張建芝 楊歡 趙少敏

·論著·

坤泰膠囊在多囊卵巢綜合征不孕癥中的應用價值

張建芝 楊歡 趙少敏

目的研究坤泰膠囊對多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)引起的不孕癥患者的內分泌調節(jié)和促排卵方面的作用。方法前瞻性研究80例PCOS不孕癥患者，A組口服坤泰膠囊，3個月后促排卵1個周期，B組口服達英-35，3個月后開始促排卵1個周期。比較2組預處理后基礎清促血黃體激素(luteinizing hormone LH)和雄激素(androgn，T)水平變化，加用HMG的例數和劑量，誘排日子宮內膜的厚度和形態(tài)，排卵率和妊娠率。結果2組患者經過3個月坤泰膠囊和達英-35預處理后基礎血清LH和T水平均降至正常水平的比例差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。A組患者應用克羅米芬(clomifene citrate capsules，CC)后，共有12例需要加用HMG誘導卵泡發(fā)育至成熟，少于B組患者的20例，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。A組平均加用HMG的劑量小于B組(P>0.05)。A組誘排日子宮內膜厚度和“A”型內膜的比例均顯著高于B組(P<0.05)。而“B”型和“C”型內膜的比例2組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組排卵率妊娠率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論坤泰膠囊對于PCOS不孕癥患者的內分泌調節(jié)作用，與達英-35相當，但是口服避孕藥(oral contraceptive pills,OCP)的副作用比坤泰膠囊藥相對大很多。在促排卵中的對內膜、排卵及最終妊娠率均有積極作用，是一種可供選擇的促排卵輔助藥物。

多囊卵巢綜合征;排卵誘導；坤泰膠囊；達英-35；子宮內膜；尿促性素；克羅米芬；妊娠率

多囊卵巢綜合征(PCOS)是由于下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸功能紊亂引起的一種常見的婦科內分泌疾病，以長期無排卵或稀發(fā)排卵、卵巢多囊性增大、高雄激素血癥或高雄激素體征等臨床表現為基本特征，是女性常見的生殖功能障礙性疾病，在育齡期女性中的患病率為6%～10%[1]。PCOS是卵巢無排卵性不孕的最常見原因，約占50%～70%[2]。臨床上對于PCOS不孕癥的主要治療方法為調整內分泌水平，藥物促排卵。目前調整內分泌水平主要是降低高血清LH和T水平，最常用的是各種口服避孕藥(OCP)。長期應用OCP易造成肝腎功能損害、血栓、肥胖，體液潴留，同時易造成乳房脹痛，頭痛，情緒抑郁，性欲減退。更不容忽視的是患者通常認為應用OCP治療周期長，使其可能妊娠的時間延遲。坤泰膠囊為純中藥制劑，滋陰清熱，安神除煩。大量資料顯示其可改善卵巢功能，內源性調節(jié)促卵泡成熟激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、睪酮(T)、催乳素(PRL)水平，治療更年期綜合征[1，2],預防卵巢早衰[3]，提高子宮內膜容受性[4]。宋暉等[5]研究認為坤泰膠囊有利于促進PCOS患者卵泡生長，提高卵泡質量，誘導排卵，與克羅米芬合用能降低其對子宮內膜和宮頸黏液的不利影響，從而提高妊娠率。王國賀[6]研究認為PCOS患者促排卵時加人中藥坤泰膠囊既可促進卵泡發(fā)育排出又減少了CC本身對內膜及宮頸黏液的不良影響提高妊娠率達到較好的臨床治療效果。本研究觀察坤泰膠囊在PCOS不孕癥中聯合克羅米芬/尿促性素促排卵治療中，對患者內分泌的調節(jié)效果，及最終妊娠率情況，進而說明坤泰膠囊在PCOS不孕癥患者中的應用效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年6月至2013年3月于我院婦科門診就診的PCOS不孕癥患者80例，年齡21～38歲，不孕時間1～5年。全部為已婚女性，有生育要求，將80例患者隨機分為坤泰膠囊組(A組)，達英-35組(B組)，每組40例。2組年齡、體重指數、基礎內分泌水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

項目A組B組P值年齡(歲)24±323±4>0．05BMI(kg/m2)27±627±5>0．05基礎內分泌 FSH(U/ml)6．5±2．67．4±3．5>0．05 LH(U/ml)12±910±6>0．05 E2(pg/ml)56±672±10>0．05 T(ng/ml)0．7±0．30．7±0．5>0．05

