袁 霞 柴克霞 陳媛清 尹啟超

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院血液風(fēng)濕科,青海 西寧 810001)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是全身血管與關(guān)節(jié)滑膜組織發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)的自身免疫性疾病，是導(dǎo)致患者失去活動能力的主要病因之一〔1〕。隨著RA的診斷與治療技術(shù)的不斷提高，提高了患者的生存時間，但是RA早發(fā)動脈粥樣硬化引起的心血管疾病成為了RA患者的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，已成為了RA患者病死的主要原因。研究表明〔2〕，慢性炎癥是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的關(guān)鍵，高遷移率族蛋白 (HMGB)1是RA的主要炎癥介質(zhì)，在早發(fā)動脈粥樣硬化后心血管疾患中具有重要的地位。研究〔3〕表明，慢作用抗風(fēng)濕藥(DMARDs)可顯著減少早發(fā)動脈粥樣硬化后心血管疾病的發(fā)病率，但其機(jī)制尚未清楚。本文旨在探討甲氨蝶呤、來氟米特在RA早發(fā)動脈粥樣硬化預(yù)防中的應(yīng)用價值及機(jī)制。

1 資料與方法

1.1臨床資料 隨機(jī)選取我院2009年8月至2013年8月住院部112例RA患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合RA的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期內(nèi)無使用作用抗風(fēng)濕藥物，對甲氨蝶呤、來氟米特等DMARDs藥物及非甾體類抗炎藥無過敏的患者。以數(shù)字法隨機(jī)將其分為三組，聯(lián)合組42例，其中男6例，女36例，年齡61～74〔平均(67.12±12.54)〕歲，病程1～10年，平均(3.87±1.54)年；單純組35例，其中男4例，女31例，年齡62～75〔平均(68.33±13.07)〕歲，病程1～11年，平均(4.01±1.44)年；對照組：35例，其中男6例，女29例，年齡61～75〔平均(68.12±12.54)〕歲，病程1～10年，平均(3.87±1.54)年；三組患者性別、年齡、病程的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 ①聯(lián)合組患者用藥方法：甲氨蝶呤(上海信誼藥廠公司，批號：H31020644)7.5～10 mg，1次/w，口服；來氟米特(福建匯天生物藥業(yè)公司，批號：H20050175)20 mg，1次/d，口服；②單純組患者用藥方法：甲氨蝶呤10～15 mg，1次/w，口服；③對照組：常規(guī)內(nèi)科治療，不使用DMARDs；全部患者在治療過程中嚴(yán)禁使用其他DMARDs藥物及抗白細(xì)胞介素(IL)-1 制劑與抗腫瘤壞死因子(TNF)-α 制劑等生物制劑，可適當(dāng)給予小劑量的激素治療及鎮(zhèn)痛消炎藥物，注意糖皮質(zhì)激素用量應(yīng)<10 mg/d，NSAIDs類藥物<推薦用量的最大劑量。

1.3檢測方法 采用酶聯(lián)免疫吸附劑測定(ELISA)方法進(jìn)行HMGB1水平的檢測，HMGB1 ELISA試劑盒購自武漢新啟迪生物公司，在室溫下平衡30 min后打開ELISA試劑盒，按照說明書進(jìn)行血清HMGB1水平的檢測。使用全自動生化檢測儀進(jìn)行常規(guī)血脂水平的檢查。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1臨床療效 ①根據(jù)患者晨僵、關(guān)節(jié)壓痛與腫脹、握力及患者紅細(xì)胞沉降率(ESR)水平將患者的療效分別評定為:明顯進(jìn)步、進(jìn)步、改善、無效，統(tǒng)計(jì)患者的治療有效率，其中治療有效率=(明顯進(jìn)步+進(jìn)步+改善)/研究例數(shù)×100%。②記錄患者治療后晨僵時間、檢測的ESR與C反應(yīng)蛋白(CRP)水平、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)與關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)(根據(jù)十個手指的疼痛或腫脹程度評價0～5分，分?jǐn)?shù)越低，疼痛或腫脹程度越輕)

1.4.2比較組間患者血脂指標(biāo)三酰甘油(TG)、血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、HMGB1之間的差異，評價不同DMARDs藥物對早發(fā)動脈粥樣斑塊形成的影響。

