曾曉露 熊鴻燕 葉詩洋 王太武

囊性纖維化(cystic fibrosis, CF)是一種外分泌腺功能紊亂的常染色體隱性遺傳性疾病，主要由囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR)基因突變引起[1]。該病可累及呼吸、消化、內(nèi)分泌、生殖等多個(gè)系統(tǒng)，其臨床表現(xiàn)隨年齡的不同而有所不同，新生兒期主要表現(xiàn)為胎糞性腸梗阻、持續(xù)黃疸、腸閉鎖等；嬰兒期主要為發(fā)育不良、金黃色葡萄球菌肺炎等；兒童期主要表現(xiàn)為遠(yuǎn)端腸梗阻、慢性鼻竇炎或鼻息肉、慢性胰腺炎、肝病等；青年期和成年期主要為支氣管擴(kuò)張、咯血、門靜脈高壓癥、變應(yīng)性支氣管肺曲霉病、無精癥等[2]。除此之外，在任何年齡都可能出現(xiàn)杵狀指、咸味皮膚、咳嗽、咳痰、呼吸道分泌物粘性銅綠假單胞菌的分離、低氯性代謝性堿中毒等。其中反復(fù)急進(jìn)性的肺部感染為其主要的致死原因[3]。

據(jù)報(bào)道，該病好發(fā)于歐美白色人種，發(fā)病率約為1/3000[4]。歐美國家早在1985年就開始對CF實(shí)行新生兒篩查，在美國CF基金會(US CFF)、歐洲CF協(xié)會(ECFS)等組織的推動(dòng)下，現(xiàn)今已在美國、英國等國家實(shí)現(xiàn)了全面的新生兒篩查，建立了多中心的觀察隊(duì)列，這對于CF患者的早發(fā)現(xiàn)和早治療起到了積極作用。相反的，在非洲及亞裔人群中，CF被認(rèn)為極為“罕見”，僅日本有報(bào)道CF的估計(jì)患病率為1/350 000，但這一數(shù)據(jù)是根據(jù)日本的病例報(bào)告和同時(shí)期新生兒出生率估算得到，準(zhǔn)確性不得而知[5-6]。在中國，由于新生兒CF篩查實(shí)驗(yàn)及汗液實(shí)驗(yàn)未普及，大陸地區(qū)從1975年至今，除去資料不完整或缺乏確切診斷證據(jù)者外，僅報(bào)道26例CF患者[7]。但CF相關(guān)的臨床癥狀，在中國人群中并不罕見，例如新生兒的胎糞性腸梗阻，兒童的慢性胰腺炎，肝病，成年人的支氣管擴(kuò)張，無精癥等，這些疾病有很大一部分病因都不明確，是否與CF有關(guān)，已有研究者對此提出了疑問，但準(zhǔn)確結(jié)論還有待進(jìn)一步研究[8-9]。

本研究基于歐美國家已對CF建立了多個(gè)大樣本的研究隊(duì)列，且隊(duì)列研究為觀察性研究中論證強(qiáng)度最高的研究方法，故選取CF的隊(duì)列研究進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)；同時(shí)因?yàn)榉磸?fù)肺部感染導(dǎo)致的肺功能不全是80%以上的CF患者的死亡原因[3]，故本次系統(tǒng)評價(jià)主要針對呼吸系統(tǒng)進(jìn)行，旨在對近5年CF在世界范圍報(bào)道病例的分布情況、臨床癥狀、肺部細(xì)菌的感染及耐藥情況做一描述，從而提高在CF研究尚不足地區(qū)的臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識，幫助世界各地CF患者及早認(rèn)識發(fā)覺此病，并展開合理治療，提高生存率和生活質(zhì)量。

資料與方法

一、檢索策略

選擇PubMed、Medline(via OvidSP)、Embase、Web of Science和the Cochrane Database 5個(gè)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索(檢索時(shí)間為2008年5月至2013年5月)。檢索的主題詞為：“cystic fibrosis”, “cohort study”； 限制條件為：“published in the last 5 years”, “humans”。用Endnote軟件對檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行管理并去重。

二、納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

在文獻(xiàn)納入過程中，由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行審核，如有異議的，由2位研究者討論決定納入與否，以保證研究質(zhì)量。

