王曉晟 呂 靜 宋 展 周麗榮

(河北省滄州市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)一科，河北 滄州 061000)

新藥臨床

小劑量茶堿緩釋片聯(lián)合沙美特羅替卡松粉吸入劑治療慢性阻塞性肺疾病50例臨床觀察

王曉晟 呂 靜 宋 展 周麗榮

(河北省滄州市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)一科，河北 滄州 061000)

目的觀察小劑量茶堿緩釋片聯(lián)合沙美特羅替卡松粉吸入劑治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)的療效和安全性。方法將99例中重度穩(wěn)定期COPD患者隨機(jī)分為2組。治療組50例應(yīng)用小劑量茶堿緩釋片+沙美特羅替卡松粉吸入劑50/250μg，對照組49例應(yīng)用沙美特羅替卡松粉吸入劑50/500μg，治療6個月。觀察2組治療前后肺功能指標(biāo)變化、慢性阻塞性肺病評估測試(CAT)評分變化、誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞計數(shù)變化。肺功能指標(biāo)包括第1 s用力呼氣容積(FEV1)占預(yù)計值百分比(FEV1%)、FEV1/用力肺活量(FVC)、深吸氣量(IC)占預(yù)計值百分比(IC%)。結(jié)果2組治療后FEV1%、IC%均較本組治療前明顯升高(P<0.05)，CAT評分降低(P<0.05)，誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞計數(shù)降低(P<0.05)。結(jié)論小劑量茶堿緩釋片聯(lián)合沙美特羅替卡松粉吸入劑治療中重度穩(wěn)定期COPD安全有效。

肺疾病，阻塞性；茶堿

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是嚴(yán)重危害人類身體健康的常見呼吸系統(tǒng)疾病。我國COPD流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，40歲以上成年人的COPD患病率高達(dá)8.2%[1]。COPD以氣道、肺實質(zhì)及肺血管的慢性炎癥為特征，臨床上以減輕患者癥狀，改善生活質(zhì)量，減緩肺功能的下降，減少COPD的急性加重為治療目標(biāo)。為了達(dá)到這一目標(biāo)，目前對于第1 s用力呼氣容積(FEV1)占預(yù)計值百分比(FEV1%)<60%的中重度COPD患者，推薦吸入沙美特羅替卡松粉吸入劑50/500μg[2]。但長期吸入糖皮質(zhì)激素，可能增加患者發(fā)生肺炎、骨折的風(fēng)險[3-4]。2011-09—2012-09，為了減少激素用量，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，我們應(yīng)用小劑量茶堿緩釋片聯(lián)合沙美特羅替卡松粉吸入劑50/250μg治療中重度穩(wěn)定期COPD 50例，并與沙美特羅替卡松粉吸入劑50/500μg治療49例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部99例均為我院呼吸內(nèi)一科門診患者，患者經(jīng)過2周的篩選期后，隨機(jī)分為2組。治療組50例，男33例，女17例；年齡最大74歲，最小50歲，平均(63.5±7.4)歲；病程最長35年，最短6年，平均(25.0±6.2)年。對照組49例，男30例，女19例；年齡最大76歲，最小48歲，平均(62.5±6.4)歲；病程最長38年，最短14年，平均(24.0±6.4)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照“慢性阻塞性肺疾病診治指南”(2013年修訂版)(一)[2]，有呼吸困難、慢性咳嗽或咯痰，且有暴露于危險因素病史的患者，吸入支氣管舒張劑后FEV1/用力肺活量(FVC)<70%，除外其他疾病。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)用支氣管舒張劑后FEV1%<60%，支氣管舒張試驗陰性，患者能正確使用準(zhǔn)納器，并簽署知情同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①嚴(yán)重心腦血管疾病或嚴(yán)重軀體疾??；②試驗藥物過敏；③支氣管哮喘；④長期使用糖皮質(zhì)激素、長效β2受體激動劑、抗膽堿藥、白三烯拮抗劑和抗生素；⑤慢性酗酒、濫用藥物及其他任何影響依從性的因素；⑥入選前4周內(nèi)有COPD急性加重。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 予茶堿緩釋片(廣州邁特興華制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H44023791)0.1 g，每日2次口服；沙美特羅替卡松粉吸入劑(葛蘭素史克，進(jìn)口藥品注冊證號H20090241)50/250μg，每日2吸。

