μg／L。PCT＜0.25μg／L不建議使用抗生素。

本例患者入院時 WBC5.86×109／L，N：0.77，入院第4天上升 WBC15.99×109／L，N：0.93，入院時體溫37.0℃，入院后體溫波動于36.0～37.6℃，SOFA評分從入院時15分逐漸下降到出院時3分。同時該患者血、痰、尿細菌、真菌培養(yǎng)陰性，提示患者沒有明顯的感染證據(jù)，但PCT水平入院第1、2天處于最高峰，于入院后第3天即從入院時100 μg／L下降至27.86μg／L，提示該患者入院時的高PCT水平與感染關(guān)系不大。

四、PCT與全身炎性反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的關(guān)系

一些臨床研究表明，在細菌引起的SIRS時，血清PCT水平可明顯增高，但在病毒感染、自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)等炎性反應(yīng)時，血清PCT僅維持低水平。因此強調(diào)以血清PCT升高程度來鑒別診斷細菌性或非細菌性炎癥。但從本例患者的情況看，以此作為鑒別依據(jù)尚需結(jié)合患者具體情況。

五、PCT與組織和器官低灌注、MODS的關(guān)系

該患者入院時存在明確的低血壓，血壓需用多巴胺維持，肢端厥冷，皮膚瘀斑，血肌酐（329μmol／L）和尿素氮（17.7μmol／L）均偏高，經(jīng)過積極治療，逐漸撤離多巴胺，平均動脈壓恢復(fù)到100 mmHg以上。該患者MAP與PCT變化趨勢相反，而與APACHEⅡ、MODS評分，SOFA與PCT變化趨勢一致。

在動物模型中，感染性休克所致PCT升高大約是失血性休克的3倍［10］。心源性休克（cardiogenic shock，CS）患者PCT水平可有明顯升高。而在ST抬高型心肌梗死（ST elevated myocardial infarction，STEMI）和非ST段抬高型心肌梗死（non－ST elevated myocardial infarction，NSTEMI）以及不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA）中，僅有部分患者的PCT水平升高，且升高的程度較低［9，11］，見圖1。但不論是失血性休克還是心源性休克，PCT升高的程度均較膿毒癥休克為低。該患者有心肌損害，但不能僅以心肌損害來解釋如此高水平的PCT增高。

圖1 PCT在ACS，STEMI，NSTEMI／UA中的變化Figure 1 Procalcitonin in acute coronary syndromes ST－elevation myocardial infarction（STEMI），non－ST－elevation myocardial infarction （NSTEMI）and unstable angina（UA）

六、MODS

有文獻報道MODS與PCT的相關(guān)性，臟器功能不全的器官數(shù)目和PCT的水平呈正相關(guān)［12］。尚未進展到 MODS的患者，PCT水平為（4.47±1.22）μg／L，出現(xiàn)ARDS的患者PCT水平為（10.48±4.77）μg／L，ARDS合并急性腎衰竭的患者，PCT水平為（8.08±2.25）μg／L，ARDS合并急性腎衰竭及DIC的患者，PCT水平為（32.72±13.41）μg／L，ARDS合并急性腎功能衰竭及 DIC和肝功能衰竭的患者，PCT 水平為 （43.35±20.98）μg／L。

該研究同時顯示，在其他原因如肺栓塞、腸切除術(shù)后、主動脈夾層破裂等所致SIRS中，PCT水平并未升高，只有少數(shù)術(shù)后患者PCT水平＞0.8μg／L，考慮其原因可能與手術(shù)相關(guān)。

因此，該例患者的PCT極度升高，我們考慮用感染來解釋證據(jù)不足，但與患者的藥物中毒、橫紋肌溶解所導(dǎo)致的SIRS、休克、MODS密切相關(guān)。

總之，在判斷感染、炎性反應(yīng)的嚴重程度和預(yù)后、抗感染藥物的使用策略等方面，PCT雖優(yōu)于以往指標，但仍需要結(jié)合患者的具體病史和病情，綜合動態(tài)地分析，以得出正確判斷。

［1］ Kibe S，Adams K，Barlow G.Diagnostic and prognostic biomarkers of sepsis in critical care［J］.J Antimicrob Chemother，2011，66 Suppl 2：ii33－ii40.

［2］ Riedel S.Procalcitonin and the role of biomarkers in the diagnosis and management of sepsis［J］.Diagn Microbiol Infect Dis，2012，73（3）：221－227.

［3］ Müller B.Procalcitonin and ventilator－associated pneumonia：yet another breath of fresh air［J］.Am J Respir Crit Care Med，2005，171（1）：2－3.

［4］ Pettil?V，Hynninen M，Takkunen O，et al.Predictive value of procalcitonin and interleukin 6in critically ill patients with suspected sepsis［J］.Intensive Care Med，2002，28 （9）：1220－1225.

［5］ Clec’h C，F(xiàn)erriere F，Karoubi P，et al.Diagnostic and prognostic value of procalcitonin in patients with septic shock［J］.Crit Care Med，2004，32（5）：1166－1169.

［6］ Jung DY，Park JB，Lee EN，et al.Combined use of myeloidrelated protein 8／14 and procalcitonin as diagnostic markers for acute allograft rejection in kidney transplantation recipients［J］.Transpl Immunol，2008，18（4）：338－343.

［7］ Perrakis A，Yedibela S，Schellerer V，et al.Procalcitonin in the setting of complicated postoperative course after liver transplantation［J］.Transplantation Proceedings，2010，42（10）：4187－4190.

［8］ Molnár Z，Bogár L.Let’s go dynamic with procalcitonin?。跩］.Crit Care Med，2006，34（10）：2687－2688.

［9］ Picariello C，Lazzeri C，Valente S，et al.Kinetics of procalcitonin in cardiogenic shock and in septic shock.Preliminary data［J］.Acute Card Care，2010，12（3）：96－101.

［10］ Redl H，Schlag G，T?gel E，et al.Procalcitonin release patterns in a baboon model of trauma and sepsis：Relationship to cytokines and neopterin［J］.Crit Care Med，2000，28（11）：3659－3622.

［11］ Picariello C，Lazzeri C，Valente S，et al.Procalcitonin in acute cardiac patients［J］.Intern Emerg Med，2011，6（3）：245－252.

［12］ Giamarellos－Bourboulis EJ，Mega A，Grecka P，et al.Procalcitonin：a marker to clearly differentiate systemic inflammatory response syndrome and sepsis in the critically ill patient？［J］.Intensive Care Med，2002，28（9）：1351－1356.