根據(jù)研究類型與疾病特點(diǎn)，文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)從文獻(xiàn)類別、樣本量、診斷標(biāo)準(zhǔn)等方面確定：

1. 研究類型：隊(duì)列研究，或者所使用的患者資料為前瞻性收集的觀察性研究；排除綜述、病例報(bào)告、或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

2. 文中病例的樣本量大于等于20例。

3. 文中CF有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)、確診方法或數(shù)據(jù)來源于以前已發(fā)表的CF隊(duì)列數(shù)據(jù)庫。

4. 排除非英文的文獻(xiàn)。

三、資料提取及分析

由2位研究者按照設(shè)計(jì)好的提取表格獨(dú)立進(jìn)行資料提取，內(nèi)容包括：發(fā)表的國家、年限、發(fā)表病例數(shù)、病例性別與年齡、研究類型、CF臨床特征、CF肺部疾病的相關(guān)癥狀、CF肺部感染的相關(guān)細(xì)菌及耐藥情況。

運(yùn)用EXCEL2007對提取的信息進(jìn)行儲存分析，并運(yùn)用ArcGIS10.0軟件進(jìn)行作圖。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索出584篇相關(guān)文獻(xiàn)，通過閱讀文章題目、摘要排除179篇文獻(xiàn)，剩余文獻(xiàn)閱讀全文，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入260篇文獻(xiàn)，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)納入排除流程圖

二、病例基本特征及發(fā)表文獻(xiàn)的分布

本次系統(tǒng)評價(jià)一共納入的260篇文獻(xiàn)，總共包含260 879例CF患者病例(由于一些文獻(xiàn)的病例來自于同一個(gè)隊(duì)列數(shù)據(jù)庫，而他們的納入排除標(biāo)準(zhǔn)又有部分重疊，不能進(jìn)行區(qū)分，故本次研究提及的病例數(shù)為發(fā)表病例數(shù)，并不是絕對病例數(shù))。這些病例的年齡2個(gè)月～63歲，平均年齡18.7歲；男女比例為1.05︰1(95 876男/90 756女)。由于有些文獻(xiàn)只給出了病例的平均年齡和年齡范圍，我們沒能得到病例的年齡分布數(shù)據(jù)。

CF在多個(gè)國家均有報(bào)道，按照方法中的納入標(biāo)準(zhǔn)，本研究選取了近5年CF隊(duì)列研究且病例數(shù)大于20的文獻(xiàn)，以保證病歷資料的準(zhǔn)確性和代表性，最后納入的260篇文獻(xiàn)，分別來自于21個(gè)國家(圖2)。其中86篇文獻(xiàn)218 679病例來自于美國，37篇文獻(xiàn)15 436病例來自于英國，20篇文獻(xiàn)7825病例來自于加拿大，24篇文獻(xiàn)2700病例來自于法國，18篇文獻(xiàn)2341病例來自于澳大利亞，13篇文獻(xiàn)3235病例來自于德國，11篇文獻(xiàn)3324病例和1119病例分別來自于意大利和荷蘭。

圖2 260篇發(fā)表文獻(xiàn)的世界分布情況

三、診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床表現(xiàn)

CF是一種多器官的全身性疾病，臨床表現(xiàn)變異很大，不同年齡、不同個(gè)體表現(xiàn)都可能不同，這對CF的診斷造成了一些困難。美國CF基金會、歐洲CF協(xié)會、CFF協(xié)作組和WHO都發(fā)表有相應(yīng)的診斷指南[10-12]。

在本次的系統(tǒng)評價(jià)中，綜合各種診斷標(biāo)準(zhǔn)，我們使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：有1個(gè)或多個(gè)CF的典型臨床表現(xiàn)(胰腺或汗腺功能異常、呼吸道疾病、無精癥等)，合并2次以上汗液實(shí)驗(yàn)陽性(汗液氯離子濃度>60 mmol/L)，或者合并2個(gè)致病性CFTR突變位點(diǎn)。