1.3.2 對照組 予沙美特羅替卡松粉吸入劑50/500μg，每日2吸。

1.3.3 療程及其他 2組均治療6個月?？筛鶕?jù)病情需要使用沙丁胺醇?xì)忪F劑(葛蘭素史克，進(jìn)口藥品注冊證號H20090514)。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察2組治療前后肺功能指標(biāo)變化、慢性阻塞性肺病評估測試(CAT)評分變化、誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞計數(shù)變化。肺功能指標(biāo)包括FEV1%、FEV1/FVC、深吸氣量(IC)占預(yù)計值百分比(IC%)。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 治療組50例，發(fā)生心悸不適2例，不依從1例，失訪1例，慢性阻塞性肺疾病急性加重4例，均中斷用藥，退出試驗。對照組49例，發(fā)生心悸不適1例，不依從2例，失訪1例，慢性阻塞性肺疾病急性加重4例，均中斷用藥，退出試驗。

2.2 2組治療前后肺功能指標(biāo)變化比較 見表1。

治療組(n=42)治療前治療后對照組(n=41)治療前治療后FEV1%39．38±10．6845．76±8．62?40．41±8．9746．02±8．02?FEV1/FVC(%)52．41±9．1354．86±9．8353．68±10．3255．82±5．68IC%49．88±8．8654．66±7．24?46．02±8．0256．04±8．05?

與本組治療前比較，*P<0.05

由表1可見，2組治療后FEV1%、IC%均較本組治療前升高(P<0.05)。2組治療后FEV1%、FEV1/FVC、IC%組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 2組治療前后CAT評分變化比較 治療組治療前CAT評分(26.50±6.62)分，治療后(21.88±8.14)分。對照組治療前CAT評分(26.01±7.89)分，治療后(22.40±7.83)分。2組治療后CAT評分均較本組治療前降低(P<0.05)，2組治療后組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 2組治療前后誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞計數(shù)變化比較 治療組治療前誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞計數(shù)(1.36±0.22)×106/L，治療后(0.88±0.14)×106/L。對照組治療前誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞計數(shù)(1.42±0.18)×106/L，治療后(0.91±0.16)×106/L。2組治療后誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞計數(shù)均較本組治療前降低(P<0.05)，2組治療后組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 2組不良反應(yīng)情況比較 治療組42例，出現(xiàn)咽部不適、聲音嘶啞2例(4.8%)，經(jīng)指導(dǎo)吸入方法及用藥后充分漱口后緩解，繼續(xù)用藥。對照組41例，出現(xiàn)咽部不適、聲音嘶啞2例(4.9%)，口腔真菌感染1例(2.4%)，經(jīng)用藥后充分漱口及抗真菌治療后緩解，繼續(xù)用藥。

3 討 論

COPD是一種以持續(xù)氣流受限為特征的可預(yù)防和治療的疾病，其氣流受限多呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺組織對煙草、煙霧等有害氣體或有害顆粒的慢性炎癥反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)[2]。由于COPD發(fā)病人數(shù)多，病死率高，已經(jīng)成為重要的公共衛(wèi)生問題。世界銀行和世界衛(wèi)生組織的資料表明，至2020年COPD將位居世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第5位[5]。研究結(jié)果表明，對于FEV1%<60%的COPD患者，規(guī)律吸入沙美特羅替卡松粉吸入劑50/500μg能夠改善癥狀和肺功能，提高生命質(zhì)量，減少急性加重風(fēng)險[5]。我國2013年修訂版“慢性阻塞性肺疾病診治指南”也推薦將吸入激素和β2受體激動劑聯(lián)合制劑用于此類患者[2]。但目前多項研究表明，大劑量吸入糖皮質(zhì)激素會增加患者發(fā)生肺炎的風(fēng)險[3]，并且患者發(fā)生骨折的風(fēng)險也會增加[4]。 茶堿作為支氣管舒張劑，由于其價格便宜，口服給藥方便，在我國經(jīng)常被用于治療COPD。但是由于其中毒劑量和治療劑量較為接近，代謝容易受到多種藥物影響，不良反應(yīng)發(fā)生率較高，在國際性的指南中常常作為治療COPD的二線用藥。隨著茶堿緩釋劑型的臨床應(yīng)用，減少了茶堿血藥濃度的波動，用藥更加安全。研究表明，小劑量茶堿緩釋片對于COPD患者除了有支氣管舒張作用外，還有顯著的抗炎作用，它能顯著減少誘導(dǎo)痰中的炎性細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞計數(shù)、白細(xì)胞介素(IL)-8及髓過氧化物酶水平，并使得中性粒細(xì)胞的趨化性降低[6]，并能夠通過增加氣道上皮組蛋白去乙?；?HDAC)的表達(dá)及活性增加，以及直接激活肺泡巨噬細(xì)胞HDAC，從而增強(qiáng)激素的抗炎作用[7]。本研究結(jié)果顯示，對于中重度的COPD患者，小劑量茶堿緩釋片聯(lián)合吸入沙美特羅替卡松粉吸入劑50/250μg可以改善患者的肺功能，提高患者的生活質(zhì)量，并減輕COPD患者氣道的炎癥反應(yīng)，其療效和吸入沙美特羅替卡松粉吸入劑50/500μg相近，其中的機(jī)制可能在于，一方面小劑量茶堿緩釋片具有一定的抗炎作用，能夠增強(qiáng)纖毛擺動，促進(jìn)痰液清除，并能夠增強(qiáng)沙美特羅替卡松粉吸入劑的平喘抗炎作用，更重要的機(jī)制可能在于小劑量茶堿緩釋片增加了患者對于激素的敏感性。

