袁柏思 金鑫鑫 劉 炯 路又可 楊妙芳 王少東 季洪贊 汪芳裕

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院消化內(nèi)科(210002)

原發(fā)性食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma, NEC)是一種罕見(jiàn)、高惡性程度的食管腫瘤，約占食管惡性腫瘤的0.05%～7.6%，最近WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)將其分為小細(xì)胞、大細(xì)胞和混合性腺NEC三類(lèi)[1]。食管NEC臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方式亦尚未形成共識(shí)。本研究通過(guò)回顧性分析26例病理確診食管NEC患者的臨床資料，以期為該病的診斷和治療提供參考。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

收集南京軍區(qū)南京總醫(yī)院2001年1月～2012年12月住院治療食管NEC患者的病史資料，匯總分析各病例的臨床、內(nèi)鏡、影像學(xué)、病理學(xué)表現(xiàn)以及治療和隨訪(fǎng)情況。

二、診斷和分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2010年第4版WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)中的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤命名和分類(lèi)[1]，對(duì)入組病例進(jìn)行回顧性病理診斷，將腫瘤分為小細(xì)胞、大細(xì)胞和混合性NEC(見(jiàn)表1)。根據(jù)第7版UICC/AJCC食管癌TNM分期確定腫瘤病理分期。

表1 食管NEC病理分類(lèi)鑒別標(biāo)準(zhǔn)[2-3]

結(jié) 果

一、一般情況

共26例食管NEC患者納入分析，其中男21例，女5例，男女比例為4.2∶1；發(fā)病年齡46～75歲，平均(60.1±8.8)歲。患者發(fā)病年齡段分布和個(gè)人史見(jiàn)表2。

二、臨床表現(xiàn)

本組食管NEC患者的首發(fā)癥狀為胸骨后疼痛、進(jìn)食梗阻感、吞咽困難、上腹痛等，以進(jìn)食梗阻感/吞咽困難最為多見(jiàn)(見(jiàn)表2)。

三、內(nèi)鏡和影像學(xué)表現(xiàn)

本組食管NEC內(nèi)鏡下形態(tài)各異，包括潰瘍型、隆起型、蕈傘型和息肉樣(見(jiàn)圖1、表2)。

食管NEC的胸部CT表現(xiàn)為食管壁環(huán)形或不規(guī)則增厚，或形成腔內(nèi)腫塊；食管周?chē)緦幽：?、消失；周?chē)鞴偈芾酆?或)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；增強(qiáng)掃描可見(jiàn)腫塊輕度強(qiáng)化，可合并低密度壞死灶(見(jiàn)圖2)。

表2 26例食管NEC患者臨床特征分析

A：距門(mén)齒25～27 cm食管中段黏膜下隆起型病變，大小約3 cm×2 cm，病理診斷：小細(xì)胞NEC；B：距門(mén)齒36 cm食管下段長(zhǎng)蒂息肉樣病變，大小約1 cm×1.5 cm，病理診斷：小細(xì)胞NEC

不同類(lèi)型的食管NEC食管鋇餐檢查表現(xiàn)各異，可表現(xiàn)為病變區(qū)食管黏膜皺襞增粗、紊亂、中斷和扭曲；小凹陷或隆起性病變，管壁僵硬，擴(kuò)張伸展受限；可有不同程度的梗阻，鋇劑通過(guò)緩慢，近端不同程度擴(kuò)張；可形成潰瘍，呈地圖狀；可表現(xiàn)為縱形腔外龕影，周邊可見(jiàn)環(huán)堤，病變與正常管壁分界清晰(見(jiàn)圖3)。

四、病理學(xué)表現(xiàn)

本組食管NEC腫瘤中心部位以食管中段居多(見(jiàn)表2)，病理類(lèi)型包括小細(xì)胞NEC(69.2%)、大細(xì)胞NEC(3.8%)和合并鱗癌的混合性NEC(26.9%)(見(jiàn)圖4、表3)。所有病例均結(jié)合免疫組化標(biāo)記明確診斷， 常用免疫組化標(biāo)記物突觸素(Syn)、嗜鉻粒蛋白A(CgA)、廣譜細(xì)胞角蛋白(CKpan)、神經(jīng)元特異性烯醇酶(NSE)、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(TTF-1)、p63、CD99、p53陽(yáng)性率見(jiàn)表2。

圖2 1例食管NEC CT檢查示食管中段管壁明顯增厚，管腔狹窄，食管與周?chē)Y(jié)構(gòu)分界不清(箭頭所示為食管NEC)

圖3 1例食管NEC 鋇餐檢查示食管中段充盈缺損(箭頭所示)，管腔不規(guī)則狹窄，管壁僵硬，黏膜糾集破壞，與正常管壁分界清晰

本組食管NEC的TNM分期情況見(jiàn)表2，9例(34.6%)患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，11例(42.3%)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中5例轉(zhuǎn)移至肝臟，其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位包括骨和肺各2例，縱隔和心包各1例。

表3 26例食管NEC病理分類(lèi)(n)

五、治療和隨訪(fǎng)

本組食管NEC患者中23例(88.5%)行根治性手術(shù)，手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥包括肺部感染(2例)和乳糜性胸腔積液(1例)，經(jīng)治療后均好轉(zhuǎn)，無(wú)手術(shù)相關(guān)死亡病例。9例(34.6%)患者行全身性靜脈化療，化療方案包括依托泊苷聯(lián)合順鉑、紫杉醇聯(lián)合順鉑、長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑等；3例對(duì)肝臟轉(zhuǎn)移灶行經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)；3例行腫瘤局部放療。自確診后開(kāi)始隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)期間(1個(gè)月～7年)6例患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，其中5例死亡。

