，，，

(浙江工業(yè)大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院，浙江 杭州 310014)

2,6-二羥基對(duì)苯二甲酸(2,6-DHTA)作為重要有機(jī)中間體，在醫(yī)藥、染料和功能材料等方面均具有一定的應(yīng)用價(jià)值[1-8].國(guó)外在20世紀(jì)60年代有過(guò)該產(chǎn)品的報(bào)導(dǎo)[9-11]，但并沒(méi)有商品化的信息，國(guó)內(nèi)對(duì)該產(chǎn)品也鮮見(jiàn)報(bào)導(dǎo).因而，研制開發(fā)出一條安全，高收率的合成路線是具有一定的經(jīng)濟(jì)和實(shí)用價(jià)值.目前有關(guān)資料表明2,6-二羥基對(duì)苯二甲酸合成方法主要有兩種：1) 采用5-三氟甲基間苯二酚經(jīng)過(guò)Kolbe-Schmitt反應(yīng)進(jìn)行羧化，然后在硫酸作用下水解得到2,6-DHTA，但該方法反應(yīng)步驟較長(zhǎng)，需要在高壓(5～50 MPa)下進(jìn)行，總收率低，而且原料來(lái)源困難[12-13]；2) 采用3,5-羥基苯甲酸和干冰為原料，甘油為溶劑，在高壓釜中，保持二氧化碳的壓力在80 MPa，在150 ℃下反應(yīng)16 h，此反應(yīng)需要在高溫高壓下進(jìn)行，反應(yīng)條件苛刻，收率也不高，不利于工業(yè)化[14-16].鑒于上述合成2,6-二羥基對(duì)苯二甲酸的情況，通過(guò)摸索尋找提供一種工業(yè)上易實(shí)現(xiàn)更為合理的合成2,6-二羥基對(duì)苯二甲酸的新方法.采用改進(jìn)的Koble-Schmitt反應(yīng)，在常壓下以3,5-二羥基苯甲酸作為原料，以甲酸堿金屬鹽為溶劑，在堿金屬碳酸鹽存在及通CO2的條件下合成2,6-DHTA，該方法具有收率較高，反應(yīng)溫度較低，以及操作比較方便可工業(yè)化生產(chǎn).同時(shí)，對(duì)2,6-DHTA的單酯化產(chǎn)物種類和進(jìn)程也進(jìn)行了研究.經(jīng)實(shí)驗(yàn)優(yōu)化后，得到高純度的2,6-二羥基對(duì)苯二甲酸(2,6-DHTA)、2,6-二羥基-4-甲酯基苯甲酸(β-單酯)和2,6-二羥基-1-甲酯基苯甲酸(α-單酯)，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)經(jīng)FT-IR、13C-NMR和EI-MS表征確認(rèn).

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要試劑與儀器

甲酸鉀，≥98.0%，自制品；甲酸，分析純，宜興市第二化學(xué)試劑廠；3,5-二羥基苯甲酸，≥99%，浙江鼎龍化工有限公司；活性炭，分析純，浙江雙林化工試劑廠；亞硫酸鈉，≥97%，河南省偃師市聚源化工廠；碳酸鉀，≥99%，宜興市第二化學(xué)試劑廠；氨水，25%～28%，杭州長(zhǎng)征化學(xué)試劑有限公司；鹽酸，36%，杭州化學(xué)試劑有限公司；甲醇，化學(xué)純，衢州巨化試劑有限公司；二氧化碳，高純氣體，今工特種氣體有限公司.氯化亞砜，≥99.0%，上海金山亭新化工試劑廠；氫氧化鈉，≥97%，浙江省永嘉縣化工試劑廠.

Avance-2(500 MHz)型核磁共振儀，瑞士Bruker公司；WRS—1A型數(shù)顯熔點(diǎn)測(cè)定儀，上海精賢光電科技有限公司；Jasco FT/IR-460plus型紅外光譜儀，日本Jasco公司；P-230型液相色譜儀，大連依利特分析儀器有限公司.