2 結(jié) 果

2.1各組間臨床療效與不良反應(yīng)的比較 聯(lián)合組患者治療有效率顯著高于單純組與對照組(P<0.05)；在治療過程中，組間不良反應(yīng)比較差異無顯著性(P>0.05)。聯(lián)合組患者晨僵、ESR、CRP、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)顯著改善并優(yōu)于單純組(均P<0.05)和對照組(均P<0.01)；治療后的聯(lián)合組、單純組臨床指標(biāo)顯著優(yōu)于治療前(均P<0.05)。見表1，表2。

2.2各組血脂、HMGB1蛋白水平的比較 聯(lián)合組患者TG、TC、LDL-c、HMGB1顯著改善并優(yōu)于單純組(均P<0.05)和對照組(均P<0.01)；治療后的聯(lián)合組、單純組TG、TC、LDL-C、HMGB1顯著優(yōu)于治療前(均P<0.05)。見表3。

2.3各組發(fā)生動脈粥樣硬化患者血脂水平的差異 112例患者中發(fā)生動脈粥樣硬化的患者35例，其中聯(lián)合組5例(14.29%)，單純組13例(37.14%)，對照組17例(48.57%)，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；各組間血脂水平比較見表4。

表1 各組臨床療效比較〔n(%)〕

表2 各組間臨床指標(biāo)之間的比較

表3 各組血脂、HMGB1 蛋白水平的比較

表4 各組發(fā)生動脈粥樣硬化患者血脂水平比較

3 討 論

RA患者并發(fā)心腦血管疾病的發(fā)病率是正常體檢者的2倍以上，并發(fā)心腦血管疾病的病死率占單純性RA病死率的一半以上。有關(guān)研究〔5〕表明，血管內(nèi)皮功能異常、脂蛋白代謝紊亂、慢性炎癥、胰島素抵抗等均在RA早發(fā)動脈粥樣硬化中具有重要的作用。其中慢性炎癥引起RA患者脂質(zhì)代謝異常的現(xiàn)象已逐漸引起臨床治療醫(yī)師的關(guān)注。本研究提示聯(lián)合治療效果更佳。

眾多研究表明〔6,7〕，炎癥可改變脂蛋白的結(jié)構(gòu)，改變LDL-C的密度與大小，增加了動脈粥樣硬化的發(fā)生率，另一方面，炎癥可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞與單核細(xì)胞對超氧化物的分泌，增加了LDL-C的氧化，已氧化的LDL-C又可促進(jìn)TNF-α、IL等炎癥因子的釋放，增加了動脈粥樣硬化的發(fā)生并促使RA早發(fā)動脈粥樣硬化患者病情的進(jìn)一步發(fā)展。甲氨蝶呤是一種抑制細(xì)胞炎癥因子的發(fā)生，抑制DNA嘌呤形成的抗葉酸類藥物〔8〕。來氟米特是一種具有調(diào)節(jié)免疫與抑制細(xì)胞增殖的異惡唑衍生物，來氟米特通過調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞免疫、增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的增殖功能，抑制DNA嘧啶的形成用以緩解RA病情的發(fā)生與發(fā)展〔9〕。甲氨蝶呤與來氟米特作用于不同環(huán)節(jié)，兩者聯(lián)用將產(chǎn)生協(xié)同作用。經(jīng)過甲氨蝶呤、來氟米特等DMARDs藥物治療后，RA的血脂水平顯著降低、RA早發(fā)動脈粥樣硬化的發(fā)生率降低、血脂水平均顯著降低，本研究結(jié)果提示了患者脂質(zhì)代謝紊亂現(xiàn)象得以顯著的改善。DMARDs藥物具有改善脂質(zhì)代謝及慢性炎癥在脂質(zhì)代謝、動脈粥樣硬化中發(fā)揮了重要的作用〔10〕。DMARDs藥物對RA早發(fā)動脈粥樣硬化的預(yù)防價值還體現(xiàn)在甲氨蝶呤、來氟米特可減少炎癥介質(zhì)相關(guān)蛋白與HMGB1蛋白的表達(dá)量〔11〕，降低動脈粥樣硬化的發(fā)生與緩解RA早發(fā)動脈粥樣硬化患者病情的發(fā)展〔12〕。與本研究結(jié)果相一致。

本研究揭示了聯(lián)合使用甲氨蝶呤、來氟米特治療可顯著降低患者的血脂水平與HMGB1水平，并在預(yù)防RA早發(fā)動脈粥樣硬化中具有重要的臨床意義。

綜上，聯(lián)合使用甲氨蝶呤、來氟米特治療的療效顯著，不良反應(yīng)低，DMARDs藥物預(yù)防RA早發(fā)動脈粥樣硬化的機(jī)制主要是降低血脂與HMGB1水平。

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