1.2 納入與排除標準 (1)納入標準：所有患者均符合PCOS診斷標準，治療前1個月內未使用過任何性激素類及對HPO產生作用的藥物；經輸卵管X線照射下造影檢查證實雙側輸卵管通暢心、肝、腎和凝血等功能正常，并經婦科檢查、超聲、內分泌檢查等排除生殖器原因；男方精液檢查基本正常。(2)排除標準：入組前，患者均經過全身及實驗室檢查排除急慢性傳染病、軀體器質性疾病、夫妻雙方染色體異常和精神病等，官畸形、生殖系統(tǒng)炎癥及腫瘤、卵巢巧克力囊腫、或者嚴重的子宮腺肌癥、甲狀腺功能障礙、高泌乳素血癥。

1.3 診斷標準 偶發(fā)排卵和(或)無排卵；臨床和(或)生化指標提示高雄激素血癥，并排除其他可能致病的因素，如先天性腎上腺增生、分泌雄激素腫瘤、庫欣綜合征等；卵巢多囊樣改變：B超檢查可見一側或雙側卵巢直徑2～9 mm的卵泡≥12個，和(或)卵巢體積≥10 cm3。符合其中兩項者即可診斷為PCOS。

1.4 治療方法 A組口服坤泰膠囊(貴陽新天藥業(yè)股份有限公司生產)4粒/次，3次/d，連用3個月，經期停藥，若患者不能正常行經，則定期黃體酮20 mg，1次/d，連用5 d轉經。B組于月經第5天口服達英-35 1片/d，連用21 d停藥來經第5天重復用藥，連用3個周期。2組均于第4個月經周期的月經第2天上午空腹抽靜脈血檢測性激素水平。A組于月經第5天繼續(xù)服用坤泰膠囊至確定妊娠或促排卵助孕失敗，B組停用達英-35后單純應用促排卵藥物。2組均于月經第5天服用克羅米芬50 mg/d，連用5 d。于月經第11天陰道B超監(jiān)測卵泡生長情況、子宮內膜形態(tài)及厚度，視卵泡大小加用尿促性素37.5 U/d，連用4 d，若無優(yōu)勢卵泡發(fā)育則繼續(xù)原劑量應用3 d，若仍無優(yōu)勢卵泡發(fā)育，則以37.5 U為單位，每7天加量1次，直到有優(yōu)勢卵泡發(fā)育，繼續(xù)原劑量至卵泡發(fā)育至直徑≥18 mm，肌內注射注射液絨促性素1萬U，指導同房，48 h后陰道B超監(jiān)測排卵情況，若排卵則予黃體酮20 mg，肌內注射，1次/d，14 d后測血HCG確定是否妊娠，排卵后35 d陰道B超示宮腔內孕囊回聲見或者未見原始心血管搏動及異位妊娠確定為臨床妊娠。

1.5 觀察指標

1.5.1 性激素水平：預處理3個月后月經第2天晨起8∶00空腹抽靜脈血檢測血清FSH、LH、E2、T水平。

1.5.2 卵泡大?。郝雅荽笮∫月雅葑畲笃矫婵v橫兩條經線的平均值表示。

1.5.3 子宮內膜厚度及類型：A型：呈三線型，外層和中央為強回聲線，外層與宮腔中線之間為低回聲區(qū)和暗區(qū)，見于排卵前；B型：為均一的中等強度回聲，宮腔強回聲中線斷續(xù)不清，見于排卵中；C型：為均質強回聲，無宮腔中線回聲，見于排卵后。

1.5.4 加用HMG量：應用克羅米芬后隔日B超如卵泡直徑≤1.0 cm，需加用尿促性素(HMG)促卵泡生長直至卵泡直徑18～20 mm，計算加用HMG總量。

1.5.5 排卵：優(yōu)勢卵泡成熟后注射HCG，48 h后陰道B超示原優(yōu)勢卵泡消失或縮小，子宮直腸窩有液性暗區(qū)3～10 mm，卵泡邊緣模糊、內有稀疏光點，有時可見血腫為排卵征象。

1.5.6 妊娠：排卵后14 d測血HCG，如升高提示妊娠，排卵后35 d陰道B超示宮腔內孕囊回聲見或者未見原始心血管搏動及異位妊娠確定為臨床妊娠。

2 結果

2.1 預處理后基礎性激素水平 服藥前A組血清LH水平和或T水平異常者共13例，應用坤泰膠囊3個月后基礎血清激素水平76.9%(10/13)恢復正常，B組用藥前血清LH水平和或T水平異常者共9例，應用達英-35治療3個周期后基礎性激素水平77.8%(7/9)恢復正常，2組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 2組優(yōu)勢卵泡發(fā)育成熟需加用HMG的例數及用量 A組應用克羅米芬后需加用HMG的例數及用量均少于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組需加用HMG的例數及平均用量 n=40

