劉婧　付小梅　吳建華等

[摘要]良性前列腺增生癥又稱前列腺肥大，是一種以前列腺增大為明顯特征的常見的老年性疾病，其給生活帶來巨大困擾。本文通過對(duì)近些年來國內(nèi)外文獻(xiàn)的查閱，對(duì)α1-腎上腺素受體拮抗劑類藥治療前列腺增生進(jìn)行綜述，最終為開發(fā)新型α1-腎上腺素受體拮抗劑類治療前列腺藥物提供參考依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] α1-腎上腺素受體拮抗劑；良性前列腺增生癥；研究進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R697.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2014）13-38-06

良性前列腺增生癥（benign prostatic hyperplasia，BPH）又稱前列腺肥大，是多發(fā)于50歲以上的人群以前列腺增大為明顯特征的常見老年性的疾病。前列腺為男性特有腺體，位于膀胱頸的下方、包繞著膀胱口與尿道結(jié)合部位，其異常增生將直接壓迫尿道，使膀胱內(nèi)的尿液排出受阻，引起泌尿系統(tǒng)的一系列病變，例如尿頻、尿急、尿流細(xì)弱等排尿障礙。這些癥狀的出現(xiàn)都使得患者的生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，最終很可能導(dǎo)致更為嚴(yán)重的并發(fā)癥，使得患者的生命受到危害[1]。該病在我國發(fā)病率較高，并且與年齡密切相關(guān)，在31～40歲男性中，BPH發(fā)病率約為8%，而在51～60歲男性，其發(fā)病率會(huì)增加到40%～50%，當(dāng)男性的年齡在80歲以上時(shí)，其發(fā)病率則達(dá)到83%。隨著我國老齡化社會(huì)的到來，BHP的患病人數(shù)將不斷增加，給社會(huì)發(fā)展帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，手術(shù)是治療BPH最有效的手段，但由于該病患者年齡一般過大，生理機(jī)能較弱，雖然手術(shù)效果好，病死率不高，但仍給患者帶來不同程度的損害[2]。因此開發(fā)有效又安全的BHP治療藥物將給患者特別是年齡較大的患者帶來新的福音。

當(dāng)前應(yīng)用較為廣泛的BPH治療藥物主要分為兩種類型：5α-還原酶抑制劑和α1-腎上腺素（α1-AR）受體拮抗劑。5α-還原酶抑制劑是基于“雙氫睪酮學(xué)說開發(fā)的一類藥物”[3]。前列腺作為雄激素主要的依賴性器官，它依靠雄性激素來維持的自身的生長、結(jié)構(gòu)的維持及功能的完整。但當(dāng)雄激素代謝異常，前列腺基質(zhì)和上皮細(xì)胞則會(huì)過度生長，因此導(dǎo)致了排尿困難。5α-還原酶是能將睪酮還原為具有更強(qiáng)活性的雙氫睪酮（DHT）的一種酶，抑制該酶能阻止睪酮向雙氫睪酮轉(zhuǎn)化。前列腺中的雄激素主要為雙氫睪酮，因此5α-還原酶抑制劑可以降低前列腺中雙氫睪酮的含量，從而達(dá)到縮小前列腺體積、改善排尿困難的治療目的。目前上市的5α-還原酶抑制劑有非那雄胺（finasteride），度他雄胺（dutasteride）和依立雄胺（epristeride），雖然這些藥物能縮小前列腺體積，但一般起效時(shí)間較長，并且患者服用周期很長。前列腺增生產(chǎn)生的最主要原因是前列腺的增生壓迫尿道產(chǎn)生一系列尿梗阻等下尿路癥狀（lower urinary tract symptoms，LUST），故對(duì)于前列腺增生的治療的首要原則就是減輕、解除梗阻，從而防止病情的進(jìn)一步發(fā)展。由于α1-AR 在前列腺組織上的分布和功能效應(yīng)緊密聯(lián)系著前列腺增生的梗阻，因此α1-AR拮抗劑可以作為減輕括約肌緊張和前列腺增生程度的治療藥物，故作為現(xiàn)在公認(rèn)的治療BPH及由其引起的LUTS的首選藥物[4-5]。因此，開發(fā)和發(fā)展活性更強(qiáng)的、新的α1-AR拮抗劑對(duì)BPH治療有著積極的意義。