肺功能是目前最常用的評價COPD患者療效的指標(biāo)。但現(xiàn)有的研究表明單獨采用FEV1%、FEV1/FVC等肺流速指標(biāo)并不能準(zhǔn)確評估COPD患者的運(yùn)動能力[6]。在平靜呼吸出現(xiàn)呼氣氣流受限的COPD患者中，肺容量指標(biāo)IC比流速指標(biāo)更能反應(yīng)患者的運(yùn)動能力[8]。所以，我們的研究中采用了IC%與FEV1%聯(lián)合作為評價COPD患者運(yùn)動能力的指標(biāo)。

CAT問卷是根據(jù)臨床實踐需求開發(fā)的一種簡單、可靠、標(biāo)準(zhǔn)化的量表，其計算方法簡單，耗時短，更適用于患者自測及臨床常規(guī)應(yīng)用，且評估能力與比較復(fù)雜的圣·喬治呼吸問卷(SGRQ)相似[9]。并且，與肺功能檢查反應(yīng)疾病生理學(xué)指標(biāo)不同，CAT評分更加關(guān)注患者從事日常生活的能力、精神狀態(tài)及社會適應(yīng)的能力，關(guān)注患者的生活狀態(tài)及生命質(zhì)量，與肺功能檢查互為補(bǔ)充，能更好地反應(yīng)疾病對患者整體狀態(tài)的影響，可以對疾病的評估更加全面、可靠[10]。我國2013年版“慢性阻塞性肺疾病診治指南”已將CAT問卷推薦用于患者的癥狀評估[2]。

誘導(dǎo)痰是目前研究COPD患者氣道炎癥狀態(tài)的較為簡便的檢查手段[11]。但高滲鹽水作為誘導(dǎo)劑可能激發(fā)部分患者出現(xiàn)支氣管痙攣，具有一定的危險性。因此，我們在痰液誘導(dǎo)前給予沙丁胺醇?xì)忪F劑霧化吸入，預(yù)防高滲鹽水引起的支氣管痙攣，并強(qiáng)調(diào)在誘導(dǎo)過程中加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，如果患者出現(xiàn)咳嗽、喘憋加重，F(xiàn)EV1%下降超過20%基礎(chǔ)值立即停止誘導(dǎo)，并再次給予沙丁胺醇?xì)忪F劑200μg吸入。本研究中共進(jìn)行痰液誘導(dǎo)197次，成功完成170次，成功率86.3%。其中有14例患者在誘導(dǎo)過程中出現(xiàn)咳嗽、喘憋加重，經(jīng)處理后癥狀緩解。對于穩(wěn)定期中重度COPD患者，在吸入沙丁胺醇?xì)忪F劑后進(jìn)行痰液誘導(dǎo)是安全有效的。

治療組有2例因心悸退出試驗，提示我們?nèi)孕枰匾暡鑹A緩釋片的不良反應(yīng)，有條件的情況下，最好進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。小劑量茶堿緩釋片聯(lián)合沙美特羅替卡松粉吸入劑治療中重度穩(wěn)定期COPD安全有效，進(jìn)而可以減少激素用量。

[1] Zhong N，Wang C，Yao W，et al.Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in China：a large，population-based survey[J].Am J Respir Crit Care Med，2007，176(8)：753-760.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)(一)[J].全科醫(yī)學(xué)臨床與教育，2013，11(5)：484-491.