1.2 實(shí)驗(yàn)過(guò)程及方法

1.2.1 2,6-二羥基對(duì)苯二甲酸的合成

在250 mL四口燒瓶?jī)?nèi)依次加入66.5 g碳酸鉀、25 mL水和51 g甲酸，加熱回流反應(yīng)2 h后，減壓蒸餾，蒸出水后冷卻至170 ℃，加入14.80 g 3,5-二羥基苯甲酸，再分批投入19 g碳酸鉀，投料結(jié)束后通CO2，控制溫度在180～190 ℃反應(yīng)4 h，反應(yīng)結(jié)束后，用5%的熱亞硫酸鈉水溶液溶解反應(yīng)產(chǎn)物，加熱活性炭脫色，過(guò)濾后待其冷卻至室溫，滴加鹽酸調(diào)節(jié)pH，產(chǎn)生白色沉淀，靜置過(guò)夜，過(guò)濾，用熱水洗滌濾餅，烘干得2,6-DHTA鉀鹽粗產(chǎn)品，通過(guò)酸堿精制得2,6-二羥基對(duì)苯二甲酸，HPLC質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.62%，收率87.32%.

FT-IR(KBr，cm-1)：3 409.4(s)，3 079.6(s)，1 675.9(s)，1 473.5(s).

13C-NMR(DMSO，500 MHz)δ：106.1(苯環(huán)上的3,5 C)，107.82(苯環(huán)上連著羧基的1C)，133.64(苯環(huán)上連著羧基的4C)，161.77(苯環(huán)上連著羥基的2,6C)，167.37(與苯環(huán)1位碳相連的羧基C)，174.24(與苯環(huán)4位碳相連的羧基C).

1.2.2 2,6-二羥基-4-甲酯基苯甲酸(β-酯)的合成

在100 mL四口燒瓶中，加入8 g 2,6-二羥基對(duì)苯二甲酸、120 mL甲醇和6 mL氯化亞砜，回流下反應(yīng)45 min，反應(yīng)完畢，減壓蒸出甲醇，產(chǎn)物倒入150 mL冰水中，用NaHCO3調(diào)pH，過(guò)濾，濾液加鹽酸酸析，過(guò)濾，烘干得2,6-二羥基-4-甲酯基苯甲酸(β-酯)，HPLC質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98.76%，收率76.94%，熔點(diǎn)204.9～205.1 ℃.

FT-IR(KBr，cm-1)：3 137.5(s)，1 683(s)，1 279(s).

EI-MS(m/z)：212(M,38.5)，195(M-OH,18)，194(M-H2O,100).

1.2.3 2,6-二羥基-1-甲酯基苯甲酸(α-酯)的合成

在250 mL四口燒瓶中，投入12 g 2,6-DHTA、120 mL甲醇和9 mL氯化亞砜，升溫至回流，回流反應(yīng)12 h，然后蒸出甲醇，反應(yīng)液倒入150 mL冷水中，并用NaHCO3調(diào)節(jié)pH，抽濾，低溫烘干，得到2,6-二羥基對(duì)苯二甲酸甲酯(二酯)，HPLC質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98.93%，收率62.10%，熔點(diǎn)155.6～156.0 ℃.

FT-IR(KBr，cm-1)：3 402.57(s)，1 683(s)，1 574(s).

在100 mL四口燒瓶中，投入3 g 2,6-二羥基對(duì)苯二甲酸二甲酯和2.23 g NaOH，冰水浴溫度下反應(yīng)2 h，薄層色譜(TLC)分析確定反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完畢，加入鹽酸調(diào)節(jié)pH至8，過(guò)濾，將濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH至3，抽濾，烘干得α-酯白色固體，HPLC質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98.99%，收率86.14%，熔點(diǎn)262.2～262.4 ℃.

EI-MS(m/z)：212(M,40)，198(M-CH2,5).

2 結(jié)果與討論

2.1 2,6-二羥基對(duì)苯二甲酸的合成

2.1.1 反應(yīng)溫度對(duì)合成2,6-DHTA的影響

以甲酸鉀為溶劑，甲酸鉀熔點(diǎn)為168 ℃，在熔融狀態(tài)下反應(yīng)溫度需大于170 ℃，m(3,5-二羥基苯甲酸)∶m(HCOOK)=1∶5.46，反應(yīng)時(shí)間為4 h，溫度的影響結(jié)果見(jiàn)表1.

產(chǎn)物的熔點(diǎn)為300 ℃，固化速度較快，所以反應(yīng)溫度低時(shí)反應(yīng)不完全.溫度較高時(shí)，可能是體系內(nèi)發(fā)生分子間聚合反應(yīng)等副反應(yīng).隨著溫度的升高，副反應(yīng)增加.同時(shí)，能耗成本也增加.由表1可以看出180～190 ℃為較佳反應(yīng)溫度.