1 α1-腎上腺素受體

α1-AR作為G蛋白偶聯(lián)的受體，其中包括7個(gè)跨膜螺旋，在組織中分布非常廣泛，如血管平滑肌、前列腺平滑肌收縮和大腦微循環(huán)等。分子克隆實(shí)驗(yàn)和藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)α1-AR可分為三種不同的類型：α1A，α1B和α1D，其三種類型在組織中的分部和生理功能各不相同。α1A主要分布在人的心臟，肝臟，輸精管和前列腺中介導(dǎo)平滑肌收縮。α1B主要分布在腎臟，肺，大腦皮層和血管中同1A一起促進(jìn)心臟結(jié)構(gòu)生長，α1D主要分布在血小板，大腦大腦皮層，海馬組織，同時(shí)也分布于前列腺中，主要是調(diào)節(jié)主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈血管的收縮。除了分為這三種類型外，根據(jù)對(duì)哌唑嗪親和力大小的不同又分為：α1L，α1H和α1N[6]。

2 α1-腎上腺素受體拮抗劑

近些年來，由于α1-AR在治療高血壓和BPH上的作用，無數(shù)的拮抗劑被設(shè)計(jì)合成，特別是具有亞型選擇性的拮抗劑是目前設(shè)計(jì)合成研究的熱點(diǎn)，選擇性拮抗劑可以降低非選擇性α1-AR拮抗劑帶來的副作用，如在治療BHP中的出現(xiàn)的直立性低血壓等，這些亞型選擇型拮抗劑同其堿性中心，芳香環(huán)上的取代基密切相關(guān)。了解其結(jié)構(gòu)可以更好的設(shè)計(jì)合成高活性、高選擇性的α1-AR拮抗劑。按照α1-AR拮抗劑的結(jié)構(gòu)可以大致的將其分為以下幾種類型，2，4-雙氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉類，苯并二惡烷類，N-芳基哌嗪類、二氫吡啶和雙氫嘧啶類。

2.1 2，4-雙氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉類

此類是最有效也是臨床上應(yīng)用最廣的一類選擇性α1-AR拮抗劑藥物。它們?chǔ)?/α2的親和力指數(shù)很高。其中最為代表性的是哌唑嗪（prazosin），此外還有它的類似物特拉唑嗪（terazosin），多沙唑嗪（doxazosin），硫噠唑嗪（tiodazosin），布那唑嗪（bunazosin），阿呋唑嗪（alfuzosin），曲馬唑嗪（trimazosin）等是這類結(jié)構(gòu)（圖1-2）。這類藥物對(duì)微動(dòng)脈血管床有非常強(qiáng)的作用，并且還能耐受和保持血容量，減少心悸等副作用，使得腎血流量和腎小球?yàn)V過率得到保持 [7]。但是由于缺乏對(duì)α1-AR的亞型選擇性，也表現(xiàn)出了一定的副作用，比如頭疼，疲勞，首劑效應(yīng)（體位性低血壓）等。因此開發(fā)亞型選擇性α1-AR拮抗劑是α1-AR受體研究的新方向。哌唑嗪作為上市已久藥物被廣泛的改造以及修飾的研究，現(xiàn)在對(duì)于其構(gòu)效關(guān)系已經(jīng)有很好的研究表明，4位的氨基是作為這類藥物的必須基團(tuán)，因此其結(jié)構(gòu)修飾多集中在嘧啶環(huán)（a），哌嗪中間結(jié)構(gòu)（b）和末端呋喃環(huán)上（c）（圖1-3）。

2.1.1 對(duì)嘧啶環(huán)上的改造 將喹啉替換為喹唑啉環(huán)，得到2個(gè)化合物，分別為 1-1 和 1-2，但是這2個(gè)化合物的活性并沒有減少[8]，但如果將異喹啉環(huán)替換喹唑啉環(huán)，同樣得到2個(gè)化合物： 1-3 和 1-4，通過藥理實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，其活性顯著性減少。因此說明 N 1作為保證活性的必須原子，但N 3則不是[9]。endprint

