李 洋，張建中，趙文成，門 嵐，馬 媛，張 穎，王麗芬 (吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院新民院區(qū)內(nèi)分泌科，吉林 長春 130021)

近年來，胰高血糖素樣肽－1(Glucagon－like peptide－1，GLP－1)被認(rèn)為是在2型糖尿病患者中起主要作用的一種腸促胰素，當(dāng)隨機(jī)血糖水平超過正常范圍時(shí)可以調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素的分泌［1］。利拉魯肽是一種GLP－1類似物，與人GLP－1具有97%的序列同源性，現(xiàn)在臨床上已經(jīng)將利拉魯肽作為治療2型糖尿病患者的一種新型降糖藥物。本文主要對采用生活方式干預(yù)加胰島素聯(lián)合治療血糖控制不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病住院患者進(jìn)行研究，觀察其聯(lián)合使用利拉魯肽后的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料:前瞻性研究2011年11月～2012年3月間及出院后經(jīng)過生活方式干預(yù)加胰島素治療血糖控制仍不達(dá)標(biāo)，住院后聯(lián)合應(yīng)用利拉魯肽的2型糖尿病患者30例作為治療組，男18例，女12例，平均年齡(44.80±11.59)歲，糖尿病病程平均(5.54±5.45)年。同期住院未聯(lián)合應(yīng)用利拉魯肽的2型糖尿病患者30例作為對照組，男19例，女11例，平均年齡(48.8±9.27)歲，糖尿病病程平均(6.01±3.73)年。以上患者均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，無嚴(yán)重的心、肝、腎等重要臟器病變。

1.2 治療方法:所有入選患者均采用生活方式干預(yù)加胰島素聯(lián)合治療，血糖水平控制未達(dá)標(biāo)，在原胰島素基礎(chǔ)上加用利拉魯肽的作為治療組，未加用利拉魯肽的作為對照組。治療組利拉魯肽0.6 mg早餐前皮下注射，1周后改為1.2 mg早餐前皮下注射。對所有患者進(jìn)行全天血糖監(jiān)測，根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果調(diào)整胰島素用量。

1.3 觀察項(xiàng)目:觀察所有選定對象治療前、治療后3個(gè)月空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、體重指數(shù)、血壓、血脂、胰島素用量、不良反應(yīng)等臨床指標(biāo)，出院后每3個(gè)月隨訪一次。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差s)表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用構(gòu)成比或率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療前對照組與治療組的患者例數(shù)、年齡、糖尿病病程、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、體重指數(shù)、血壓、血脂、胰島素用量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 對照組與治療組入選患者基本情況比較(n=30s)

表1 對照組與治療組入選患者基本情況比較(n=30s)

注:1 mmHg=0.1333 kPa

項(xiàng)目 對照組 治療組 P值48.8±9.27 44.80±11.59 0.15病程(年) 6.01±3.73 5.54±5.45 0.70空腹血糖(mmol/L) 10.01±2.51 11.18±3.41 0.14餐后2 h血糖 (mmol/L) 13.82±4.51 15.34±4.08 0.18糖化血紅蛋白(%) 8.85±2.32 9.33±2.39 0.43體重指數(shù)(kg/m2) 29.05±3.71 30.52±3.83 0.14三酰甘油(mmol/L) 2.61±1.97 2.41±1.04 0.62總膽固醇(mmol/L) 5.31±1.19 5.37±0.98 0.84低密度脂蛋白(mmol/L) 3.18±1.20 3.39±1.10 0.48高密度脂蛋白(mmol/L) 0.89±0.79 0.82±0.25 0.73收縮壓(mm Hg) 135.10±18.59 135.27±17.53 0.97舒張壓(mm Hg) 85.03±9.53 89.17±11.10 0.13胰島素總量(IU)年齡(歲)38.96±17.67 44.84±14.85 0.24

組內(nèi)比較對照組在治療后，空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、收縮壓、舒張壓較治療前下降，但體重指數(shù)較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);治療組在治療后，空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、體重指數(shù)、總膽固醇、低密度脂蛋白、收縮壓、舒張壓、胰島素總量較治療前下降，高密度脂蛋白較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組間比較治療后餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、體重指數(shù)、胰島素總量治療組較對照組下降，高密度脂蛋白治療組較對照組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。治療組30例患者中甚至還有8例完全停用胰島素。

表2 治療前后患者各種臨床指標(biāo)結(jié)果比較(n=30±s)

表2 治療前后患者各種臨床指標(biāo)結(jié)果比較(n=30±s)

注:與同組治療前比較，①P＜0.05;與對照組治療后比較，②P＜0.05;1 mm Hg=0.1333 kPa

組別 項(xiàng)目 治療前 治療后對照組 空腹血糖(mmol/L) 10.01±2.57 6.96±1.55①餐后2 h血糖(mmol/L) 13.82±4.51 9.91±2.19①糖化血紅蛋白(%) 8.85±2.32 8.06±0.98①體重指數(shù)(kg/m2) 29.05±3.71 29.44±3.44①三酰甘油(mmol/L) 2.61±1.97 2.40±1.58總膽固醇 (mmol/L) 5.31±1.19 5.08±1.17低密度脂蛋白(mmol/L) 3.18±1.20 2.98±1.27高密度脂蛋白(mmol/L) 0.89±0.79 0.93±0.61收縮壓(mm Hg) 135.10±18.59 126.85±7.92①舒張壓(mm Hg) 85.03±9.53 80.67±5.95①胰島素總量(IU) 38.96±17.67 37.30±18.43治療組 空腹血糖(mmol/L) 11.18±3.41 7.11±1.97①餐后2 h血糖(mmol/L) 15.34±4.08 8.35±2.32①②糖化血紅蛋白(%) 9.33±2.39 7.50±1.11①②體重指數(shù)(kg/m2) 30.52±3.83 27.71±2.93①②三酰甘油(mmol/L) 2.41±1.04 2.57±1.59總膽固醇(mmol/L) 5.37±0.98 5.08±1.06①低密度脂蛋白(mmol/L) 3.39±1.10 3.03±1.14①高密度脂蛋白(mmol/L) 0.82±0.25 1.02±0.28①②收縮壓(mm Hg) 135.27±17.53 125.33±9.43①舒張壓(mm Hg) 89.17±11.10 78.50±6.90①胰島素總量(IU) 44.84±14.85 26.79±15.41①②