由此診斷標(biāo)準(zhǔn)納入文獻(xiàn)后，歸納出病例的主要臨床表現(xiàn)為以下4個(gè)方面：胃腸道癥狀、呼吸系統(tǒng)癥狀、內(nèi)分泌疾病和生殖系統(tǒng)疾病，見表1。具體的151 948例 (58.24%)表現(xiàn)出CF肺病，其中最主要的是慢性呼吸道感染，其他還包括支氣管擴(kuò)張、肺不張、呼吸衰竭等；3 3185例 (12.72%)患有胰腺功能不全；3938例 (1.51%)患有CF相關(guān)的糖尿?。?389例 (0.92%)患有CF相關(guān)的肝病，特別是膽汁性肝硬化；2205例 (0.85%)患有胎糞性腸梗阻(病例都為嬰兒期患此病)；1136例(0.44%)患有鼻竇疾病，包括鼻竇炎和鼻息肉；92例(0.04%)患有無精癥。CF的相關(guān)癥狀除以上一些外，還有許多，例如骨質(zhì)疏松、慢性腹瀉、營養(yǎng)不良等癥狀在一些文獻(xiàn)中也有敘及，因病例數(shù)太少，未做統(tǒng)計(jì)。

注：CF：囊性纖維化

四、CF肺部常見癥狀

對260篇文獻(xiàn)中提及肺部癥狀的22篇文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)CF肺部常見癥狀依次為：細(xì)菌持續(xù)定植于氣道、慢性咳嗽咳痰、喘息、胸悶、呼吸困難、咯血、發(fā)紺、杵狀指。實(shí)驗(yàn)室檢查多表現(xiàn)為FEV1下降和SaO2下降。影像學(xué)檢查多表現(xiàn)為支氣管擴(kuò)張、肺浸潤影和空氣陷閉征，見表2。

表2 CF肺病報(bào)道的主要癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查

注：CF：囊性纖維化

五、肺部細(xì)菌感染及耐藥情況

本次系統(tǒng)評價(jià)顯示，CF相關(guān)的肺部病原菌主要包括銅綠假單胞菌(pseudomonasaeruginosa, PA)、金黃色葡萄球菌(staphylococcusaureus, SA)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantstaphylococcusaureus, MRSA)、洋蔥伯克桿菌屬(burkholderiacepacia, BC)、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌(stenotrophomonasmaltophilia, SM)、流感嗜血桿菌(haemophilusinfluenza, HI)、煙曲霉菌(aspergillusfumigatus, ASP)、氧化木糖無色桿菌(achromobacterxylosoxidans, AX)和肺結(jié)核分支桿菌(nontuberculousmycobacteria, NTM)。其中PA和SA為最主要的病原菌，分別以97 156例和49 578例占總病例數(shù)的37.24%和19.00%；MRSA占2.67%。ASP是本次統(tǒng)計(jì)的唯一真菌，感染病例占總病例的1.01%。其他格蘭陰性桿菌——BC、SM、HI、AX、NTM分別占到1.81%、1.18%、1.38%、0.66%和0.02%。PA對多種抗生素耐藥，包括阿米卡星、 氨曲南、 頭孢吡肟 、孢他啶、環(huán)丙沙星 、粘菌素、美羅培南、慶大霉素、亞胺培南、氧氟沙星、哌拉西林、他唑巴坦、替卡西林-克拉維酸；SA主要對阿奇霉素耐藥；而MRSA對環(huán)丙沙星、克林霉素、紅霉素、慶大霉素、利福平都耐藥；ASP對抗真菌藥伊曲康唑產(chǎn)生耐藥，見表3。

注：“+”為病原菌有耐藥情況，“-”為病原菌沒有耐藥情況

討 論

本研究所作系統(tǒng)評價(jià)顯示，在260篇文獻(xiàn)關(guān)于囊性纖維化的隊(duì)列研究中，發(fā)表報(bào)道前5位的國家依次為美國、英國、加拿大、意大利和法國，一方面可能由于在這些國家CFTR突變基因攜帶人群數(shù)量大，另一方面可能由于這些地區(qū)的人們對CF的重視程度高，國家資金投入大，對CF的研究工作處于國際先進(jìn)水平，診斷治療技術(shù)都處于領(lǐng)先地位，有利于CF的檢出。

