劉 巍 溫春陽 王愛平 董 嵐 陳 倩 王 瑤 孫亞臣 郝 銳

(北華大學(xué)肝病研究所，吉林 吉林 132001)

肝細(xì)胞癌(HCC)簡稱肝癌，占原發(fā)性肝癌的90%以上，其死亡率在惡性腫瘤中居第2位〔1〕，我國新近HCC發(fā)病率極高，占全世界50%以上〔2〕，外科手術(shù)切除、射頻消融(RFA)、肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)和肝移植是目前治療肝癌的主要措施。甲胎蛋白(AFP)是診斷HCC的一種特異性腫瘤標(biāo)志物，具有早期診斷及鑒別診斷的作用〔3〕，并且已有研究證實(shí)，AFP可用來預(yù)測(cè)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及患者預(yù)后。血清鐵蛋白(SF)以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中含量最多，可作為肝臟疾病的重要參考指標(biāo)，但對(duì)HCC患者評(píng)估病情和預(yù)后的臨床意義待進(jìn)一步研究〔4〕。異常凝血酶原(DCP)由肝細(xì)胞合成，被證實(shí)是一種對(duì)診斷及預(yù)后評(píng)價(jià)有重要臨床意義的肝腫瘤標(biāo)志物〔5〕。本研究通過比較HCC患者微創(chuàng)治療前后血清AFP、SF、DCP的水平變化,旨在探討其在評(píng)價(jià)HCC治療效果以及對(duì)患者預(yù)后的影響，為臨床提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 選擇2009～2013年我院確診并首次進(jìn)行RFA和TACE術(shù)治療的HCC患者43例(RFA治療24例、TACE治療19例)，年齡60～79〔平均(68.3±7.8)〕歲。均符合2011版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》且無其他嚴(yán)重并發(fā)癥、癌栓和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.2分組標(biāo)準(zhǔn) 將患者治療前血清AFP、SF和DCP的值作為基線，分為術(shù)后AFP、SF和DCP值下降超過50%組(A1、B1和C1組)，術(shù)后AFP、SF和DCP值升高及降低變化在50%以內(nèi)組(A2、B2和C2組)。分別比較A1和A2、B1和B2、C1和C2之間的總生存時(shí)間(OS)。

1.3研究方法 標(biāo)本采集：于術(shù)前2 d和術(shù)后7 d采集患者肘靜脈血5 ml，于離心機(jī)分離血清后置于-80℃的冰箱備用,并統(tǒng)一檢測(cè)。 腫瘤標(biāo)志物的測(cè)定：用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)DCP，用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法檢測(cè)AFP和SF。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0軟件進(jìn)行分析，用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，組間差異性比較采用log-rank檢驗(yàn)，并繪制生存曲線圖。

2 結(jié) 果

A1組和A2組的1年OS(95.50% vs 81.00%)無明顯差別(P>0.05)，2年OS(81.80% vs 52.40%)差異顯著(P<0.05)，A1組和A2組生存曲線對(duì)比見圖1。B1和B2組的1年(88.00% vs 88.9%)、2年OS(72.00% vs 61.10%)無明顯差別(P>0.05)。C1組和C2組的1年OS(95.70% vs 80.00%)無明顯差別(P>0.05)，2年OS(88.00% vs 38.90%)差異顯著(P<0.05)，C1組和C2組生存曲線對(duì)比，見圖2。

