張國鋒 侯廣軍 耿憲杰 張春英 張現(xiàn)偉 郜向陽

神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma, NB)是兒童常見的顱外實體惡性腫瘤, 是來源于腎上腺髓質(zhì)或脊椎旁交感神經(jīng)系統(tǒng)的未成熟的胚胎細(xì)胞, 占兒童惡性腫瘤7%～8%［1］, 可發(fā)生在交感神經(jīng)鏈任何部位或腎上腺髓質(zhì), 腹部是最常見發(fā)病部位。由于本病起病隱匿, 部分患兒就診時腫瘤已遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移, 無法完全切除, Kiely等［2］報道NB患者的切除率僅為89%, 在國內(nèi)這一比率更低。近年來, 隨著新的化療方案在神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療中的應(yīng)用, 神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的生存率得到了很大的提高, 但是晚期神經(jīng)母細(xì)胞瘤的預(yù)后仍然很差, 作者回顧總結(jié)了45例兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的臨床資料,總結(jié)分析患兒的病史、臨床表現(xiàn)、臨床分期等情況,以期為臨床工作中進一步提高患兒的生存率提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入對象為2004年5月～2012年5月在鄭州市兒童醫(yī)院確診為腹部神經(jīng)母細(xì)胞瘤的45例患兒的臨床資料。45例患兒均經(jīng)手術(shù)后病理組織檢查證實或者經(jīng)骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)證實, 根據(jù)手術(shù)情況、病理學(xué)檢查和胸片檢查情況, 進行明確的臨床分期。

1.2 隨訪 2010年3～5月通過查閱病歷獲取45例患兒的一般臨床資料, 分析臨床表現(xiàn)、臨床分期及治療情況。2010年5～9月通過復(fù)診、電話、信訪等方式了解患兒術(shù)后預(yù)后情況。隨訪時需復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、血NSE、乳酸脫氫酶。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 45例患兒中男27例(60.0%),女18例(40.0%), 男女比例1.5:1。45例患兒診斷年齡為2～136個月,中位年齡33個月,男患兒平均診斷年齡為38個月,女患兒平均診斷年齡為28個月。36個月(3歲)以下約占75.0% ,其中 2～36個月33例, 36～60個月9例, 60～120個月2例,120個月以上1例。

2.2 腫瘤原發(fā)部位及臨床特征 腫瘤原發(fā)于腎上腺28例(62.2%), 后腹膜5例(11.1%), 頸部6例(13.3%), 縱隔6例(13.3%), 首發(fā)癥狀為腹部腫物者38例(84.4%),伴有腹痛30例(66.6%),腹脹20例(44.4%),胸腔積液6例(13.3%), 伴發(fā)熱10例(22.2%)。就診時遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移12例(26.6%),其中肺轉(zhuǎn)移5例(6.4%), 肝轉(zhuǎn)移7例(5.1%), 合并骨髓轉(zhuǎn)移10例(22.2%), 所有患兒均有不同程度的貧血。

2.3 臨床分期及實驗室檢查 臨床分期采用國際神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期系統(tǒng)(international neuroblastoma stage system, INSS)［3］的分期標(biāo)準(zhǔn)進行臨床分期, 45例患兒臨床分期如下:II期5例(11.1%),Ⅲ期13例(28.8%),Ⅳ期27例(60.0%)。45例患兒中行VMA定量檢測38例(84.4%), 其中>30 mg/24 h者30例(78.9%), 45例行血清NSE檢測, >100 ng/L者41例(91.1%),29例行AFP定性檢測, 均為陰性, 30例行血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)檢測,其中>700 U/L者25例(83.3%)。

2.4 治療及預(yù)后 45例神經(jīng)母細(xì)胞瘤中行根治切除術(shù)30例(66.6%), 姑息性切除術(shù)4例(8.8%), 活檢術(shù)3例(6.6%)。骨髓穿刺診斷8例。術(shù)前腫瘤已破潰3例(3.8%),證實有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移13例(28.8%)。II期采用化療方案1(環(huán)磷酰胺、阿霉素)和方案2(順鉑、足葉乙苷)交替化療, 共12個月；臨床Ⅲ期、Ⅳ期采用方案3(長春新堿、環(huán)磷酰胺、順鉑、依托泊苷)和方案4(依異環(huán)磷酰胺、吡喃阿霉素、卡鉑托泊苷)交替化療,共18個月。

2.5 隨訪結(jié)果 截至2012年5月1日,45例患者中成功隨訪40例,失訪5例,隨訪率為88.8%。成功隨訪40例中, 8例無瘤生存, 14例帶瘤生存, 9例因術(shù)后放棄化療而死亡, 9例因病情惡化或者復(fù)發(fā)死亡, 1年生存率：81.6%, 2年生存率53.5%, 5年生存率12.8%。45例患兒各臨床分期死亡病例數(shù)和死亡時間如下： II期5例中術(shù)后2年內(nèi)死亡1例, 占該期患者的20.0%；Ⅲ期13例中術(shù)后2年內(nèi)死亡2例, 2～5年內(nèi)死亡4例, 分別占該期患者的15.3%和30.7%；Ⅳ期27例中術(shù)后2年內(nèi)死亡6例, 2～5年內(nèi)死亡2例, 分別占該期患者的22.2%和7.4%。

3 討論

NB是兒童常見的惡性實體腫瘤, 90%患者<5歲, 男性多于女性, 成人少見, 本組診斷年齡為2～136個月,中位診斷年齡33個月,男患兒平均診斷年齡為38個月,女患兒平均年齡為28個月。36個月(3歲)以下約占75.0% ,其中2～36個月33例, 36～60個月9例, 60～120個月2例,120個月以上1例。