[3] Yawn BP，Li Y，Tian H，et al.Inhaled corticosteroid use in patients with chronic obstructive pulmonary disease and the risk of pneumonia：a retrospective claims data analysis[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2013，8：295-304.

[4] Loke YK，Cavallazzi R，Singh S.Risk of fractures with inhaled corticosteroids in COPD：systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials and observational studies[J].Thorax，2011，66(8)：699-708.

[5] Jenkins CR，Jones PW，Calverley PM，et al.Efficacy of salmeterol/fluticasone propionate by GOLD stage of chronic obstructive pulmonary disease：analysis from the randomised，placebo-controlled TORCH study[J].Respir Res，2009，10：59.

[6] Kobayashi M，Nasuhara Y，Betsuyaku T，et al.Effect of low-dose theophylline on airway inflammation in COPD[J].Respirology，2004，9(2)：249-254.

[7] Ford PA，Durham AL，Russell RE，et al.Treatment effects of low-dose theophylline combined with an inhaled corticosteroid in COPD[J].Chest，2010，137(6)：1338-1344.

[8] 陳瑞，陳榮昌，陳新．慢性阻塞性肺疾病患者深吸氣量與運(yùn)動能力的關(guān)系[J].中國病理生理雜志，2011，27(5)：972-975.

[9] 柳濤，蔡柏薔．一種新型的生活質(zhì)量評估問卷：慢性阻塞性肺疾病評估測試[J].中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報，2010，32(2)：234-238．

[10] Jones PW，Harding G，Berry P，et al.Development and first validation of the COPD Assessment Test[J]．Eur Respir J，2009，34(3)：648-654.

[11] Crapo RO，Jensen RL，Hargreave FE.Airway inflammation in COPD：physiological outcome measures and induced sputum[J].Eur Respir J Suppl，2003，41：19s-28s.

(本文編輯：習(xí) 沙)

Efficacyoflow-dosetheophyllinecombinedwithsalmeterolfluticasoneonthetreatmentofpatientswithstablechronicobstructivepulmonarydisease

WANGXiaosheng,LVJing,SONGZhan,etal.

RespiratoryDepartmentOne,CangzhouCentralHospitalinHebeiProvince,Hebei,Cangzhou061000

ObjectiveTo evaluate the effect and its side effects of low-dose theophylline plus salmeterol fluticasone 50/250μg combination therapy in patients with moderate to severe stable chronic obstructive pulmonary disease(COPD).Methods99 patients with moderate to severe stable COPD were divided into low-dose theophylline plus salmeterol fluticasone 50/250μg group and salmeterol fluticasone 50/500μg group. After 6months treatment two groups were compared in respiratory function (including FEV1%,FEV1/FVC，IC and IC %),COPD assessment test (CAT) score,induced sputum neutrophil counts and adverse events.ResultsFEV1/FVC and FEV1% after treatment were increased in two groups (P<0.05). There was no difference between two groups on FEV1/FVC and FEV1% (P>0.05). CAT scores after treatment (21.88±8.14) was decreased as compared with that before treatment (26.50±6.62,P<0.05) in treatment group. CAT scores after treatment (22.40±7.83) was decreased as compared with that before treatment (26.01±7.89,P<0.05) in control group. The induced sputum neutrophil counts: before and after the treatment the two groups' induced sputum neutrophil counts difference were statistically significant (P<0.05),the difference between groups showed no statistical significance (P>0.05);ConclusionLow-dose theophylline combined salmeterol fluticasone 50/250μg treatment is safe and effective in stable chronic obstructive pulmonary disease patients.

Pulmonary disease; Chronic obstructive; Theophylline

王曉晟(1978—)，男，主治醫(yī)師，碩士。從事慢性阻塞性肺疾病的臨床研究工作。

R563

A

1002-2619(2014)12-1849-03

2013-10-16)