董春霞 劉冰 胡天曉 牛凱

·論著·

IgA腎病患者血漿不對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸的臨床價(jià)值

董春霞 劉冰 胡天曉 牛凱

目的通過(guò)分析經(jīng)腎活檢證實(shí)為IgAN的患者ADMA水平與常規(guī)臨床指標(biāo)的關(guān)系，判斷ADMA作為新型生物標(biāo)志物在IgA腎病診治中應(yīng)用的可行性。方法選取2011年1月至2012年7月經(jīng)腎活檢證實(shí)的IgAN患者82例，由體檢中心選取健康志愿者28名作為對(duì)照組，均抽取空腹血測(cè)量血漿不對(duì)稱(chēng)性二甲基精氨酸(ADMA)、血糖(GLU)、血脂(Lipid)、蛋白尿(Proteinuria)、尿素氮(BUN) 、肌酐(Scr)、尿酸(Uv)水平。血漿ADMA采取試劑盒以ELISSA方法測(cè)得。生化指標(biāo)于化驗(yàn)室采用酶學(xué)指標(biāo)測(cè)得。eGFR采用公式測(cè)得。并使用酸沉淀比濁法進(jìn)行定量測(cè)定24 h尿蛋白定量。記錄各指標(biāo)情況，分析不對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸(dimethylarginine,ADMA)與其他臨床指標(biāo)及病理?yè)p傷程度的相關(guān)性。結(jié)果IgA腎病組與對(duì)照組相比，膽固醇、三酰甘油水平明顯升高(P<0.01)；血肌酐、ADMA水平明顯升高，eGFR水平明顯減低，較對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。IgA腎病組血漿ADMA水平較對(duì)照組明顯升高(P<0.01)。ADMA與Scr、UP呈正相關(guān)(r值分別為0.554、0.503，P<0.01)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.632，P<0.01)；多元線性回歸顯示，ADMA與Scr正相關(guān)(β=0.343，P<0.01)，與UP正相關(guān)(β=0.331，P<0.01)，與eGFR負(fù)相關(guān)(β=-0.346，P<0.01)。結(jié)論IgA腎病患者與健康對(duì)照組相比，在eGFR未發(fā)生明顯下降的時(shí)期，血清ADMA已出現(xiàn)明顯升高，ADMA可能作為評(píng)價(jià)IgA腎功能的指標(biāo)。

IgA腎?。徊粚?duì)稱(chēng)二甲基精氨酸

IgA腎病是最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病，絕大多數(shù)患者病情呈慢性進(jìn)行性發(fā)展，其中約1/3的患者在發(fā)病10～20年后進(jìn)展到終末期腎衰竭。預(yù)測(cè)個(gè)體IgA腎病腎功能的進(jìn)展與結(jié)局仍然是一個(gè)難題，在IgA腎病患者治療過(guò)程中，我們迫切需要一個(gè)新的指標(biāo)，可以早期監(jiān)測(cè)IgA腎病患者腎功能變化，評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率的下降及腎小球硬化的程度，以更好地管理和治療這一疾病人群。非對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸(ADMA)是一種內(nèi)源性一氧化氮合酶抑制劑，具有競(jìng)爭(zhēng)性抑制NOS活性，減少一氧化氮(NO)生成作用[1，2]。ADMA與多種疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。本試驗(yàn)測(cè)定了82例經(jīng)腎活檢證實(shí)為IgA腎病的患者的ADMA水平，探究對(duì)IgA腎病診療的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月至2012年7月我院腎內(nèi)科住院患者，經(jīng)腎活檢證實(shí)為IgA腎病的患者82例，其中男44例，女38例；年齡19～55歲，平均年齡(36±13)歲。選取同期我院體檢中心健康體檢者28例，其中男14例，女14例；年齡30～52歲，平均年齡(34±11)歲。IgA腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)：腎活檢免疫病理檢查在腎小球系膜區(qū)有以IgA為主的顆粒狀沉積，同時(shí)伴有系膜細(xì)胞增生、基質(zhì)增多、電鏡觀察系膜區(qū)電子致密物沉積。

1.2 方法

1.2.1 抽取患者晨空腹靜脈血4 ml，采用日本HITACHI 7600-110型全自動(dòng)生化分析儀上機(jī)自動(dòng)進(jìn)樣檢測(cè)血生化全項(xiàng)，試劑盒來(lái)源于日本日立公司。尿液標(biāo)本測(cè)定24 h尿蛋白定量。

1.2.2 血漿ADMA測(cè)定 抽取患者晨空腹靜脈血2 ml，離心15 min，1 000 r/min，取上清液，-80℃凍存待測(cè)。ADMA采用ELISA試劑盒測(cè)定。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 與對(duì)照組相比，IgA腎病組血清膽固醇、三酰甘油、肌酐水平明顯升高(P<0.01)；eGFR水平明顯減低(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 2組對(duì)象臨床生化指標(biāo)

項(xiàng)目對(duì)照組(n=28)IgA腎病組(n=82)平均動(dòng)脈壓(mmHg)99±17103±18膽固醇(mmol/L)4.0±0.75.7±2.3#高密度脂蛋白(mmol/L)1.11±0.201.39±0.95三酰甘油(mmol/L)1.4±0.42.7±2.0#尿酸(μmol/L)284±56321±94血肌酐(μmol/L)72±10109±48#eGFR(ml·min-1·1.73m-2)109±1977±29#

