吳靜波,蔡杰衡,陳志峰,馬翔

(廣東藥學(xué)院附屬第一醫(yī)院 麻醉科,廣東 廣州 510080)

胸外科手術(shù)通常采用單肺通氣(OLV),但是與雙肺通氣(TLV)相比,OLV時(shí)肺容量顯著下降,因此平均氣道壓升高,導(dǎo)致通氣側(cè)肺的機(jī)械張力增加,使肺泡血管受壓、肺血管阻力(PVR)上升,引發(fā)肺泡內(nèi)的促炎反應(yīng)。應(yīng)用小潮氣量(VT)低氣道壓(容量及壓力限制通氣)通氣可能對(duì)開(kāi)胸手術(shù)的患者更有利[1]。在本次前瞻性隨機(jī)臨床研究中,我們旨在探討對(duì)應(yīng)用OLV行開(kāi)胸手術(shù)的患者,標(biāo)準(zhǔn)通氣(VT=10 ml·kg-1)是否使肺功能產(chǎn)生時(shí)間相關(guān)的改變。同時(shí)還針對(duì)降低VT(5 ml·kg-1)會(huì)減少OLV期間和之后機(jī)械通氣相關(guān)肺炎性反應(yīng)的假設(shè)進(jìn)行驗(yàn)證。

1 資料與方法

1.1 一般資料

40例擬行擇期開(kāi)胸手術(shù)的患者(ASAⅡ～Ⅲ級(jí))均簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：心功能不全(紐約心臟病協(xié)會(huì)NYHA分級(jí)>Ⅱ級(jí))、肺部疾病(肺活量或FEV1低于預(yù)期值的50%)、肺動(dòng)脈高壓(肺動(dòng)脈平均壓>30 mmHg)和凝血功能異常者，3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)免疫調(diào)節(jié)劑(抑制細(xì)胞生長(zhǎng)藥物、皮質(zhì)類固醇激素、非甾類抗炎藥、疫苗和血制品)的患者，大量吸煙和有急性炎癥表現(xiàn)(臨床診斷、C- 反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)或體溫異常)的患者。

1.2 麻醉方法

患者術(shù)前30 min肌肉注射咪唑安定0.05 mg·kg-1。應(yīng)用咪唑安定(0.1 mg·kg-1)、丙泊酚(1～1.5 mg·kg-1)、芬太尼(4 μg·kg-1)、順式阿曲庫(kù)銨(0.1 mg·kg-1)進(jìn)行全麻誘導(dǎo)。麻醉維持采用持續(xù)輸注丙泊酚[(4.0±1.2) mg·kg-1·h-1]、瑞芬太尼[(0.2±0.08) μg·kg-1·min-1]和順式阿曲庫(kù)銨(2 μg·kg-1·min-1)。

用左或右支標(biāo)準(zhǔn)雙腔支氣管導(dǎo)管(DLT)37 F或39 F完成氣管插管后,進(jìn)行間歇正壓機(jī)械通氣,Fi02約為0.45,PEEP為3 mmHg。在麻醉誘導(dǎo)和標(biāo)準(zhǔn)雙腔支氣管插管后,患者隨機(jī)分為2組：A組20例,VT=10 ml·kg-1；B組20例,VT=5 ml·kg-1。調(diào)節(jié)呼吸頻率,維持PaCO2于正常范圍。OLV期間,非通氣側(cè)肺萎陷,通氣側(cè)呼吸參數(shù)設(shè)置如下：保持VT不變,分別維持原有的10 ml·kg-1和5 ml·kg-1,調(diào)節(jié)呼吸頻率使PaCO2在35～45 mmHg,FiO2設(shè)置在0.8～1.0,維持PaO2>80 mmHg。OLV期間的PEEP設(shè)置為零,同時(shí)避免吸氣相峰壓超過(guò)30 mmHg和呼氣末氣流受限。A組有3例患者氣道峰壓達(dá)到30 mmHg,此時(shí)將VT減小1 ml·kg-1。呼氣末PEEP實(shí)測(cè)為0～2 mmHg,組間無(wú)差異。