注：與A組比較，*P<0.05

2.3 2組誘排日子宮內膜厚度及形態(tài) A組28例患者排卵，B組26例患者排卵。A組發(fā)生排卵患者誘排日子宮內膜厚度及“A”型內膜出現比例均優(yōu)于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，“B”型及“C”型內膜比例2組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組誘排日子宮內膜厚度及形態(tài) n=40，例(%)

注：與A組比較，*P<0.05

2.4 2組排卵率及妊娠率 A組排卵率與妊娠率均高于B組，但是差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組排卵率和妊娠率 例(%)

3 討論

PCOS不孕癥患者促排卵前需調整月經周期、調節(jié)內分泌水平，使性激素恢復正常水平后再行促排卵治療。臨床上常用OCP，通過抑制下丘腦、垂體LH分泌而抑制卵泡膜細胞高雄激素生成，恢復HPO的正常功能。應用達英-35 3個月后聯合克羅米芬/尿促性素促排卵可獲得較高的排卵率及妊娠率[7]。但其應用易造成肝腎功能損害、血栓形成、肥胖等，使機體免疫功能下降，導致卵巢自身的免疫功能降低。

坤泰膠囊為純中藥制劑，其組方：熟地黃、白芍、黃連、阿膠、茯苓、黃芩。方中熟地黃為君藥，歸肝腎經，活血氣，滋腎氣，封填骨髓，補益真陰;阿膠佐助熟地黃補血滋陰，二者可為卵泡生長奠定物質基礎。坤泰膠囊可內源性調節(jié)性激素水平，長期服用無毒性，不含性激素成分，無激素致癌風險，已廣泛應用于臨床，治療圍絕經期綜合征，可顯著改善圍絕經期癥狀，改善女性性生活，長期服用無子宮內膜癌，乳腺癌的風險。本研究坤泰膠囊與達英-35相比，其對PCOS患者高血清LH和高T的調節(jié)作用相當，并且很好的避免了長期服用激素的副作用，是一種很好的可供選擇的藥物。

氯米芬(clomiphene,CC)，是PCOS不孕癥治療的一線治療方法。CC可與下丘腦雌激素受體結合，使中樞神經系統(tǒng)對循環(huán)中的雌激素水平的感應被阻滯，脈沖式促性腺激素釋放激素和促性腺激素增加，進一步促進卵泡發(fā)育。PCOS患者應用CC后排卵率可達80%，但妊娠率為30%～60%。主要原因是由于克羅米芬的局部抗雌激素作用，使宮頸黏液黏稠不利于精子的生存與穿行，同時影響子宮內膜的發(fā)育，雖有優(yōu)勢卵泡生長及排卵但子宮內膜過薄，從而影響受精卵著床。坤泰膠囊可改善子宮內膜纖維化，促進損傷內膜的再生，修復并改善內膜形態(tài)。本研究說明促排卵過程中輔助加用坤泰可以明顯改善子宮內膜的厚度和形態(tài)。坤泰組的排卵率和妊娠率均較達英-35組高，但是由于例數，促排周期偏少，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，有待進一步大樣本臨床研究證實。

本研究顯于坤泰膠囊用于PCOS不孕癥中,可有效調節(jié)性激素水平，改善卵巢功能，促進卵泡發(fā)育，減少HMG用量，改善子宮內膜形態(tài)，增加子宮內膜厚度，一定程度彌補了應用克羅米芬高排卵低妊娠的不足，為廣大PCOS不孕癥患者提供了新的治療方法。

1 陳蓉，陳繼英，林守清，等.坤泰膠囊治療更年期綜合征的作用-隨機、雙盲平行對照臨床研究.中國婦幼保健，2005,20：1751-1754.

2 陳穎異.中醫(yī)治療圍絕經期綜合征的思路與方法.中國中醫(yī)藥科技，2010,17：434.

3 馬新想，張富青.坤泰膠囊在卵巢早衰患者中的臨床應用分析.中國醫(yī)學工程， 2012,20：68-69.

4 南燕，段予新，李玉潔.坤泰膠囊對不孕癥患者子宮內膜容受性的影響.新鄉(xiāng)醫(yī)學院學報， 2012,29：384-385.

5 宋暉，韓星，田國華.坤泰膠囊對多囊卵巢綜合征促排卵臨床療效觀察.中國婦幼保健，2012,27：5194-5196.

6 王國賀.坤泰膠囊在多囊卵巢綜合征患者促排卵治療中的輔助療效觀察.中國社區(qū)醫(yī)師，2014,3:83-84.

7 彭愛萍，張水仙.達英-35配合促排卵法治療多囊卵巢綜合征的療效觀察.實用預防醫(yī)學， 2011,18：1699-1700.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.22.017

073100 河北省曲陽縣中醫(yī)院

R 711.6

A

1002-7386(2014)22-3408-03

2014-05-07)