陳恒屹 康 軍 崔社懷 李 欣

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)和肺氣腫分別屬于限制型和阻塞型肺疾病，具有各自不同的臨床、病理和影像學(xué)特征[1-2]。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，肺纖維化與肺氣腫是截然不同的兩類疾病。隨著臨床實(shí)踐的深入，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)肺纖維化和肺氣腫這兩種疾病常常存在于同一個(gè)體，且傾向于是一類獨(dú)立的疾病[3-4]。2005年Cottin等[5]首先提出了肺纖維化合并肺氣腫(combined pulmonary fibrosis and emphysema, CPFE)綜合征的概念，這一疾病逐漸引起廣泛關(guān)注[6-7]。但目前關(guān)于CPFE綜合征的發(fā)病機(jī)制尚不明確，無(wú)公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也缺乏有效治療手段，并與單純IPF患者之間的病程及預(yù)后差異不清楚。本研究對(duì)我院2008年至2010年確診的IPF患者中合并與不合并肺氣腫病例的臨床資料、肺功能、血?dú)夥治觥⑿夭扛叻直鍯T(high resolution CT, HRCT)及生存時(shí)間進(jìn)行回顧性分析，旨在探討CPFE綜合征的特點(diǎn)，提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)和診治水平。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2007年1月至2010年1月入住本院的符合CPFE綜合征診斷且臨床資料完善的31例患者為CPFE組，并隨機(jī)抽取同期收治的單純IPF患者36例為對(duì)照組。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

CPFE綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[3]：①影像學(xué)提示肺氣腫改變：HRCT顯示邊界清楚的低密度區(qū)，薄壁或無(wú)壁，和/或以雙上肺為主的多發(fā)肺大皰；②肺纖維化改變： HRCT顯示外周和下肺野為主的網(wǎng)格影、蜂窩樣改變，肺結(jié)構(gòu)破壞，牽拉性支氣管擴(kuò)張，伴或不伴局部少許膜玻璃影和/或?qū)嵶冇埃虎鄢庖阎∫虻拈g質(zhì)性肺病，包括藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺病、結(jié)締組織病、職業(yè)或環(huán)境因素所致肺纖維化、結(jié)節(jié)病、淋巴管平滑肌瘤病、肺郎格漢斯組織細(xì)胞增多癥、過(guò)敏性肺泡炎、嗜酸粒細(xì)胞性肺炎。IPF的診斷符合非創(chuàng)傷性診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。

三、研究方法

采集患者所有病歷資料及隨訪記錄。肺功能測(cè)定使用德國(guó)耶格公司(Jaeger)肺功能儀，主要測(cè)定指標(biāo)為第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值%(FEV1% pred)、用力肺活量占預(yù)計(jì)值%(FVC% pred)、第1秒用力呼氣容積與用力肺活量之比(FEV1/FVC)，肺總量占預(yù)計(jì)值%(TLC% pred)、潮氣量占預(yù)計(jì)值%(VC% pred)、殘氣量占預(yù)計(jì)值%(RV% pred)、一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值%(DLCO% pred)。使用美國(guó)BWD3-GEM Premier 3000型血?dú)庾詣?dòng)分析儀測(cè)定患者激素治療前靜息吸空氣狀態(tài)下的血?dú)庵笜?biāo)。胸部HRCT掃描在仰臥位吸氣末時(shí)進(jìn)行。由兩位有經(jīng)驗(yàn)的胸部放射診斷醫(yī)生閱片，意見(jiàn)不一致時(shí)協(xié)商決定。所有患者隨訪至2013年6月。生存時(shí)間為患者確診到死亡或截止的隨訪時(shí)間。截尾事件包括非IPF疾病進(jìn)展所致的患者死亡、隨訪結(jié)束時(shí)患者仍存活或患者失訪。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。生存時(shí)間比較采用Kaplan-Meier法。