1.3 觀察指標(biāo)及數(shù)據(jù)收集

1.3.1 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 以Swan- Ganz導(dǎo)管測(cè)心排血量。記錄以下呼吸循環(huán)系統(tǒng)參數(shù)：心率(HR)、平均動(dòng)脈壓(MAP)、平均肺動(dòng)脈壓(MPAP)、中心靜脈壓(CVP)、肺動(dòng)脈楔壓(PAWP)、動(dòng)脈血?dú)夂突旌响o脈血?dú)?。根?jù)標(biāo)準(zhǔn)公式計(jì)算并持續(xù)記錄體循環(huán)血管阻力(SVR)、肺血管阻力(PVR)、氧供指數(shù)(DO2I)、氧耗指數(shù)(VO2I)和分流分?jǐn)?shù)(Qs/Qt)。

1.3.2 支氣管肺泡灌洗(BAL)液的收集 采用標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行BAL。插管后30 min進(jìn)行經(jīng)DLT第1次BAL,術(shù)中在OLV結(jié)束后即刻和術(shù)后2 h進(jìn)行通氣側(cè)肺的BAL。纖支鏡頭端進(jìn)入并嵌塞左下葉或右中葉的一個(gè)段支氣管的楔形開(kāi)口處進(jìn)行支氣管灌洗,每次隨機(jī)選不同段的支氣管進(jìn)行。用0.9%生理鹽水80 ml分次緩慢注入支氣管,每次部分吸出20 ml,50%～60%的灌洗液得到回收,回收量組間無(wú)差異。灌洗液在冰水中以無(wú)菌網(wǎng)狀過(guò)濾器過(guò)濾,離心10 min,上層液存于-80 ℃留作分析用。細(xì)胞小片以含0.01%疊氮鈉和2%牛血清的磷酸鹽緩沖液作懸浮,進(jìn)行染色和計(jì)數(shù)。

1.3.3 免疫相關(guān)因子測(cè)定 以定量酶聯(lián)免疫試劑測(cè)定灌洗液中白介素(IL)- 8、IL- 10、可溶性細(xì)胞間黏附分子(sICAM- 1)濃度，測(cè)定腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、多形核中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶含量。蛋白濃度以比色儀測(cè)定,以總蛋白形式計(jì)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 患者一般情況和手術(shù)情況的比較

兩組間患者一般情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,兩組術(shù)前FVC、FEV、PaO2、PaCO2差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,術(shù)中OLV持續(xù)時(shí)間、手術(shù)時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。40例病人術(shù)中11例使用了1～2個(gè)單位紅細(xì)胞,A組中有1例在術(shù)中及術(shù)后使用了4個(gè)單位紅細(xì)胞。在應(yīng)用血制品方面組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

2.2 兩組血流動(dòng)力學(xué)的比較

所有患者均可見(jiàn)MPAP、PAOP、CVP增高,但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;MAP和心臟指數(shù)(CI)則無(wú)變化。

一般情況A組(n=20)B組(n=20)年齡/歲61.35±15.5562.45±15.74男∶女15∶517∶3體重/kg68.18±7.7870.68±8.54身高/cm168.48±10.15169.68±12.64術(shù)前FVC/%90.67±20.8987±19.83術(shù)前FEV1/%78.74±16.1474.52±14.22術(shù)前PaO2/mmHg72.72±13.8872.66±11.43術(shù)前PaCO2/mmHg37.12±6.1138.34±5.32手術(shù)時(shí)間/min132.67±18.33120.46±17.76OLV時(shí)間/min71.23±19.1468.46±19.89輸血量(單位)∶患者數(shù)10∶49∶5

見(jiàn)表2。

2.3 兩組氣體交換數(shù)據(jù)的比較

采用不同VT的兩組患者的氣道峰壓(PAWpeak)和平臺(tái)壓(PAWplateau)有顯著差異,但PaCO2無(wú)差異。B組需要加快呼吸頻率才能維持PaCO2在期望值(A組：f=8～10次·min-1,B組：f=14～16 次·min-1),但兩組的分鐘通氣量和吸呼比未見(jiàn)差異。B組OLV期間PaCO2顯著升高,說(shuō)明其通氣死腔量更大。兩組患者的Qs/Qt值均增高。見(jiàn)表3。