尤其值得關(guān)注的是，6，7-二甲氧基對(duì)于活性的貢獻(xiàn)非常重要，因此上述所有的化合物都含有6，7-二甲氧基這個(gè)基團(tuán)。但如果二甲氧基苯環(huán)被二甲基吡啶環(huán)替換，將會(huì)得到一系列4-氨基-5，7-二甲基-2-（取代的）-氨基-吡啶類的化合物。其中1-7這個(gè)化合物的活性將優(yōu)于哌唑嗪 [12]。

2.1.2 對(duì)哌嗪環(huán)上的改造 將哌啶環(huán)替代哌嗪環(huán)，得到化合物1-8，經(jīng)過藥理實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)其活性增加，若把哌啶環(huán)上4位的甲氨基移到3位，得到另外一個(gè)化合物為1-9，活性卻降低了13～100倍，說明末端哌啶環(huán)的取代位置對(duì)活性有著重要影響[13]。替換哌嗪環(huán)為異喹啉環(huán)時(shí)，得到活性非常好的化合物1-10[14]。

同時(shí)也有打開哌嗪環(huán)的研究，例如化合物：1-11，經(jīng)過藥理實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)其它體內(nèi)外活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于哌唑嗪。因此，我們推測(cè)：α1-AR在哌唑嗪的喹唑啉環(huán)和呋喃環(huán)之間存在一個(gè)親脂區(qū)域[15]。

因此，為了更好的活性，所以要讓化合物的整體構(gòu)象和哌唑嗪類似。故有研究在化合物 1-11上引入聚合烷基鏈，得到3個(gè)化合物： 1-12，1-13，1-14。經(jīng)過藥理研究表示，這些化合物對(duì)于α1-AR的選擇性和親和力都將增加更多。近一步研究發(fā)現(xiàn)，1-14不單單對(duì)α1-AR有較高的選擇性和親和力，同時(shí)在治療高血壓疾病中也產(chǎn)生一定的效果[16]。若在呋喃環(huán)的2位引入一個(gè)甲基，得到：1-15，藥理研究表明它有一定的選擇性，對(duì)α1B的選擇性約是對(duì)α1Α的11倍。

2.1.3 對(duì)呋喃環(huán)的改造 同時(shí)為了更好地了解呋喃環(huán)在這類化合物中所起的作用，因此1-16被設(shè)計(jì)合成：2-（4-六元芳環(huán)哌嗪-1-基）喹唑啉類衍生物 [17]，其中藥理研究表明此化合物與哌唑嗪有相同的活性，但研究表明1-17的活性至少增加了100倍，其主要原因?yàn)槭?-17上未被取代的2-哌嗪-1-基喹唑啉。這說明取代基在化合物與α1-AR的親和力方面有著至關(guān)重要的作用。

2.2 苯并二惡烷類及其類似物

苯并二惡烷類作為最主要的α1-AR拮抗劑之一，其中1，4-苯并二噁烷-2-基是起主要的基團(tuán)。1-18作為這類化合物的代表，藥理研究揭示其中1，4-苯并二惡烷和2，6-二甲氧基苯基至對(duì)于活性起著主要貢獻(xiàn)作用。所以有許多的改造圍繞這兩個(gè)基團(tuán)。因此以1-18為代表對(duì)這類化合物的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行分析。對(duì)1-18的結(jié)構(gòu)修飾主要也集中在三個(gè)部分（圖1-4），1，4-二惡烷部分，中間連接鏈和末端2，6-二甲基苯酚[18-19]。

2.2.1 1，4-二惡烷的結(jié)構(gòu)改造化合物 二惡烷的改造主要通過幾個(gè)方面，（1）對(duì)1，4位氧的改變，將1位氧原子替換為S或者羰基，將4位氧變?yōu)轸驶?，S或者CH2；（2）在三位引入苯環(huán)或者取代的苯環(huán)。結(jié)果表明1位氧原子或者是羰基是保持其活性的關(guān)鍵基團(tuán)，改變3位苯環(huán)的立體構(gòu)型可以影響對(duì)亞型的選擇性。如1-20顯示出了高的α1A選擇性[20]。

