張祎博，查慶華，倪語(yǔ)星，孫景勇

尿路感染是臨床最常見(jiàn)的泌尿系疾病之一，也是主要的醫(yī)院獲得性感染疾病。磷霉素氨丁三醇是一種口服廣譜抗菌藥物，在歐美很多國(guó)家作為臨床非復(fù)雜性尿路感染的經(jīng)驗(yàn)用藥已使用多年，但迄今為止，細(xì)菌對(duì)其耐藥率仍然很低，并且該藥對(duì)多重耐藥的腸桿菌科細(xì)菌也具有良好的抗菌活性［1－3］。本研究旨在探討磷霉素氨丁三醇對(duì)臨床尿標(biāo)本中腸桿菌科細(xì)菌的體外抗菌活性，并與其他抗菌藥物進(jìn)行對(duì)比，以期指導(dǎo)臨床用藥。

材料與方法

一、材料

（一）菌種來(lái)源 收集2011年10月至2012年12月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院疑似尿路感染患者送檢的中段尿培養(yǎng)標(biāo)本，按常規(guī)接種、培養(yǎng)，陽(yáng)性菌株采用法國(guó)生物梅里埃公司的ATB鑒定系統(tǒng)鑒定到種，以大腸埃希菌ATCC25922為藥敏試驗(yàn)質(zhì)控菌株。

（二）抗菌藥物 抗菌藥物紙片包括氨芐西林、哌拉西林、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢呋辛、亞胺培南、美羅培南、環(huán)丙沙星、頭孢吡肟、慶大霉素、哌拉西林－他唑巴坦、頭孢哌酮－舒巴坦、氨芐西林－舒巴坦、阿米卡星、甲氧芐啶－磺胺甲口惡唑和磷霉素氨丁三醇均為英國(guó)OXOID公司產(chǎn)品。

二、方法

藥敏試驗(yàn)采用紙片擴(kuò)散法（K－B法），結(jié)果判斷及大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和奇異變形桿菌中產(chǎn)ESBLs菌株的檢測(cè)均按2012年CLSI標(biāo)準(zhǔn)［4］，其中紙片法磷霉素氨丁三醇對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的判斷參照CLSI 2013年 M100－S23標(biāo)準(zhǔn)。數(shù)據(jù)采用WHONET5.6軟件進(jìn)行分析。

結(jié) 果

一、菌種分布

自中段尿培養(yǎng)陽(yáng)性的標(biāo)本中共分離出1 185株腸桿菌科細(xì)菌，其中784株（66.2%）分離自門診患者，401株（33.8%）分離自住院患者。檢出菌種前3位的是大腸埃希菌929株（78.4%）、肺炎克雷伯菌124株（10.5%）和奇異變形桿菌69株（5.8%）。見(jiàn)表1。尿路感染以女性多見(jiàn)，998例（84.2%）；男性187例 （15.8%）；老年患者（＞60 歲）645 例（54.4%）；中青年（＜60歲）540例（45.6%）。

二、腸桿菌科細(xì)菌對(duì)磷霉素氨丁三醇及其他抗菌藥物的耐藥性

本研究結(jié)果顯示，尿液中分離的腸桿菌科細(xì)菌對(duì)磷霉素氨丁三醇的敏感率為90.8%，對(duì)其他抗菌藥物敏感率高于90.0%的有美羅培南（99.1%）、亞胺培南（97.7%）、阿米卡星（92.9%）和哌拉西林－他唑巴坦（91.8%），而對(duì)氨芐西林、頭孢呋辛、甲氧芐啶－磺胺甲口惡唑和環(huán)丙沙星的敏感率均較低，分別為15.2%、46.7%、43.9%和43.3%。從單個(gè)菌種來(lái)看，大腸埃希菌對(duì)磷霉素氨丁三醇的敏感率最高（93.1%），其次為肺炎克雷伯菌（88.7%），最低為奇異變形桿菌（79.7%）。分離自門診患者的腸桿菌科細(xì)菌對(duì)各種抗菌藥物的敏感率均高于住院患者。在門診和住院患者中，大腸埃希菌對(duì)磷霉素氨丁三醇的敏感率分別為93.7%和91.8%，而肺炎克雷伯菌分別為94.0%和82.5%，奇異變形桿菌分別為89.7%和66.7%。見(jiàn)表2。

表1 尿道分離的腸桿菌科細(xì)菌菌種分布Table 1 Distribution of the Enterobacteriaceae species isolated from urinary tract

在本研究中，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和奇異變形桿菌ESBLs的檢出率分別為54.4%、38.7%和23.2%。產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對(duì)青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、甲氧芐啶－磺胺甲口惡唑等抗菌藥物的敏感率均低于非產(chǎn)ESBLs株。產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌對(duì)磷霉素氨丁三醇的敏感率為89.5%，僅低于亞胺培南、美羅培南、阿米卡星；對(duì)哌拉西林－他唑巴坦和頭孢哌酮－舒巴坦的敏感率分別為89.2%和73.5%，對(duì)其余受試抗菌藥物的敏感率均低于50.0%。產(chǎn)ESBLs的肺炎克雷伯菌對(duì)磷霉素氨丁三醇的敏感率為87.5%，僅低于亞胺培南和美羅培南；對(duì)阿米卡星的敏感率為83.3%；對(duì)哌拉西林－他唑巴坦和頭孢哌酮－舒巴坦的敏感率分別為62.5%和66.7%，對(duì)慶大霉素的敏感率為52.1%，對(duì)其余受試抗菌藥物的敏感率也均低于50.0%。見(jiàn)表3。