神經(jīng)母細(xì)胞瘤在臨床表現(xiàn)和影像學(xué)上有其獨特的表現(xiàn),診斷上并不困難, 但需與腎細(xì)胞癌、肝母細(xì)胞瘤及淋巴瘤相鑒別。腹部腫物或者腹大是神經(jīng)母細(xì)胞瘤最常見的臨床癥狀,早期常不伴有其他癥狀, 當(dāng)腫瘤比較大時,可有腹部不適、氣促等表現(xiàn),如果瘤體破裂, 會出現(xiàn)劇烈腹痛, 往往以急腹癥來診。本組患兒腫瘤原發(fā)于腎上腺28例(62.2%), 后腹膜5例(11.1%), 頸部6例(13.3%), 縱隔6例(13.3%), 首發(fā)癥狀為腹部腫物者38例(84.4%),伴有腹痛30例(66.6%),腹脹20例(44.4%),胸腔積液6例(13.3%), 伴發(fā)熱10例(22.2%)。就診時遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移12例(26.6%),其中肺轉(zhuǎn)移5例(6.4%), 肝轉(zhuǎn)移7例(5.1%), 所有患兒均有不同程度的貧血, 腹痛主要為腫瘤生長過快, 內(nèi)部缺血壞死炎性物質(zhì)釋放。

兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤惡性程度高, 雖然有自然消退現(xiàn)象,但大多數(shù)患兒病情進展比較迅速, 死亡率仍較高, 對于診斷明確患兒, 如有手術(shù)適應(yīng)證, 手術(shù)治療對于NB患兒仍是首選治療方法。文獻報道［4］完整切除原發(fā)腫瘤要好于腫瘤部分切除者。適時完整切除腫瘤對于NB 的診斷和治療都是必要的。本組患兒行根治切除術(shù)30例(66.6%), 姑息性切除術(shù)4例(8.8%), 活檢術(shù)3例(6.6%)。骨髓穿刺診斷8例。術(shù)前腫瘤已破潰3例(3.8%),證實有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移13例(28.8%)。腫瘤完整切除患兒的5年存活率明顯優(yōu)于腫瘤未能完整切除者及保守治療者, 提示對于NB要診斷明確, 首選治療為手術(shù)治療, 輔助以化療的綜合治療, 以提高NB患兒的生存率。

腫瘤標(biāo)志物在神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診斷、判斷預(yù)后及疾病監(jiān)測方面臨床意義重大, 在腫瘤的轉(zhuǎn)化和負(fù)荷增加過程中出現(xiàn)改變, 文獻報道［5］神經(jīng)母細(xì)胞瘤有合成和分泌兒茶酚胺的能力, 其代謝產(chǎn)物VMA在患兒尿液中的含量的增高有助于神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診斷。血清 NSE對NB的診斷、療效評價和隨訪均有指導(dǎo)意義。血清NSE存在于神經(jīng)元和神經(jīng)來源的細(xì)胞中, 對于NB具有高度的敏感性和特異性, Ⅲ期, Ⅳ期患兒血清NSE增高明顯, >100 ng/ml者預(yù)后不佳, 是NB的預(yù)后影響因素［6］。本組患兒檢測結(jié)果顯示血清NSE均明顯升高, 隨著臨床分期的升高, 血清NSE升高明顯, 本組患兒血清NSE>100 ng/ml者41例(91.1%), 且腫瘤原發(fā)于腹部患兒血清NSE顯著高于頸部及縱膈組, 提示對于發(fā)熱伴腹痛、腿痛患兒及腹部腫物患兒, 檢測血清NSE有利于NB的早期診斷, 檢測方法方法簡單, 適于在基層醫(yī)院推廣。也有研究提示［7］MYCN基因擴增與神經(jīng)母細(xì)胞瘤的預(yù)后有著直接的關(guān)系,MYCN基因高表達, 預(yù)后差。

神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療需要多學(xué)科配合協(xié)作。早期診斷、早期發(fā)現(xiàn)降低患者確診時的臨床分期,早期手術(shù)配合個體化的綜合治療,定期復(fù)查等都對改善患者的預(yù)后起到積極的作用。

［1］張錦華.小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤.北京:人民衛(wèi)生出版社, 2009:21-22.

［2］Kiely E.A technique for excision of abdominal and pelvic neuroblastoma.Ann R Coll Surg Engl, 2007, 89(4):342-348.

［3］Brodeur GM, Pritchard J, Berthold F, et al.Revisions in the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging,and response to treatment.J Clin Oncol, 1993, 11(8):1466-1477.

［4］Li K, Dong KR, Gao JC, et al.Neuroblastoma Management in Chinese Children.Invest Surg, 2012,25(2):86-92.

［5］Strenger V, Kerbl R, Dornbusch HJ, et al.Diagnostic and prognostic impact of urinary catecholamines in neuroblastoma patients.Pediatr Blood Cancer, 2007,48(5):504-509.

［6］Riley RD, Heney D, Jones DR, et al.A systematic review of molecular and biological tumor makers in neuroblastoma.Clin Cancer Res, 2004,10 (1Pt1):4-12.

［7］Canete A,Gerrard M,Rubie H, et al.Poor survival for infants with MYCN-amplified metastatic neuroblastoma despite intensified treatment:the International Society of Paediatric Oncology European Neuroblastoma Experience.J Clin Oncol, 2009,27(7):1014-1019.