2.2.2 中間鏈的改變 中間鏈的變化主要集中在改變中間鏈的柔性方面，通過引入一些閉環(huán)的結(jié)構(gòu)來調(diào)查對(duì)活性的影響。這其中較為典型的例子是將一個(gè)已知的α1-AR拮抗劑的中間連接鏈替換化合物1-18的氨基鏈。例如將化合物1-26中的環(huán)戊醇引入到1-18中得到的1-27，表現(xiàn)出了強(qiáng)的α1D-AR拮抗活性[21]。

2.2.3 末端2，6-二羥基苯酚 末端修飾主要是通過引入不同的取代基，一系列化合物1-28被設(shè)計(jì)合成。結(jié)果顯示，末端苯環(huán)上的取代對(duì)活性有著明顯影響，尤其對(duì)于α1A-AR和5-HT1A受體的作用方式[22]。

2.3 N-芳基哌嗪類

芳基哌嗪是一類經(jīng)典的α1-AR拮抗劑，近年來被研究最為廣泛，一些芳基哌嗪類化合物，如5-Methylurapidil，WAY-100635，REC-15/2739 和 RA36表現(xiàn)出了很好的α1-AR拮抗活性。

芳基哌嗪類化合物主要特點(diǎn)是芳基哌嗪的N-4位通過一個(gè)柔性亞甲基鏈同一個(gè)芳香雜環(huán)相連接，芳基哌嗪中芳基上的取代基及中間鏈長對(duì)活性有著顯著影響，但基本骨架變化較小，最為主要的變化是同哌嗪相連的芳香雜環(huán)，其結(jié)構(gòu)的不同對(duì)α1-AR的選擇性和活性有著本質(zhì)的影響。無數(shù)的含有不同結(jié)構(gòu)的芳香雜環(huán)被引入到芳基哌嗪結(jié)構(gòu)中作為α1-AR拮抗劑。

Valeria Pittalà等[23]設(shè)計(jì)合成了一系列含有吡咯并嘧啶雙酮結(jié)構(gòu)的苯基哌嗪衍生物1-29，1-30， 1-31，α1-AR結(jié)合能力顯示大部分化合物表現(xiàn)出了納摩爾級(jí)活性，并且對(duì)比D1，D2和5-HT1A表現(xiàn)出了很好的選擇性。尤其是1-31不僅顯示出了納摩爾的活性在結(jié)合實(shí)驗(yàn)中，而且也表現(xiàn)出了好的活性在機(jī)能實(shí)驗(yàn)中。同時(shí)還顯示出了對(duì)α1A-AR的亞型選擇性。

Abou-Seri等[24]將喹唑啉酮結(jié)構(gòu)同芳基哌嗪通過不同的鏈長連接起來，設(shè)計(jì)、合成了一系列喹唑啉酮-芳基哌嗪類衍生物1-32，并且通過引入不同大小和位置的取代基到末端雜環(huán)上，考察其對(duì)活性的影響。在對(duì)大鼠體內(nèi)高血壓活性評(píng)價(jià)中，大部分都表現(xiàn)出了體內(nèi)抗高血壓活性，在隨后的離體大鼠主動(dòng)脈環(huán)α1-AR活性評(píng)價(jià)中發(fā)現(xiàn)4個(gè)化合物表現(xiàn)出了高的活性對(duì)比哌唑嗪，尤其是化合物1-33表現(xiàn)出了最高的活性，2倍高于哌唑嗪。對(duì)這類化合物的構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，同芳基哌嗪類一般構(gòu)效關(guān)系相似，鏈長是關(guān)鍵的活性決定因素，芳基哌嗪中苯基的鄰位甲氧基取代要好于無取代苯基和對(duì)取代苯基。

Jadwiga Handzlik等[25]按照?qǐng)?bào)道的N-哌嗪類α1-AR拮抗劑藥效團(tuán)設(shè)計(jì)合成了一系列含有二苯異內(nèi)酰脲結(jié)構(gòu)的苯基哌嗪類化合物，其中化合物1-34和化合物1-35是其中最好的活性化合物顯示出了納摩爾級(jí)的活性，在體外機(jī)能實(shí)驗(yàn)中其PKB值分別達(dá)到了7.79和7.44。