結(jié) 果

一、臨床資料

兩組患者男性比例顯著高于女性，組間性別、年齡、吸煙者比例比較無(wú)顯著差異。但CPFE組患者吸煙指數(shù)明顯高于IPF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CPFE組患者FVC% pred、FEV1/FVC%、DLCO% pred明顯低于IPF組，CPFE組患者TLC% pred及VC占預(yù)計(jì)值%均明顯高于IPF組。CPFE組患者肺動(dòng)脈收縮壓明顯高于IPF組。靜息吸空氣狀態(tài)下，CPFE組患者PaO2水平明顯低于IPF組。上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

二、胸部HRCT表現(xiàn)

CPFE組胸部HRCT表現(xiàn)為雙上肺野為主的肺氣腫和肺大皰，雙下肺野為主的肺間質(zhì)改變。其中14例表現(xiàn)為旁間隔型肺氣腫，13例主要表現(xiàn)為小葉中心型肺氣腫，4例主要表現(xiàn)為全小葉型肺氣腫，7例存在肺大皰。31例CPFE患者均存在雙下肺的網(wǎng)格影，其中合并蜂窩肺16例，牽張性支氣管擴(kuò)張15例，索條影11例。影像學(xué)表現(xiàn)，見(jiàn)圖1。

注：A：患者1雙上肺為主的肺氣腫；B：患者1雙下肺為主的網(wǎng)格影；C：患者2雙上肺肺氣腫改變；D：患者2雙下肺為主的網(wǎng)格影、蜂窩肺和牽張性支氣管擴(kuò)張

三、治療情況

31例CPFE患者中，29例(94%)口服乙酰半胱氨酸治療，16例(52%)口服激素>4周，1例(3%)硫唑嘌呤，與IPF組比較無(wú)治療差異。兩組患者接受氧療、機(jī)械通氣治療情況無(wú)明顯差異。但部分CPFE患者中，14例(45%)使用短效β2受體激動(dòng)劑，9例(29%)使用短效抗膽堿藥、6例(19%)使用長(zhǎng)期吸入激素聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑治療，與IPF組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見(jiàn)表2。

四、生存時(shí)間

兩組患者隨訪期間死亡情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CPFE組累積生存率為48.4%，IPF組累積生存率為50.0%。CPFE組與IPF組中位生存時(shí)間分別為(38±5)個(gè)月和(41±4)個(gè)月。兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.55，P=0.63)。兩組患者生存曲線，見(jiàn)圖2。

表2 兩組患者治療狀況比較[n(%)]

圖2 兩組患者生存函數(shù)曲線

討 論

CPFE的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)以胸部HRCT為基礎(chǔ)，廣義上講，CPFE綜合征應(yīng)包括所有肺纖維化和肺氣腫共存的情況[9]。組織病理學(xué)類型包括普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial penumonitis, UIP)、非特異性間質(zhì)性肺炎(non-specific interstitial pneumonia, NSIP)、吸煙相關(guān)性間質(zhì)性肺炎和其他類型間質(zhì)性肺疾病[10-11]。UIP是最常見(jiàn)的類型。本研究入組患者均符合IPF非創(chuàng)傷性診斷標(biāo)準(zhǔn)，CPFE組符合相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)于CPFE的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

關(guān)于CPFE的發(fā)病機(jī)制尚不明確。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，與IPF患者相比，CPFE患者具有更高的吸煙比例[12]。本研究結(jié)果中，兩組患者吸煙比例雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但CPFE患者吸煙指數(shù)顯著高于單純IPF患者。Lee等[13]發(fā)現(xiàn)在煙霧暴露作用下，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1基因高表達(dá)鼠肺組織，并出現(xiàn)肺氣腫合并肺纖維化的病理形態(tài)改變。Chilosi等[14]認(rèn)為，煙草煙霧和環(huán)境污染因素與基因突變、端粒侵蝕共同導(dǎo)致端?？s短，進(jìn)而發(fā)生肺實(shí)質(zhì)異常衰老，出現(xiàn)肺氣腫或肺纖維化，提示吸煙在CPFE的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮作用。除吸煙因素外，Mercer等[15]的研究提示遺傳因素可能導(dǎo)致部分吸煙者發(fā)生CPFE。