注：與對(duì)照組比較,*P<0.05,#P<0.01

2.2 血漿ADMA水平 IgA腎病組患者血漿ADMA(0.49±0.17)μmol/L高于對(duì)照組(0.22±0.05)μmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.3 ADMA與臨床各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性分析 ADMA與Scr、UP呈正相關(guān)(r值分別為0.554、0.503，P<0.01)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.632，P<0.01)；多元線性回歸顯示，ADMA與Scr正相關(guān)(β=0.343，P<0.01)，與UP正相關(guān)(β=0.331，P<0.01)，與eGFR負(fù)相關(guān)(β=-0.346，P<0.01)。

3 討論

NO稱(chēng)內(nèi)皮源性舒張因子，是一種重要的生物調(diào)節(jié)劑。生物體中NO主要來(lái)源于細(xì)胞合成，不同來(lái)源所產(chǎn)生的NO有不同的作用。由于在大多數(shù)血管區(qū)域，包括腎血管，內(nèi)皮細(xì)胞的新陳代謝活躍，所以?xún)?nèi)皮細(xì)胞的完整性對(duì)于維持正常的血管功能至關(guān)重要。ADMA為內(nèi)源性NO合酶抑制劑，已經(jīng)在動(dòng)物模型中被證明，可以引起腎小球與腎間質(zhì)周?chē)?xì)血管缺血，從而導(dǎo)致腎小球硬化和腎間質(zhì)損傷[3]。CKD患者血漿ADMA水平明顯升高，腎臟是ADMA代謝的主要場(chǎng)所，腎臟組織的損傷可使ADMA降解下降。ADMA在IgA腎病患者體內(nèi)，通過(guò)抑制NO合成，導(dǎo)致腎臟慢性缺血。

3.1 ADMA與蛋白尿 越來(lái)越多的證據(jù)顯示，蛋白尿并不僅僅是慢性腎臟病(CKD)進(jìn)展的生物標(biāo)志物，而且本身可加重腎臟損害，直接導(dǎo)致疾病進(jìn)展。研究表明，ADMA可以損害腎小球的濾過(guò)屏障，從而導(dǎo)致腎小球?qū)Π椎鞍椎耐ㄍ感栽黾覽4]。本研究證實(shí)ADMA與蛋白尿顯著相關(guān)。腎小球?yàn)V過(guò)膜主要由上皮及內(nèi)皮細(xì)胞組成，不論其功能和或形態(tài)的改變均可導(dǎo)致對(duì)尿蛋白通透性增加，是產(chǎn)生大量蛋白尿的重要原因。ADMA可以加重蛋白尿，加重腎臟損害。ADMA在細(xì)胞中的含量較血漿中更豐富。我們假設(shè)，可以通過(guò)減少有害細(xì)胞的凋亡以減少ADMA的水平。研究證實(shí)，RSA阻滯劑可以改善糖尿病腎病患者的蛋白尿和血管內(nèi)皮功能。在糖尿病腎病1期，使用雷米普利治療，減少循環(huán)細(xì)胞死亡受體，同時(shí)減少ADMA，使得尿蛋白減少[5]。

3.2 ADMA與腎小球?yàn)V過(guò)率 本研究中，IgAN患者血漿ADMA水平較健康志愿者明顯升高。ADMA作為一種小分子物質(zhì)，與蛋白有較高的結(jié)合力。這可以解釋低的腎小球?yàn)V過(guò)與體內(nèi)低劑量的游離ADMA有關(guān)。不同于傳統(tǒng)的腎功能受損標(biāo)志物血清肌酐、尿素氮等指標(biāo)，不僅因?yàn)槟I功能受損導(dǎo)致的腎臟清除減少、DDAH酶含量減少等原因造成ADMA蓄積，同時(shí)ADMA作為內(nèi)皮功能受損及血管通透性減低的參與因子，也直接作用于腎臟濾過(guò)功能的減低。

3.3 ADMA與肌酐 慢性腎臟病的發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜的，多種因素導(dǎo)致其進(jìn)展。在這些因素中，氧化應(yīng)激被認(rèn)為是在慢性腎臟病的發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。有研究顯示，與健康受試者相比，血壓正常的CKD患者全身和腎內(nèi)氧化應(yīng)激均明顯增加[6]。這些結(jié)果表明氧化應(yīng)激和慢性腎病的這些患者的進(jìn)展之間的關(guān)系。而ADMA作為內(nèi)源性NO合酶抑制劑，它的升高被認(rèn)為是在CKD進(jìn)展中的第一步。近年來(lái)的研究表明，ADMA可能參與了腎臟疾病的進(jìn)展，高濃度的ADMA預(yù)示著腎功能的加速減退。一項(xiàng)關(guān)于老年慢性腎臟病患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，血漿ADMA的水平是進(jìn)展為終末期腎臟疾病以及死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。ADMA的濃度升高0.1 mmol/L，便使其進(jìn)展為終末期腎臟病和導(dǎo)致死亡的危險(xiǎn)增加了20%。本研究顯示IgA腎病患者血漿ADMA 水平與肌酐水平呈正相關(guān)。結(jié)果提示ADMA是能夠反映腎功能的一個(gè)標(biāo)志物。

本研究結(jié)果顯示，血漿ADMA水平與蛋白尿、肌酐呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)。由于ADMA與IgA腎病患者臨床生化指標(biāo)具有直接的關(guān)系，其有望成為新的標(biāo)志物，為IgA腎病患者臨床診治提供參考。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2014.15.034

項(xiàng)目來(lái)源：河北省科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展支撐計(jì)劃(編號(hào)：12276104D-85)

050051 石家莊市，河北省人民醫(yī)院腎內(nèi)科

牛凱，050051 石家莊市，河北省人民醫(yī)院腎內(nèi)科；

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R 692

A

1002-7386(2014)15-2321-02

2014-01-03)