圖1 A1與A2組2年生存曲線對(duì)比

圖2 C1與C2組兩年生存曲線對(duì)比

3 討 論

HCC是我國最常見惡性腫瘤之一，患病人數(shù)約占全球肝癌的55%〔6〕。由于HCC患者的早期癥狀常不明顯，就診時(shí)大多已是中晚期，漏診率約為30%～40%〔7〕，這是目前HCC患者低生存率的原因之一。近幾年，HCC的發(fā)病率及病死率呈明顯上升的趨勢(shì)〔8〕。目前，HCC的診斷主要依靠影像學(xué)技術(shù)，但有些并不能確定其病變性質(zhì)。研究證實(shí)〔9〕，聯(lián)合檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物有助于提高HCC的診斷率，對(duì)HCC患者治療效果、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)后也有一定的臨床價(jià)值。腫瘤標(biāo)志物是腫瘤細(xì)胞所產(chǎn)生或分泌，并釋放到血液、細(xì)胞及體液中，反映腫瘤存在和生長的一類物質(zhì)。目前AFP是HCC的重要腫瘤標(biāo)志物，在肝癌的早期診斷、治療監(jiān)測(cè)、治療效果及預(yù)后評(píng)價(jià)等方面都有重要意義〔10〕。近來，有報(bào)道稱血清AFP值的變化能反映中、晚期HCC患者的系統(tǒng)化療以及經(jīng)動(dòng)脈栓塞化療的效果。一些研究表明AFP對(duì)HCC患者預(yù)后有非常重要的價(jià)值〔11〕,HCC患者術(shù)后幾天內(nèi)AFP的下降可以反映個(gè)體對(duì)手術(shù)的良好反應(yīng)〔12〕。

本研究說明在微創(chuàng)治療前后血清AFP和DCP早期變化能用來評(píng)價(jià)患者的治療效果以及預(yù)后，這和許多學(xué)者的報(bào)道相一致。有報(bào)道稱血清SF水平可以作為患者的一個(gè)預(yù)后指標(biāo)，然而在此研究中，B1與B2組的2年OS時(shí)間相比無明顯差別，可能因血清SF患者的生存影響較小，加上本研究的病例數(shù)有限。另外RFA與TACE療效無明顯差異，但有報(bào)道提出RFA的遠(yuǎn)期療效優(yōu)于TACE療效，需要進(jìn)一步延長隨訪時(shí)間以及擴(kuò)大樣本量來驗(yàn)證此結(jié)果。結(jié)合患者的多種危險(xiǎn)因素分析，肝功能分級(jí)是微創(chuàng)治療手術(shù)后影響HCC患者生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其他危險(xiǎn)因素?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與此次研究的病例來源局限有關(guān)，需要多中心的前瞻性研究來進(jìn)一步驗(yàn)證此研究的結(jié)果?？傊R床醫(yī)師可以根據(jù)治療之后的血清AFP、SF和DCP等多種標(biāo)志物早期應(yīng)答來評(píng)價(jià)治療效果和調(diào)整進(jìn)一步的治療方式。因此，對(duì)于那些無應(yīng)答的患者可以考慮應(yīng)用輔助性的化療。更重要的是能夠給予患者最快速有效的治療以及節(jié)省醫(yī)療消耗，延長患者生存時(shí)間。血清標(biāo)志物測(cè)量是簡單、快速和價(jià)格低廉的檢查。在世界上大部分地區(qū)是操作獨(dú)立和通用的方法，并且在沒有可靠影像學(xué)評(píng)估的國家和地區(qū)可能具有極其特殊的價(jià)值。

Chan等〔13〕報(bào)道晚期HCC患者在經(jīng)過系統(tǒng)化療之后血清AFP值與基線相比下降>20%，有較好的影像學(xué)應(yīng)答以及較長的OS。因?yàn)镠CC患者合并肝硬化和肝炎會(huì)對(duì)AFP檢測(cè)值的波動(dòng)有較大的影響，所以本研究選擇相對(duì)較高的50%作為標(biāo)準(zhǔn)來發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物術(shù)前術(shù)后的變化與HCC患者預(yù)后的關(guān)系，而最大程度減少其他因素的影響，Vora等〔14〕提出晚期HCC患者在經(jīng)過系統(tǒng)治療之后血清AFP值與基線相比下降>50%是判定患者治療效果的一個(gè)十分有用的指標(biāo)。此外，Shao等〔15〕認(rèn)為血清AFP早期應(yīng)答是預(yù)測(cè)患者治療效果和患者預(yù)后的重要替代指標(biāo)。Weismüller等〔16〕提出SF濃度不僅能預(yù)測(cè)肝移植前死亡率而且能預(yù)測(cè)肝移植后的死亡率。有報(bào)道稱在局部熱消融治療前DCP水平的增高能顯著降低患者生存率〔17〕。

綜上所述，微創(chuàng)治療前后血清腫瘤標(biāo)志物AFP、DCP的變化可以對(duì)臨床預(yù)后結(jié)果做出有效的評(píng)價(jià)，SF作為影響肝癌術(shù)后的因素仍有待進(jìn)一步研究。

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