表1 溫度對(duì)反應(yīng)的影響

2.1.2 3,5-二羥基苯甲酸與甲酸鉀的質(zhì)量配比對(duì)反應(yīng)的影響

反應(yīng)溫度為180～190 ℃，反應(yīng)時(shí)間為4 h條件下，討論3,5-二羥基苯甲酸與甲酸鉀的質(zhì)量配比對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表2.

從表2可以看出：3,5-二羥基苯甲酸與甲酸鉀的質(zhì)量配比為1∶5.46時(shí)，收率高.甲酸鉀用量少，不能有效地溶解反應(yīng)物，導(dǎo)致攪拌困難，在反應(yīng)溫度下容易結(jié)塊，降低了反應(yīng)物接觸面積，導(dǎo)致產(chǎn)品收率低.甲酸鉀的配比過(guò)大即溶劑量過(guò)多，反應(yīng)物在反應(yīng)體系中的濃度較低，不利于反應(yīng)平衡向右移動(dòng)，造成反應(yīng)不完全，而且在后處理中還需要大量的水來(lái)溶解除去溶劑，在這個(gè)過(guò)程中容易溶解部分產(chǎn)物，也會(huì)導(dǎo)致收率較低，同時(shí)溶劑量大會(huì)造成溶劑浪費(fèi)，給溶劑的回收帶來(lái)了很大的影響，提高了反應(yīng)成本，不利于工業(yè)化生產(chǎn).

表2 3,5-二羥基苯甲酸與甲酸鉀的質(zhì)量配比對(duì)反應(yīng)的影響

2.1.3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

在上述確立的較優(yōu)條件即3,5-二羥基苯甲酸與甲酸鉀的質(zhì)量配比為1∶5.46，反應(yīng)溫度為180～190 ℃的條件下，討論反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表3.

表3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

由于此反應(yīng)為非均相反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間較短時(shí)，反應(yīng)進(jìn)行得不充分，原料未完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物，收率較低；而反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)，對(duì)純度影響不大，但收率反而下降，所以反應(yīng)并不是反應(yīng)時(shí)間越長(zhǎng)越好.由表3可以看出反應(yīng)時(shí)間為4 h時(shí)較佳.

2.2 2,6-二羥基-4-甲酯基苯甲酸(β-酯)的合成

β-酯合成過(guò)程HPLC跟蹤實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)圖1.

圖1 2,6-二羥基對(duì)苯二甲酸單酯化反應(yīng)HPLC跟蹤實(shí)驗(yàn)進(jìn)程圖

從圖1看出：1) 在酯化的過(guò)程沒(méi)有α-單酯的生成，反應(yīng)體系中只有β-單酯，2,6-DHTA和二酯；2) 從2,6-DHTA轉(zhuǎn)化為β-單酯的反應(yīng)很快，15 min 2,6-DHTA的質(zhì)量分?jǐn)?shù)在反應(yīng)體系中36%，而45 min的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%，β-單酯轉(zhuǎn)化為二酯的速度比較緩慢，165 min體系內(nèi)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%；3)β-單酯在50 min時(shí)質(zhì)量分?jǐn)?shù)高.進(jìn)一步驗(yàn)證了單酯合成方法分析的正確性.

分析了整個(gè)酯化反應(yīng)體系各組分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)后，進(jìn)一步探討反應(yīng)時(shí)間對(duì)單酯化反應(yīng)的影響，原料2,6-二羥基對(duì)苯二甲酸3 g，甲醇45 mL以及催化劑氯化亞砜1 mL，回流溫度下反應(yīng)，結(jié)果見(jiàn)表4.

表4 反應(yīng)時(shí)間對(duì)單酯化反應(yīng)的影響

從表4可以看出：反應(yīng)時(shí)間對(duì)單酯化收率和純度都有影響，其主要原因在于隨著反應(yīng)時(shí)間的增加，一是單酯轉(zhuǎn)化為二酯，雖然轉(zhuǎn)化的速度比較慢，但是這個(gè)反應(yīng)平衡還是在向二酯的方向移動(dòng)；二是反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，后處理要達(dá)到所要的純度，精制的次數(shù)增加所以收率降低，反應(yīng)時(shí)間為0.75 h，產(chǎn)品的純度和收率都較高.

2.3 2,6-二羥基-1-甲酯基苯甲酸(α-單酯)的合成

以2,6-DHTA為原料，先制得2,6-二羥基對(duì)苯二甲酸二甲酯(二酯)，然后經(jīng)水解得到2,6-二羥基-1-甲酯基苯甲酸(α-單酯).