CF的發(fā)表文獻(xiàn)在各大洲的分布是不平衡的，在統(tǒng)計(jì)出的21個(gè)國家中，除以色列為亞洲國家外，其余都為歐美國家。發(fā)表病例數(shù)在這些國家中的分布也是不平衡的，美國的發(fā)表病例數(shù)占總發(fā)表病例數(shù)的84%，居于第一位。這可能是因?yàn)槊绹鵀殚_展新生兒篩查最早的國家，CF隊(duì)列建立和病案管理較為全面，這也說明了對CF的重視與投入程度，直接影響著CF的檢出率。

CF的臨床表現(xiàn)以肺部疾病為主，特別是反復(fù)進(jìn)行性的肺部感染，已被證明是CF的主要致死原因[3]。從結(jié)果可以看出，CF肺部病原菌的感染情況與院內(nèi)肺部感染的細(xì)菌分布十分相似，都以革蘭陰性桿菌為主[13-14]，特別是銅綠假單胞菌，已被多位學(xué)者證明為CF病原菌中感染最廣，對治療和預(yù)后影響最大的細(xì)菌[15-17]。這種相似的細(xì)菌分布，不僅不利于CF肺部感染患者的早期檢出，也容易使得臨床上按照一般肺部感染進(jìn)行常規(guī)治療，導(dǎo)致這些患者常年反復(fù)住院而得不到準(zhǔn)確的診斷。同時(shí)，反復(fù)的抗生素運(yùn)用致使耐藥性的產(chǎn)生，增大了治療的難度。這一情況，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視。

中國目前沒有一篇CF符合病例數(shù)大于20人的隊(duì)列研究，但有學(xué)者指出，從1974年到2006年共檢索出26例中國CF病例，CF發(fā)病率雖然很低，但突變等位基因的絕對量可能相當(dāng)大[7]。李慧萍等[8]也指出由于亞裔CF患者臨床表現(xiàn)沒有歐美及高加索人典型，多因支氣管擴(kuò)張、反復(fù)肺部感染，如PA感染等久治不愈，或由于近親婚配而其子女出現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)時(shí)，才引起重視，且亞裔CFTR基因突變譜不同于歐美及高加索人種，因此，可能構(gòu)成不同于歐美及高加索人種的大量潛在的原發(fā)突變和CF患者群。因此在包括中國在內(nèi)的CF被認(rèn)為極為“罕見”的亞非國家中，仍不能忽視CF的潛在威脅，應(yīng)盡早開展早期篩查，建立CF隊(duì)列，進(jìn)行CF的研究。

本次系統(tǒng)評價(jià)存在著一些局限性。首先，本研究的檢索主題詞只設(shè)定為CF和隊(duì)列研究，雖提高了研究資料的準(zhǔn)確性和驗(yàn)證強(qiáng)度，但研究內(nèi)容的異質(zhì)性十分大，使得一些資料不能進(jìn)行合并，丟失了信息。其次，在一些文獻(xiàn)中，對臨床癥狀和肺部病原菌的描述并不全面，例如一些主要內(nèi)容不是研究病原菌的文獻(xiàn)，只給出了最主要的一兩種細(xì)菌的感染情況，而其他細(xì)菌是否感染，并未說明，這可能會導(dǎo)致研究結(jié)果的不準(zhǔn)確性。最后，由于歐美國家隊(duì)列研究所納入的病例，多來自于各個(gè)中心或醫(yī)院的隊(duì)列數(shù)據(jù)庫，為避免病例的過多重復(fù)納入，本研究只選擇了近5年的文獻(xiàn)。同時(shí)，為了提高病例的代表性，也只納入了病例數(shù)大于20的文獻(xiàn)，這使得一些小樣本的研究未被納入。然而一些對CF研究起步較晚的國家，特別是一些亞非國家，還沒有建立CF隊(duì)列，僅有小樣本研究資料或病例報(bào)告[18-19]。所以，本次系統(tǒng)評價(jià)得到的CF發(fā)表文獻(xiàn)分布信息，可能只代表了CF研究相對領(lǐng)先的一些國家的情況。而對于小樣本的CF研究資料，尚有待進(jìn)一步的評價(jià)研究。

參 考 文 獻(xiàn)

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