本研究中CPFE患者肺總量和潮氣量顯著高于單純IPF患者，但DLCO% pred顯著低于IPF組，PaO2水平亦顯著低于IPF組。且CPFE組患者肺動(dòng)脈壓水平明顯高于IPF組。胸部HRCT結(jié)果提示所有CPFE病例均表現(xiàn)為上葉為主的肺氣腫和下葉為主的肺纖維化表現(xiàn)，大部分病例以旁間隔型肺氣腫和小葉中心型肺氣腫為主，存在CPFE的典型影像學(xué)特征[16]。與COPD患者相比，旁間隔型肺氣腫更常見(jiàn)。CPFE常存在更嚴(yán)重的呼吸困難、嚴(yán)重受損的DLCO、典型HRCT表現(xiàn)以及更顯著的肺動(dòng)脈高壓[5]。CPFE并不僅僅是以IPF為主的間質(zhì)性肺疾病的一個(gè)獨(dú)特表型，而更傾向于具有諸多特征性表現(xiàn)的一類獨(dú)立疾病。因此，臨床上對(duì)于吸煙男性、明顯呼吸困難癥狀、伴有肺動(dòng)脈高壓、HRCT提示示上葉肺氣腫和下葉間質(zhì)纖維化、肺通氣功能和肺容量接近正?；蚴軗p程度輕、DLCO降低和低氧血癥等同時(shí)存在的情況時(shí)，應(yīng)考慮CPFE綜合征?？紤]將CPFE的患者排除在外，或至少在進(jìn)行分層時(shí)納入肺氣腫存在的因素。

CPFE綜合征尚無(wú)特殊治療方法，已有的治療手段包括戒煙、氧療、機(jī)械通氣支持等[14]。本研究中CPFE組有近一半患者使用長(zhǎng)效或短效支氣管擴(kuò)張劑，另19%的患者使用吸入激素聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑治療COPD。我們認(rèn)為支氣管擴(kuò)張劑的使用可能會(huì)改善患者臨床癥狀，而在IPF缺乏有效治療藥物的情況下，積極干預(yù)合并的肺氣腫是否能改善CPFE患者的預(yù)后有待進(jìn)一步研究。

本研究中CPFE患者中位生存期為38±5個(gè)月，與單純IPF組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這一結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致[17-18]。在Mejía等[6]的研究中卻發(fā)現(xiàn)，CPFE組患者中位生存期明顯低于IPF組，認(rèn)為與CPFE組合并更為嚴(yán)重的肺動(dòng)脈高壓有關(guān)。而Todd等[19]報(bào)道CPFE患者的預(yù)后優(yōu)于單純IPF患者，其可能的機(jī)制為吸煙誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)對(duì)肺纖維化的進(jìn)展發(fā)揮一定的保護(hù)作用。同時(shí)，不同研究關(guān)于CPFE的中位生存時(shí)間存在明顯差異(0.9～8.5年)[17-18,20-21]。導(dǎo)致上述研究結(jié)果差異的原因可能與目前關(guān)于CPFE的診斷主要依據(jù)HRCT有關(guān)，而關(guān)于HRCT所示肺氣腫和纖維化病變?nèi)鄙倭炕瘶?biāo)準(zhǔn)，符合該診斷標(biāo)準(zhǔn)的CPFE綜合征患者不僅存在異質(zhì)性，納入的患者病情嚴(yán)重程度也存在差異。

總之，CPFE綜合征的發(fā)生與吸煙密切相關(guān)，具有許多特征性臨床表現(xiàn)。CPFE可能是一種獨(dú)立的綜合征。我們的研究結(jié)果認(rèn)為CPFE的預(yù)后與單純的IPF比較無(wú)顯著差異。但本研究病例數(shù)偏少，納入標(biāo)準(zhǔn)缺乏量化指標(biāo)，因此有關(guān)CPFE的治療策略、預(yù)后判斷仍有待進(jìn)一步研究。

參 考 文 獻(xiàn)

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