Giuseppe Romeo等[26]通過在α1-AR拮抗劑RN5上的結(jié)構(gòu)改造設(shè)計(jì)合成了一系列新的含有嘧啶并吲哚的苯基哌嗪衍生物1-36。其結(jié)構(gòu)改造主要是考慮了一下幾個(gè)方面：（1） 增加苯基哌嗪中苯環(huán)上的位阻；（2） 延長其中間碳鏈到3碳原子； （3） 將原有的pyrimido [5，4-b]indole-2，4-dione中的羰基去掉或者是電子等排為benzothieno[3，2-d]pyrimidine -2，4-dione?；钚越Y(jié)果顯示，所有的化合物都表現(xiàn)出了強(qiáng)的α1D-AR選擇性。構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，嘧啶酮上的羰基為必須基團(tuán)，替換掉后活性下降，鏈長對(duì)α1D-AR的活性至關(guān)重要。endprint

Laura Bett等將黃酮片段同芳基哌嗪連接起來設(shè)計(jì)合成了一類含黃酮母核的芳基哌嗪衍生物1-37。在芳基哌嗪的芳基選擇上考察了苯基和噠嗪酮對(duì)活性的影響。結(jié)果顯示，苯基哌嗪類表現(xiàn)出了好的活性，特別是苯環(huán)上為鄰位大取代基時(shí)，活性有顯著上升。

3 結(jié)語

α1-AR拮抗劑在治療良性前列腺增生中扮演著重要的角色，是一類快速有效的治療藥物，對(duì)前列腺早期發(fā)病治療及控制病情發(fā)展有著獨(dú)特的治療作用。α1-AR拮抗劑的研究從來沒有間斷過，很多不同類型的拮抗劑被設(shè)計(jì)、合成，但由于這些分子在亞型選擇性及藥物代謝動(dòng)力上的缺點(diǎn)，仍需要繼續(xù)優(yōu)化設(shè)計(jì)，不斷的發(fā)現(xiàn)新的高活性、高選擇性分子，為人類的生命健康提供更好的保障。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Toda N，Kaneko T，Kogen H. Development of an efficient therapeutic agent for Alzheimer's disease： design and synthesis of dual inhibitors of acetylcholinesterase and serotonin transporter[J].Chem Pharm Bull （Tokyo），2010，58（3）：273-287.

[2] 蔣中標(biāo)，王云華.阿爾茨海默病的診斷進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2011，28（5）：944-946.

[3] Hardy J.A hundred years of Alzheimer's disease research [J].Neuron，2006，52（1）：3-13.

[4] Morphy R，Rankovic Z.Designed multiple ligands. An emerging drug discovery paradigm[J].J Med Chem，2005，48（21）：6523-6543.

[5] Van der Schyf CJ，Geldenhuys WJ，Youdim MB.Multifunctional drugs with different CNS targets for neuropsychiatric disorders[J].J Neurochem，2006，99（4）：1033-1048.

[6] Bica L，Crouch PJ，Cappai R，et al.Metallo-complex activation of neuroprotective signalling pathways as a therapeutic treatment for Alzheimer's disease[J].Mol Biosyst，2009，5（2）：134-142.

[7] Bolea I，Juarez-Jimenez J，de Los Rios C，et al. Synthesis，biological evaluation， and molecular modeling of donepezil and N-[（5-（benzyloxy）-1-methyl-1H- indol-2-yl） methyl]-N-methylprop-2-yn-1-amine hybrids as new multipotent cholinesterase/ monoamine oxidase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease[J].J Med Chem，2011，54（24）：8251-8270.

[8] Marco-Contelles J，Leon R，de Los Rios C，et al. Novel multipotent tacrine- dihydropyridine hybrids with improved acetylcholinesterase inhibitory and neuroprotective activities as potential drugs for the treatment of Alzheimer's disease[J].J Med Chem，2006，49（26）：7607-7610.