2.4 兩組免疫相關(guān)炎癥因子的比較

兩組患者機(jī)械通氣期間肺泡內(nèi)的細(xì)胞數(shù)、蛋白和白蛋白濃度均增加(圖1)。B組機(jī)械通氣期間和之后的BAL液中細(xì)胞數(shù)、蛋白、白蛋白濃度均顯著增加。兩組患者在OLV期間和之后,肺泡內(nèi)PMN彈性蛋白酶、IL- 8和TNF-α的濃度均升高(圖2)。但與A組相比,B組肺泡的TNF-α濃度在OLV后明顯下降。與PMN彈性蛋白酶、IL- 8和TNF-α的變化相反,B組肺泡內(nèi)sICAM- 1濃度在機(jī)械通氣期間顯著降低(圖2)。A組肺泡內(nèi)IL- 10濃度在機(jī)械通氣時(shí)顯著降低,而B(niǎo)組則無(wú)變化(圖2)。OLV之后和術(shù)后2 h,除了TNF-α,兩組間肺泡內(nèi)細(xì)胞數(shù)、蛋白和白蛋白濃度、IL- 8、PMN彈性蛋白酶和IL- 10的時(shí)相變化差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肺泡內(nèi)sICAM- 1濃度B組顯著低于A組。雖然在開(kāi)胸前僅有30 min的TLV,但與A組相比,B組的肺泡內(nèi)蛋白、白蛋白、sICAM- 1和IL- 10的濃度明顯降低,在術(shù)后2 h兩組間則無(wú)明顯差異。

變量術(shù)前TLV時(shí)OLV期間術(shù)后TLV時(shí)A組(n=20)B組(n=20)A組(n=20)B組(n=20)A組(n=20)B組(n=20)HR/次·min-172±872±1172±1274±968±1372±9MAP/mmHg70±1468±981±1076±1177±1469±4MPAP/mmHg16±417±523±4a22±6a19±719±5CVP/mmHg6±25±210±2a9±3a7±26±2PAOP/mmHg7±37±212±3a12±4a9±37±3CI/L·min-1·m-22.5±0.82.5±0.52.9±0.92.9±0.42.8±0.62.7±0.7

與同組其他時(shí)間點(diǎn)比較，aP<0.05

變量術(shù)前TLV時(shí)OLV期間術(shù)后TLV時(shí)A組(n=20)B組(n=20)A組(n=20)B組(n=20)A組(n=20)B組(n=20)MV/L·min-17.0±0.956.56±0.997.11±1.036.59±0.867.14±1.106.83±0.89RF/min9.3±0.815.3±1.0a9.2±0.915.8±1.3a9.2±1.016.6±1.9aPAWpeak/mmHg15.9±3.812.1±3.2a24.9±5.8b21.6±7.22ab17.1±3.414.6±5.2aPAWplateau/mmHg13.5±2.910.4±3.1a19.4±4.7b19.4±7.3b14.9±3.412.8±5.0aFiO20.50±0.10.53±0.10.97±0.10.98±0.020.50±0.10.55±0.1PaO2/mmHg165±59160±48200±110156±94170±59155±67PaCO2/mmHg41±644±639±646±5a41±1648±8aSaO2/%97±197±197±296±297±196±1SvO2/%78±876±681±777±879±476±7(Qs∶Qt)/%12±512±430±8b33±6b12±414±6