表2 尿路感染常見(jiàn)腸桿菌科細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的敏感率（%）Table 2 Susceptibility of Enterobacteriaceaeisolates from urinary tract infections to antimicrobial agents（%）

表3 產(chǎn)ESBLs和非產(chǎn)ESBLs腸桿菌對(duì)抗菌藥物的敏感率（%）Table 3 Susceptibility of ESBL（＋）and ESBL（－）Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae strains to antimicrobial agents（%）

討 論

磷霉素早在上世紀(jì)70年代就應(yīng)用于臨床，其通過(guò)直接水解細(xì)菌細(xì)胞壁合成所需要的丙酮酸轉(zhuǎn)移酶而殺滅細(xì)菌，但磷霉素口服吸收差、穩(wěn)定性不強(qiáng)。磷霉素氨丁三醇是磷霉素衍生物，口服后可分解為有殺菌活性的磷霉素和無(wú)殺菌活性的氨丁三醇，其中的有效成分在尿液中的濃度很高，在國(guó)外廣泛用于單純性尿路感染的治療［5］。

本研究結(jié)果顯示，從尿標(biāo)本中分離的腸桿菌科細(xì)菌最常見(jiàn)的菌種為大腸埃希菌（78.4%），其次為肺炎克雷伯菌（10.5%）和奇異變形桿菌（5.8%），三者共占腸桿菌科細(xì)菌的94.7%，與2010年中國(guó)CHINET監(jiān)測(cè)結(jié)果和2011年Mohnarin（全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)）監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)相似［6－7］。總體而言，腸桿菌科細(xì)菌對(duì)磷霉素氨丁三醇的敏感率為90.8%，其中大腸埃希菌對(duì)磷霉素氨丁三醇的敏感率為93.1%，高于肺炎克雷伯菌（88.7%）和奇異變形桿菌（79.7%），這與國(guó)內(nèi)外的報(bào)道相一致。而本研究中腸桿菌科細(xì)菌對(duì)青霉素類、頭孢菌素類、喹諾酮類及甲氧芐啶－磺胺甲口惡唑的總體敏感率均低于60.0%，顯著低于磷霉素氨丁三醇。因此，磷霉素氨丁三醇可作為經(jīng)驗(yàn)性治療腸桿菌科細(xì)菌（尤其是大腸埃希菌）引起的單純性尿路感染藥物之一。

導(dǎo)致尿路感染的革蘭陰性桿菌對(duì)臨床常用抗菌藥物的耐藥性日益嚴(yán)重，其中產(chǎn)ESBLs是其重要的耐藥機(jī)制，該酶可水解青霉素類、頭孢菌素類（包括第三、四代頭孢菌素）和氨曲南，使難治性尿路感染日益增加。本研究結(jié)果顯示，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs檢出率分別為54.0%和38.7%，略低于2010年中國(guó)CHINET和2011年Mohnarin的報(bào)道，仍處于較高水平。除了對(duì)碳青霉烯類抗生素外，產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對(duì)其他抗菌藥物的敏感率均顯著低于非產(chǎn)ESBLs株，但在本研究中，產(chǎn)酶和非產(chǎn)酶的肺炎克雷伯菌對(duì)磷霉素氨丁三醇的敏感率分別為87.5%和89.5%，與Demir等［8］的研究結(jié)果不同。本研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對(duì)少數(shù)抗菌藥物（包括碳青霉烯類、磷霉素氨丁三醇和阿米卡星）均保持高敏感率（＞80.0%），其中碳青霉烯類抗生素屬于限制性抗菌藥物，阿米卡星的不良反應(yīng)較大，不能口服，而磷霉素氨丁三醇僅需單劑治療，依從性高，故可作為治療產(chǎn)ESBLs菌株引起的輕中度尿路感染藥物。

總之，本研究結(jié)果顯示，磷霉素氨丁三醇對(duì)腸桿菌屬細(xì)菌引起的尿路感染有良好的體外抗菌活性，但體內(nèi)療效還有待更多的臨床研究加以證實(shí)。

［1］ Schito GC.Why fosfomycintrometamol as first line therapy for uncomplicated UTI？［J］.Int J Antimicrob Agents，2003，22（Suppl 2）：79－83.

［2］ Falagas ME，Vouloumanou EK，Togias AG，et al.Fosfomycin versus other antibiotics for the treatment of cystitis：a meta－analysis of randomized controlled trials［J］.J Antimicrob Chemother，2010，65（9）：1862－1877.

［3］ Alhambra A，Cuadros JA，Cacho J，et al.In vitro susceptibility of recent antibiotic resistant urinary pathogens to ertapenem and 12 other antibiotics［J］.J Antimicrob Chemother，2004，53（6）：1090－1094.

［4］ Clinical and Laboratory Standards Institute.Performance standardsfor antim －icrobial susceptibility testing［S］.Sixteenth informational supplement，2012，M100－S22.

［5］ Michalopoulos AS，Livaditis IG，Gougoutas V.The revival offosfomycin［J］.Int J Infect Dis，2011，15（11）：e732－e739.

［6］ 朱德妹，汪復(fù)，胡付品.2010年中國(guó)CHINET尿液標(biāo)本中細(xì)菌分布和耐藥性監(jiān)測(cè)［J］.中國(guó)感染與化療雜志，2012，12（4）：241－250.

［7］ 楊青，陳曉，孔海深，等.Mohnarin2011年度報(bào)告：尿標(biāo)本細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2012，22（24）：5503－5507.

［8］ Demir T，Buyukguclu T.Evaluation of the in vitro activity of fosfomycin tromethamine against Gram－negative bacterial strains recovered from community－and hospital－acquired urinary tract infections in Turkey［J］.Int J Infect Dis，2013，17（11）：e966－e970.