2.3.1 堿的用量對(duì)水解反應(yīng)的影響

二酯與堿的摩爾比不同生成的產(chǎn)物也不同，初步推測(cè)可能是2,6-DHTA二甲酯上的羥基先受到強(qiáng)堿作用脫去質(zhì)子，形成酚氧負(fù)離子使間位水解更容易[17].鑒于此，分析了堿與二酯的摩爾比對(duì)α-單酯合成的影響，結(jié)果見(jiàn)表5.

表5 堿與二酯摩爾比對(duì)合成α-單酯的影響

HPLC跟蹤反應(yīng)過(guò)程，表5中所有的實(shí)驗(yàn)都沒(méi)有β-單酯，可推測(cè)，在此反應(yīng)中鄰位的兩個(gè)羥基的位阻效應(yīng)大于成酚鈉鹽的電子效應(yīng)，所以堿與二酯的摩爾比不同實(shí)驗(yàn)產(chǎn)物相同.在相同的反應(yīng)時(shí)間內(nèi)，堿與原料的摩爾比越小，水解反應(yīng)反應(yīng)的速率越低，所以收率也就越低.同時(shí)還可以看出：在相同反應(yīng)時(shí)間內(nèi)，2,6-DHTA質(zhì)量分?jǐn)?shù)一直很低在1%以內(nèi)可以忽略不計(jì).隨著堿與原料的摩爾比的增加，二酯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)下降，α-單酯的量增加，當(dāng)堿與原料的摩爾比為4∶1時(shí)，α-單酯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)是最高，二酯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)最低.

2.3.2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)水解反應(yīng)的影響

2,6-DHTA二酯上的兩個(gè)酯基都能與堿發(fā)生水解，反應(yīng)時(shí)間是水解反應(yīng)的關(guān)鍵工藝參數(shù)，其對(duì)反應(yīng)收率的影響見(jiàn)表6.

表6 反應(yīng)時(shí)間對(duì)合成α-單酯的影響

二酯的水解，從TLC和HPLC分析得知水解過(guò)程中未出現(xiàn)β-單酯.從表6看出：反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)，α-單酯進(jìn)一步水解為2,6-DHTA，造成收率下降，由于二酯的完全水解，后處理只需要分離2,6-DHTA和α-單酯兩種物質(zhì)，根據(jù)PKa值可知通過(guò)調(diào)節(jié)pH值后分離的效果比較好，所以純度較高；反應(yīng)時(shí)間較短時(shí)，α-單酯水解只有少數(shù)轉(zhuǎn)化為2,6-DHTA，所以收率較高，但此時(shí)反應(yīng)體系存在α-單酯、2,6-DHTA和二酯這三種物質(zhì)，所以采用相同的后處理方法得到的α-單酯純度較低；而時(shí)間進(jìn)一步縮短時(shí)，雖然更少的單酯水解成2,6-DHTA，但是未水解的二酯增加，所以收率和純度均未提高.由于二酯的制備時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)二酯進(jìn)行了回收利用.所以綜合考慮各個(gè)因素，水解反應(yīng)時(shí)間為2 h為佳.

2.3.3 堿濃度對(duì)水解反應(yīng)的影響

HPLC和TLC跟蹤發(fā)現(xiàn)兩種濃度下都沒(méi)有β-單酯的生成，從表7可以看出：隨著堿濃度的提高，并沒(méi)有改變水解產(chǎn)物種類，雙酯水解只會(huì)少量轉(zhuǎn)化為2,6-DHTA，不產(chǎn)生β-酯，初步推測(cè)堿的濃度沒(méi)有改變水解反應(yīng)的產(chǎn)物種類，只是加快了水解反應(yīng)，反應(yīng)也比較完全，所得到的產(chǎn)物的純度和收率都較高.

表7 堿的濃度對(duì)合成α-單酯的影響

3 結(jié) 論

以3,5-二羥基苯甲酸為原料，在甲酸鉀熔融狀態(tài)下，m(3,5-二羥基苯甲酸)∶m(甲酸鉀)=1∶5.46，反應(yīng)溫度為180～190 ℃，反應(yīng)時(shí)間4 h，制備得到2,6-DHTA，HPLC質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.62%，收率87.32%；同時(shí)，以2,6-DHTA為原料，經(jīng)酯化反應(yīng)得到兩種不同的高純度單酯，即2,6-二羥基-4-甲酯基苯甲酸(β-單酯)和2,6-二羥基-1-甲酯基苯甲酸(α酯)，并對(duì)2,6-DHTA的單酯化進(jìn)程及機(jī)理進(jìn)行了研究.

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