與同時(shí)間A組比較，aP<0.05;與同組其他時(shí)間點(diǎn)比較，bP<0.05

與同組不同時(shí)間點(diǎn)比較，aP<0.05;與同時(shí)間A組比較，bP<0.05

圖1OLV患者肺泡腔內(nèi)細(xì)胞數(shù)及PMN彈性蛋白酶、蛋白和白蛋白濃度的時(shí)相變化

3 討 論

我們的研究顯示OLV啟動(dòng)了通氣側(cè)肺泡腔的促炎反應(yīng)。BAL液內(nèi)IL- 8、TNF-α、PMN彈性蛋白酶、蛋白與白蛋白濃度和細(xì)胞數(shù)在OLV期間及之后都增高,抗炎因子IL- 10減少。與A組相比,B組患者進(jìn)行OLV后TNF-α和sICAM- 1濃度顯著降低,IL- 10濃度顯著升高。但術(shù)后2 h組間無(wú)差異,只有sICAM- 1濃度在B組呈下降趨勢(shì)。細(xì)胞因子與肺的多種病理生理狀態(tài)有關(guān)[2- 3],TNF-α是一種多肽類細(xì)胞因子,主要由單核巨噬細(xì)胞生成,通常與重癥炎癥反應(yīng)有關(guān)[4]。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,與血漿單核細(xì)胞相比,肺泡的巨噬細(xì)胞生成較多TNF-α，而IL- 1所占比重少[5],這可以解釋為什么麻醉后患者進(jìn)行傳統(tǒng)機(jī)械通氣時(shí)血漿中TNF-α的濃度未見(jiàn)改變[6]。因此,本研究檢測(cè)BAL液中的TNF-α濃度,反映的是肺泡內(nèi)巨噬細(xì)胞TNF-α的分泌。

IL- 8是對(duì)肺泡炎癥細(xì)胞動(dòng)員起最重要作用的細(xì)胞因子,ARDS、敗血癥和多器官衰竭患者的BAL液中IL- 8增高,并且IL- 8濃度與肺功能障礙程度相關(guān)[7]。我們的研究發(fā)現(xiàn)肺泡內(nèi)IL- 8濃度增高與BAL液中細(xì)胞數(shù)的增加相關(guān),而且不受通氣模式的影響[8- 9]。另外,肺泡上皮表達(dá)sICAM- 1,其與白細(xì)胞相互作用,促進(jìn)白細(xì)胞的跨上皮移動(dòng)和激活[10- 11]。有趣的是sICAM- 1的表達(dá)在VT 5 ml·kg-1通氣組顯著減少,提示減小VT能部分防止上皮細(xì)胞激活?？寡装Y細(xì)胞因子如IL- 10表明機(jī)體對(duì)細(xì)胞激活的反應(yīng),通過(guò)調(diào)節(jié)促炎因子的表達(dá)而直接減弱肺損傷程度[12]。我們發(fā)現(xiàn)大VT通氣后IL- 10的分泌顯著受抑,而小VT通氣未見(jiàn)這種現(xiàn)象,提示小VT通氣有更好的抗炎免疫調(diào)節(jié)作用。

與同組不同時(shí)間點(diǎn)比較，aP<0.05;與同時(shí)間A組比較，bP<0.05

圖2不同時(shí)點(diǎn)患者BAL液中肺泡炎癥標(biāo)志物的濃度

多項(xiàng)研究提示過(guò)度膨肺可導(dǎo)致通氣相關(guān)的肺損傷,并且加劇促炎反應(yīng)狀態(tài)[13]。另外一個(gè)因素是過(guò)度膨肺可增加肺毛細(xì)血管的跨膜壓[14]。肺毛細(xì)血管壓升高可能導(dǎo)致肺的血- 氣屏障破壞,使BAL液中白蛋白濃度增加。我們的研究中,值得注意的是兩組患者在OLV時(shí)MPAP和PAOP呈現(xiàn)同等程度的升高,這可以解釋肺泡白蛋白濃度為何在兩組間沒(méi)有差異。

兩組患者OLV期間所記錄的氣道平臺(tái)壓近似,但峰壓顯著不同。在Y形接口處測(cè)得的氣道壓由多因素決定,包括吸氣流速、氣道阻力、肺和胸廓的順應(yīng)性等。實(shí)際上機(jī)械通氣時(shí)阻力最大、順應(yīng)性最小的部分是氣管導(dǎo)管。因此,吸氣流速高時(shí)氣道壓并不能反映肺泡壓力。但是因?yàn)殡p腔氣管導(dǎo)管的阻力和順應(yīng)性是恒定的,因此使用特定的吸氣流量模式時(shí),氣道平臺(tái)壓也具有可比性。