討 論

自1952年英國(guó)病理學(xué)家Mckeown[4]首次報(bào)道2例食管小細(xì)胞癌以來(lái)，國(guó)內(nèi)外報(bào)道食管NEC的文獻(xiàn)逐漸增多，但因發(fā)病率較低，臨床上對(duì)該病的認(rèn)識(shí)及其治療均存在一定局限性。近12年間于南京軍區(qū)南京總醫(yī)院住院治療的食管惡性腫瘤患者共7711例，食管NEC僅占0.34%(26例)， 證實(shí)該病相對(duì)罕見(jiàn)。本組食管NEC患者男性明顯多于女性，男女比例為4.2∶1，可能與男性吸煙更為常見(jiàn)有關(guān)(食管NEC患者常有嚴(yán)重吸煙史[1])，患者發(fā)病年齡較大，均為45歲以上的中老年，平均發(fā)病年齡(60.1±8.8) 歲，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[2-3,5]。本組患者的首發(fā)癥狀如胸骨后疼痛、進(jìn)食梗阻感、吞咽困難、上腹痛等與胃食管反流病、食管癌等的表現(xiàn)無(wú)明顯差異，因而較易被誤診，因此對(duì)出現(xiàn)上述癥狀的患者需考慮該病的可能，應(yīng)行胃鏡和活檢病理檢查以明確診斷。

A：癌細(xì)胞呈巢狀分布，纖維間質(zhì)少，腫瘤細(xì)胞小，核深染，呈圓形、卵圓形或短梭形，核分裂象易見(jiàn)，胞質(zhì)極少，細(xì)胞邊界不清(HE染色，×200)；B：免疫組化Syn染色陽(yáng)性(×200)；C：免疫組化CgA染色陽(yáng)性(×200)

食管NEC的胸部CT和食管鋇餐檢查表現(xiàn)與其他食管惡性腫瘤無(wú)明顯差異，多為潰瘍性或隆起性病變等非特異性影像學(xué)表現(xiàn)，但這兩項(xiàng)檢查為非侵入性，較易為患者所接受，?？砂l(fā)現(xiàn)腫瘤并明確定位，對(duì)該病的診斷有一定價(jià)值。

胃鏡檢查是確診食管NEC的重要手段，內(nèi)鏡下可見(jiàn)腫瘤為潰瘍型、蕈傘型新生物，亦有病變表現(xiàn)為黏膜下隆起型或帶蒂息肉樣，后兩種表現(xiàn)在食管鱗癌和腺癌中較少見(jiàn)，因此食管NEC還需與食管平滑肌瘤、食管息肉等良性病變鑒別。本組食管NEC腫瘤中心部位均為食管中下段(中段73.1%，下段26.9%)，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相符[2-3,5]。

病理聯(lián)合免疫組化標(biāo)記是確診食管NEC的主要依據(jù)，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物Syn、CgA為必須檢測(cè)項(xiàng)目。本組患者Syn陽(yáng)性率較高(80.0%)，CgA陽(yáng)性率較低(21.4%)，而相關(guān)回顧性研究中Syn和CgA陽(yáng)性率均較高[2-3]。多種免疫組化標(biāo)記物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)食管NEC的診斷有較大幫助，但對(duì)小細(xì)胞和大細(xì)胞NEC無(wú)鑒別價(jià)值[2]。

本組食管NEC的病理類(lèi)型以小細(xì)胞NEC居多(69.2%)，混合性均為合并鱗癌，而相關(guān)文獻(xiàn)中混合性除合并鱗癌外尚包括合并腺癌，可能與研究人群不同有關(guān)[2-3]。有研究[3]顯示混合性NEC的預(yù)后優(yōu)于單純NEC，但亦有研究[2]報(bào)道混合性NEC患者的存活期與單純NEC無(wú)明顯差異。本組食管NEC的TNM分期相對(duì)較晚，24例為Ⅱ～Ⅳ期，76.9%(20/26)的患者發(fā)生轉(zhuǎn)移，主要為縱隔淋巴結(jié)和肝轉(zhuǎn)移，與該病侵襲性相對(duì)較高有關(guān)。因此，縱隔和肝臟是食管NEC患者的重點(diǎn)隨訪(fǎng)部位。

食管NEC的治療方式包括化療、放療、手術(shù)治療等，外科手術(shù)是目前有可能治愈該病的主要方法。本組23例患者行根治性手術(shù)，手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率為13.0%(3/23)，經(jīng)治療后均好轉(zhuǎn)，無(wú)手術(shù)相關(guān)死亡病例，術(shù)后生存期最長(zhǎng)者已超過(guò)7年。Casas等[6]指出，單純采用局部治療的食管小細(xì)胞癌患者中位生存期僅為5個(gè)月，而局部治療聯(lián)合化療者中位生存期為20個(gè)月。Ding等[7]對(duì)病變局限的食管小細(xì)胞癌患者的研究顯示，局部治療聯(lián)合化療與單純局部治療者的5年生存率分別為27.2%和0%，中位生存期分別為22和11個(gè)月，Cox回歸顯示化療為正向獨(dú)立預(yù)后因素(HR=2.92, 95% CI: 1.25～6.80)。Lu等[5]和Zhu等[8]的研究均提示，無(wú)論是病變局限還是廣泛的食管小細(xì)胞癌，局部治療聯(lián)合全身性治療的生存獲益均優(yōu)于局部治療。

綜上所述，食管NEC是一種低發(fā)病率、侵襲性生長(zhǎng)的惡性腫瘤，易發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，診斷主要依賴(lài)胃鏡活檢病理檢查，需與胃食管反流病、食管良性腫瘤、食管癌等進(jìn)行鑒別；早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷以及局部治療與全身性治療相結(jié)合是延長(zhǎng)患者生存期的重要手段。該病的最佳治療策略尚需開(kāi)展前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。

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