治療組中3例患者在治療早期有惡心、腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)，可耐受，低血糖發(fā)生率較對照組明顯下降。

3 討論

腸促胰素水平的降低被認(rèn)為是2型糖尿病的主要病理生理缺陷之一，目前傳統(tǒng)的糖尿病治療方法尚無對該問題的解決。近年來研究發(fā)現(xiàn)它是由GLP－1和糖依賴性胰島素釋放肽(Gastric inhibitory polypeptide，GIP)兩種激素組成，其中GLP－1在2型糖尿病中起著更為主要的作用［2］。胰高血糖素原基因在胰島α細(xì)胞中的主要產(chǎn)物是胰高血糖素，而在腸黏膜L細(xì)胞中經(jīng)酶類作用則生成GLP－1。GLP－1入血后易被二肽基肽酶4分解，利拉魯肽作為一種GLP－1類似物，酶穩(wěn)定性更高，血漿半衰期較長。

本組研究可見聯(lián)合應(yīng)用利拉魯肽的治療組在治療后進(jìn)行組內(nèi)及組間對比，餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、胰島素總量均呈下降趨勢(P＜0.05)。空腹血糖僅于進(jìn)行組內(nèi)比較時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)?？梢娎旊哪軌蛴行Ы档?型糖尿病血糖水平，尤其以降低餐后血糖水平明顯。正常人群于進(jìn)食后開始分泌GLP－1，其與GLP－1受體相結(jié)合后通過cAMP/PKA途徑增加L－型電壓門控鈣離子通道的鈣離子內(nèi)流和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子釋放而活化鈣調(diào)蛋白，最終增強(qiáng)胰島素出胞作用，促進(jìn)胰島素分泌，發(fā)揮葡萄糖濃度依賴性降糖作用［3］。GLP－1的這種特性使其在聯(lián)合胰島素等其他藥物治療過程中并不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可減少外源性胰島素的使用量，治療組30例患者中甚至還有8例完全停用胰島素。Lind等對4個(gè)瑞典治療中心中使用胰島素后聯(lián)合應(yīng)用GLP－1類似物的2型糖尿病患者65例進(jìn)行研究［4］，糖化血紅蛋白由平均8.9%減少至7.9%(P＜0.001)，胰島素總量由91.1 U下降至52.2 U(P＜0.001)，同時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)低。

胰島素抵抗和肥胖同樣也是導(dǎo)致2型糖尿病發(fā)展的潛在重要因素。有研究表明GLP－1類似物無論是單獨(dú)使用還是聯(lián)合其他降糖藥物時(shí)都具有抑制胰高血糖素的分泌、延緩胃排空、調(diào)節(jié)攝食中樞，減輕饑餓感，增加飽腹感及減輕體重的作用［5］。本組研究中，治療組體重指數(shù)較治療前下降明顯，組內(nèi)與組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。而對照組體重指數(shù)反而較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。Buse JB等對295例2型糖尿病患者進(jìn)行研究表明GLP－1類似物治療能夠有效改善體重［6］，通?？蓽p少2～4 kg，而應(yīng)用胰島素治療時(shí)體重通?？稍黾?～3 kg。Dushay等對非糖尿病的肥胖女性人群短期使用GLP－1類似物同樣可以有效減輕體重，減小腰圍［7］。也就是說無論在糖尿病或非糖尿病的肥胖人群中均可有效減輕體重，Vilsboll T等進(jìn)行的薈萃分析亦得出這一結(jié)論［8］。

近年來人們對GLP－1研究的繼續(xù)開展，除具控制血糖、減輕體重、降低血壓、調(diào)節(jié)血脂等間接心血管保護(hù)作用外，可能還直接作用于心血管系統(tǒng)，發(fā)揮保護(hù)作用［9］。本結(jié)果顯示，治療組總膽固醇、低密度脂蛋白、收縮壓、舒張壓治療后比治療前降低(P＜0.05)，但與對照組進(jìn)行組間對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);高密度脂蛋白較治療前升高，同時(shí)較對照組亦升高(P＜0.05);三酰甘油反而較治療前升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。Buse JB等研究表明GLP－1類似物治療30周后血壓及血脂得到有效改善［6］，延長治療至52周，收縮壓、總膽固醇及低密度脂蛋白均得到進(jìn)一步降低。不過，目前國內(nèi)外對GLP－1能否降低脂質(zhì)的討論尚未達(dá)成共識(shí)，但通過觀察可以肯定GLP－1能降低冠心病的發(fā)病率［10］。

治療早期3例患者出現(xiàn)惡心、腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)，但程度輕，耐受性好，且隨著用藥時(shí)間延長，不良反應(yīng)逐步減輕。利拉魯肽作為GLP－1類似物為2型糖尿病患者提供了新的治療手段，但其長期臨床益處及安全性仍有待進(jìn)一步考證。

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