應(yīng)當(dāng)注意的是,本研究的另一缺陷包括樣本較小和未使用盲法。在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中,插管后即刻就分別使用5 ml·kg-1和10 ml·kg-1進(jìn)行機(jī)械通氣,這是因?yàn)锽AL本身可能導(dǎo)致肺炎癥反應(yīng),因此應(yīng)限制操作次數(shù),所以未設(shè)所有病例使用VT=10 ml·kg-1時(shí)的支氣管灌洗液作為對(duì)照樣本。另外尤其不能除外在手術(shù)前灌洗液中細(xì)胞數(shù)的增多與第l次支氣管灌洗有關(guān)。

簡(jiǎn)言之,OLV促進(jìn)通氣側(cè)肺泡促炎物質(zhì)的生成和釋放。減小VT,可進(jìn)一步降低氣道峰壓,對(duì)OLV后和術(shù)后恢復(fù)期肺泡內(nèi)的TNF-α、sICAM- 1和IL- 10的濃度有顯著影響。保護(hù)性肺通氣措施(包括使用PEEP的壓力限制通氣和慢氣流呼吸模式)是否能夠減小肺損傷仍有待進(jìn)一步研究。

[1] TUGRUL M，CARED E，KARADENIZ H，et al.Comparison of volume controlled with pressure controlled ventilation during one- lung anaesthesia[J].Br J Anaesth，1997，79:306- 310.

[2] 嚴(yán)霞.不同潮氣量對(duì)大鼠肺IL- 6和STAT3表達(dá)及肺損傷的影響[D].長(zhǎng)沙：中南大學(xué)，2008.

[3] 胡國(guó)棟,蔡紹曦,陳英華,等.不同潮氣量機(jī)械通氣對(duì)大鼠支氣管和肺組織細(xì)胞凋亡的影響[J].第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2005,15(3)：11- 16.

[4] 唐柚青,郭振輝,鄧青南,等.小潮氣量通氣對(duì)機(jī)械通氣導(dǎo)致肺損傷及多器官功能衰竭中核因子- κB活性的影響[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2007,12(4)：112- 114.

[5] BRODSKY J B，F(xiàn)ITZMAURICE B.Modern anesthetic techniques for thoradc operations[J] World J Surg,2001,25:162- 165.

[6] 張新日,杜永成,姜宏英,等.肺泡巨噬細(xì)胞活化在大鼠呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷中的作用[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2006,7(4)：65- 68.

[7] 董春山.異丙酚對(duì)機(jī)械通氣肺損傷影響的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[D].烏魯木齊：新疆醫(yī)科大學(xué)，2006.

[8] MAUS U，ROSSEAU S，KNIES U，et al.Expression of proinflammatory cytokines by flow- sorted alveolar macrophages in severe pneumonia[J].Eur Respir J，1998，11:534- 541.

[9] RICH E A，PANUSKA I R，WALLIS R S，et al.Dyscoordinate expression of tumor necrosis factor- alpha by human blood monocytes and alveolar macrophages[J].Am Rev Respir Dis,1989,139:1010- 1016.

[10] BOUTTEN A，DEHOUX M S，SETA N，et al.Compartmentalized IL- 8 and elastase release within the human lung in unilateral pneumonia[J].Am J Respir Crit Care Med,1996,153:336- 342.

[11] LEE J H，DELSORBO L，UHLIG S，et al.Intercellular adhesionmolecule- 1 mediates cellular crosstalk between parenchymal and immune cells after lipopolysaccharide neutralization[J].J Immunol,2004,172:608- 616.

[12] FARIVAR A S，KRISHNADASAN B，NAIDU B V，et al.Endogenous interleukin- 4 and interleukin- 10 regulate experimental lung ischemia reperfusion injury[J].Ann Thorac Surg,2003,76:253- 259.

[13] DREYFUSS D，RICARD J D，SAUMON G.On the physiologic and clinical relevance of lung- borne cytokines during ventilator- induced lung injury[J].Am J Respir Crit Care Med,2003,167:1467- 1471.

[14] FU Z，COSTELLO M L，TSUKIMOTO K,et al.High lung volume increases stress failure in pulmonary capillaries[J].J Appl Physiol,1992,73:123- 133.