[9] Toda N，Tako K，Marumoto S，et al.Design， synthesis and structure-activity relationships of dual inhibitors of acetyleholinesterase and serotonin transporter as potential agents for Alzheimer's disease[J].Bioorg Med Chem，2003，11（9）：1935-1955.

[10] Rosini M，Andrisano V，Bartolini M，et al.Rational approach to discover multipotent anti-Alzheimer drugs[J].J Med Chem，2005，48（2）：360-363.

[11] Bolognesi ML，Cavalli A，Bergamini C，et al.Toward a rational design of multitarget-directed antioxidants： merging memoquin and lipoic acid molecular frameworks[J].J Med Chem，2009，52（23）：7883-7886.

[12] Rodriguez-Franco MI，F(xiàn)ernandez-Bachiller MI，Perez C，et al.Novel tacrine-melatonin hybrids as dual-acting drugs for Alzheimer disease，with improved acetylcholinesterase inhibitory and antioxidant properties[J].J Med Chem，2006，49（2）：459-462.endprint

[13] Fang L，Kraus B，Lehmann J，et al. Design and synthesis of tacrine-ferulic acid hybrids as multi-potent anti-Alzheimer drug candidates[J].Bioorg Med Chem Lett，2008，18（9）：2905-2909.

[14] Fang L，Jumpertz S，Zhang Y，et al. Hybrid molecules from xanomeline and tacrine： enhanced tacrine actions on cholinesterases and muscarinic M1 receptors[J].J Med Chem，2010，53（5）：2094-2103.

[15] Elsinghorst PW，Cieslik JS，Mohr K，et al.First gallamine-tacrine hybrid： design and characterization at cholinesterases and the M2 muscarinic receptor[J].J Med Chem，2007，50（23）：5685-5695.

[16] Arce MP，Rodriguez-Franco MI，Gonzalez-Munoz GC，et al.Neuroprotective and cholinergic properties of multifunctional glutamic acid derivatives for the treatment of Alzheimer's disease[J].J Med Chem，2009，52（22）：7249-7257.

[17] Bembenek SD，Keith JM，Letavic MA，et al.Lead identification of acetyl cholinesterase inhibitors-histamine H3 receptor antagonists from molecular modeling[J].Bioorg Med Chem，2008，16（6）： 2968-2973.

[18] Grassmann S，Apelt J，Sippl W，et al. Imidazole derivatives as a novel class of hybrid compounds with inhibitory histamine N-methyltransferase potencies and histamine hH3 receptor affinities[J].Bioorg Med Chem，2003，11（10）：2163-2174.

[19] Incerti M，F(xiàn)lammini L，Saccani F，et al. Dual-acting drugs： an in vitro study of nonimidazole histamine H3 receptor antagonists combining anticholinesterase activity[J]. ChemMedChem，2010，5（7）：1143-1149.

[20] Di L，Kerns EH，F(xiàn)an K，et al.High throughput artificial membrane permeability assay for blood-brain barrier[J].Eur J Med Chem，2003，38（3）：223-232.

[21] Camps P，F(xiàn)ormosa X，Galdeano C，et al.Novel donepezil-based inhibitors of acetyl- and butyrylcholinesterase and acetylcholinesterase-induced beta-amyloid aggregation[J].J Med Chem，2008，51（12）：3588-3598.

[22] Perez MI C，Monjas L，Rademann J，et al.New tacrine-4-oxo-4H-chromene hybrids as multifunctional agents for the treatment of Alzheimer's disease，with cholinergic，antioxidant，and beta-amyloid-reducing properties[J].J Med Chem，2012，55（3）：1303-1317.

[23] Alptuzun V，Prinz M，Horr V，et al.Interaction of （benzylidene-hydrazono）-1，4-dihydropyridines with beta-amyloid， acetylcholine， and butyrylcholine esterases[J]. Bioorg Med Chem，2010，18（5）：2049-2059.

[24] Rosini M，Simoni E，Bartolini M，et al.Inhibition of acetylcholinesterase， beta-amyloid aggregation， and NMDA receptors in Alzheimer's disease： a promising direction for the multi-target-directed ligands gold rush[J].J Med Chem，2008，51（15）：4381-4384.

[25] Tang H，Zhao HT，Zhong SM，et al.Novel oxoisoaporphine-based inhibitors of acetyl- and butyrylcholinesterase and acetylcholinesterase-induced beta-amyloid aggregation[J].Bioorg Med Chem Lett， 2012，22（6）：2257-2261.

[26] Mandel S，Amit T，Bar-Am O，et al. Iron dysregulation in Alzheimer's disease： multimodal brain permeable iron chelating drugs， possessing neuroprotective-neurorescue and amyloid precursor protein-processing regulatory activities as therapeutic agents[J].Prog Neurobiol，2007，82（6）：348-360.

（收稿日期：2014-05-19）endprint

[13] Fang L，Kraus B，Lehmann J，et al. Design and synthesis of tacrine-ferulic acid hybrids as multi-potent anti-Alzheimer drug candidates[J].Bioorg Med Chem Lett，2008，18（9）：2905-2909.

[14] Fang L，Jumpertz S，Zhang Y，et al. Hybrid molecules from xanomeline and tacrine： enhanced tacrine actions on cholinesterases and muscarinic M1 receptors[J].J Med Chem，2010，53（5）：2094-2103.

[15] Elsinghorst PW，Cieslik JS，Mohr K，et al.First gallamine-tacrine hybrid： design and characterization at cholinesterases and the M2 muscarinic receptor[J].J Med Chem，2007，50（23）：5685-5695.

[16] Arce MP，Rodriguez-Franco MI，Gonzalez-Munoz GC，et al.Neuroprotective and cholinergic properties of multifunctional glutamic acid derivatives for the treatment of Alzheimer's disease[J].J Med Chem，2009，52（22）：7249-7257.

[17] Bembenek SD，Keith JM，Letavic MA，et al.Lead identification of acetyl cholinesterase inhibitors-histamine H3 receptor antagonists from molecular modeling[J].Bioorg Med Chem，2008，16（6）： 2968-2973.

[18] Grassmann S，Apelt J，Sippl W，et al. Imidazole derivatives as a novel class of hybrid compounds with inhibitory histamine N-methyltransferase potencies and histamine hH3 receptor affinities[J].Bioorg Med Chem，2003，11（10）：2163-2174.

[19] Incerti M，F(xiàn)lammini L，Saccani F，et al. Dual-acting drugs： an in vitro study of nonimidazole histamine H3 receptor antagonists combining anticholinesterase activity[J]. ChemMedChem，2010，5（7）：1143-1149.

[20] Di L，Kerns EH，F(xiàn)an K，et al.High throughput artificial membrane permeability assay for blood-brain barrier[J].Eur J Med Chem，2003，38（3）：223-232.

[21] Camps P，F(xiàn)ormosa X，Galdeano C，et al.Novel donepezil-based inhibitors of acetyl- and butyrylcholinesterase and acetylcholinesterase-induced beta-amyloid aggregation[J].J Med Chem，2008，51（12）：3588-3598.

[22] Perez MI C，Monjas L，Rademann J，et al.New tacrine-4-oxo-4H-chromene hybrids as multifunctional agents for the treatment of Alzheimer's disease，with cholinergic，antioxidant，and beta-amyloid-reducing properties[J].J Med Chem，2012，55（3）：1303-1317.

[23] Alptuzun V，Prinz M，Horr V，et al.Interaction of （benzylidene-hydrazono）-1，4-dihydropyridines with beta-amyloid， acetylcholine， and butyrylcholine esterases[J]. Bioorg Med Chem，2010，18（5）：2049-2059.

[24] Rosini M，Simoni E，Bartolini M，et al.Inhibition of acetylcholinesterase， beta-amyloid aggregation， and NMDA receptors in Alzheimer's disease： a promising direction for the multi-target-directed ligands gold rush[J].J Med Chem，2008，51（15）：4381-4384.

[25] Tang H，Zhao HT，Zhong SM，et al.Novel oxoisoaporphine-based inhibitors of acetyl- and butyrylcholinesterase and acetylcholinesterase-induced beta-amyloid aggregation[J].Bioorg Med Chem Lett， 2012，22（6）：2257-2261.

[26] Mandel S，Amit T，Bar-Am O，et al. Iron dysregulation in Alzheimer's disease： multimodal brain permeable iron chelating drugs， possessing neuroprotective-neurorescue and amyloid precursor protein-processing regulatory activities as therapeutic agents[J].Prog Neurobiol，2007，82（6）：348-360.

（收稿日期：2014-05-19）endprint

[13] Fang L，Kraus B，Lehmann J，et al. Design and synthesis of tacrine-ferulic acid hybrids as multi-potent anti-Alzheimer drug candidates[J].Bioorg Med Chem Lett，2008，18（9）：2905-2909.

[14] Fang L，Jumpertz S，Zhang Y，et al. Hybrid molecules from xanomeline and tacrine： enhanced tacrine actions on cholinesterases and muscarinic M1 receptors[J].J Med Chem，2010，53（5）：2094-2103.

[15] Elsinghorst PW，Cieslik JS，Mohr K，et al.First gallamine-tacrine hybrid： design and characterization at cholinesterases and the M2 muscarinic receptor[J].J Med Chem，2007，50（23）：5685-5695.

[16] Arce MP，Rodriguez-Franco MI，Gonzalez-Munoz GC，et al.Neuroprotective and cholinergic properties of multifunctional glutamic acid derivatives for the treatment of Alzheimer's disease[J].J Med Chem，2009，52（22）：7249-7257.

[17] Bembenek SD，Keith JM，Letavic MA，et al.Lead identification of acetyl cholinesterase inhibitors-histamine H3 receptor antagonists from molecular modeling[J].Bioorg Med Chem，2008，16（6）： 2968-2973.

[18] Grassmann S，Apelt J，Sippl W，et al. Imidazole derivatives as a novel class of hybrid compounds with inhibitory histamine N-methyltransferase potencies and histamine hH3 receptor affinities[J].Bioorg Med Chem，2003，11（10）：2163-2174.

[19] Incerti M，F(xiàn)lammini L，Saccani F，et al. Dual-acting drugs： an in vitro study of nonimidazole histamine H3 receptor antagonists combining anticholinesterase activity[J]. ChemMedChem，2010，5（7）：1143-1149.

[20] Di L，Kerns EH，F(xiàn)an K，et al.High throughput artificial membrane permeability assay for blood-brain barrier[J].Eur J Med Chem，2003，38（3）：223-232.

[21] Camps P，F(xiàn)ormosa X，Galdeano C，et al.Novel donepezil-based inhibitors of acetyl- and butyrylcholinesterase and acetylcholinesterase-induced beta-amyloid aggregation[J].J Med Chem，2008，51（12）：3588-3598.

[22] Perez MI C，Monjas L，Rademann J，et al.New tacrine-4-oxo-4H-chromene hybrids as multifunctional agents for the treatment of Alzheimer's disease，with cholinergic，antioxidant，and beta-amyloid-reducing properties[J].J Med Chem，2012，55（3）：1303-1317.

[23] Alptuzun V，Prinz M，Horr V，et al.Interaction of （benzylidene-hydrazono）-1，4-dihydropyridines with beta-amyloid， acetylcholine， and butyrylcholine esterases[J]. Bioorg Med Chem，2010，18（5）：2049-2059.

[24] Rosini M，Simoni E，Bartolini M，et al.Inhibition of acetylcholinesterase， beta-amyloid aggregation， and NMDA receptors in Alzheimer's disease： a promising direction for the multi-target-directed ligands gold rush[J].J Med Chem，2008，51（15）：4381-4384.

[25] Tang H，Zhao HT，Zhong SM，et al.Novel oxoisoaporphine-based inhibitors of acetyl- and butyrylcholinesterase and acetylcholinesterase-induced beta-amyloid aggregation[J].Bioorg Med Chem Lett， 2012，22（6）：2257-2261.

[26] Mandel S，Amit T，Bar-Am O，et al. Iron dysregulation in Alzheimer's disease： multimodal brain permeable iron chelating drugs， possessing neuroprotective-neurorescue and amyloid precursor protein-processing regulatory activities as therapeutic agents[J].Prog Neurobiol，2007，82（6）：348-360.

（收稿日期：2014-05-19）endprint