李 濤 郭洪敏 田寶方 劉俊賓

臨床上，骨肉瘤是1種常見的惡性腫瘤，30%～40%骨肉瘤患者確診時(shí)為晚期階段，且大約有50%患者術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)情況[1]。甲氨蝶呤主要用于治療肺癌和白血病及惡性淋巴瘤等。然而采用常規(guī)劑量治療時(shí)，患者往往會出現(xiàn)耐藥性。近年來，采用大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合甲酰四氫葉酸鈣解救治療，取得了較好的臨床效果。本次研究對我院收治的骨肉瘤患者采用大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合順鉑治療，并與單純采用順鉑治療進(jìn)行比較，結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院在2009年12月-2013年12月收治的60例骨肉瘤患者作為研究對象。經(jīng)組織病理檢查確診為骨肉瘤。按照患者住院時(shí)間先后順序分組為對照組和觀察組。對照組30例中男性18例，女性12例；年齡41～59歲，平均(57.5±1.0)歲；尺骨上端6例、脛骨上端5例、股骨下端7例、股骨上端6例、肱骨5例、上頜骨1例。臨床分期：Ⅱa期12例、Ⅱb期10例、Ⅲ期8例。觀察組30例中男性17例，女性13例；年齡42～60歲，平均(58.0±1.0)歲；尺骨上端7例、脛骨上端6例、股骨下端4例、股骨上端6例、肱骨5例、上頜骨2例。臨床分期：Ⅱa期11例、Ⅱb期12例、Ⅲ期7例。比較2組患者腫瘤臨床分期和性別等資料，P>0.05，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組：采用順鉑治療，80 mg/m2，靜脈滴入，1次/天；連續(xù)治療8天。觀察組：采用順鉑治療，80 mg/m2，靜脈滴入，1次/天；甲氨蝶呤6.0～8.0 g/m2，靜脈滴注6 h；之后第4 h采用甲酰四氫葉酸鈣解救，15 mg靜脈注射，每3小時(shí)注射1次，共9次；肌肉注射15 mg，每6小時(shí)注射1次，共(6～8)次。2組患者分別治療4個(gè)月。

1.2.2 觀察指標(biāo) 血清細(xì)胞因子檢測：治療前和治療后分別采集患者外周靜脈血液5 ml，并進(jìn)行離心處理，分離淋巴細(xì)胞核血清。然后采用ELISA法檢測患者IL-2和TNF-α及INF-γ水平[2]。

1.3 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照WHO療效評定標(biāo)準(zhǔn)[3]分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(NC)、進(jìn)展(PD)。治療有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100.00%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 近期臨床療效

治療后，觀察組近期治療有效率為90.00%(27/30)，明顯高于對照組83.33%(25/30)(χ2=25.19，P<0.05)，見表1。

表1 2組患者近期臨床療效比較/例

2.2 遠(yuǎn)期療效

治療后，2組1年生存率比較，P>0.05；而2、3年生存率比較，P<0.05。見表2。

表2 2組患者遠(yuǎn)期療效(生存率)比較(例，%)

2.3 細(xì)胞因子影響

2組患者治療前后血清IL-2和TNF-α及IFN-γ水平與治療前比較，均出現(xiàn)明顯上升，但觀察組升高較為顯著(P<0.05)，見表3。

表3 2組患者治療前后細(xì)胞因子變化情況

2.4 不良反應(yīng)

觀察組：白細(xì)胞減少1例、骨髓抑制1例；對照組：白細(xì)胞減少2例、骨髓抑制2例、發(fā)熱1例。觀察組不良反應(yīng)率為6.67%，明顯低于對照組16.67%(χ2=26.22，P<0.05)。

3 討論

臨床上，骨肉瘤較為常見，采用單純手術(shù)切除治療，術(shù)后患者很容易出現(xiàn)腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)情況，進(jìn)而影響治療效果[4]。

早期化療一般采用非鉑類方案治療，然而大多數(shù)藥物為堿性藥物，雖然能取得一定療效，但治療有效率均<15%，并且所發(fā)生的不良反應(yīng)較多[8]。近年來，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)快速發(fā)展，聯(lián)合用藥治療效果明顯優(yōu)于單獨(dú)用藥，而采用含鉑類藥物化療能夠明顯提高患者生存率，改善患者臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量。對于骨肉瘤患者來說，化療是主要的治療方法。目前臨床上主要采用劑量甲氨蝶呤聯(lián)合甲酰四氫葉酸鈣解救治療骨肉瘤患者[5]。順鉑對惡性腫瘤具有較好的治療效果，單藥治療有效率為16%～20%[6]。聯(lián)合使用治療，其無耐藥性，同時(shí)具有協(xié)同和疊加效果。大劑量甲氨蝶呤具有廣譜體外細(xì)胞毒性及體內(nèi)抗腫瘤活性，同時(shí)也是一種常用治療惡性腫瘤類藥物，其主要是以DNA為靶點(diǎn)，然后與DNA鏈上共價(jià)相結(jié)合，最后形成鏈內(nèi)交聯(lián)和鏈間交聯(lián)等，損傷DNA，并破壞DNA復(fù)制，使得腫瘤細(xì)胞凋亡[7]。

本次研究中，采用大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合順鉑治療骨肉瘤患者，其能夠有效地阻礙DNA合成，且存在互補(bǔ)抑制腫瘤細(xì)胞的協(xié)同效果[8]。經(jīng)過此次研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者近期治療有效率為90.00%(27/30)，明顯高于對照組83.33%(25/30)(P<0.05)。由此說明聯(lián)合用藥具有較好的治療效果。

對于腫瘤患者來說，患者抗腫瘤機(jī)制主要是以患者細(xì)胞免疫為主，而在患者體內(nèi)主要是由細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)，如IL-2和TNF-α及IFN-γ[9]。經(jīng)研究表明，在早期癌癥患者體內(nèi)的IL-2和TNF-α及IFN-γ等水平要明顯高于晚期癌癥[10]。同時(shí)在化療過程中，患者機(jī)體細(xì)胞免疫功能會進(jìn)一步受損。此次研究中，經(jīng)過聯(lián)合用藥后，2組患者IL-2和TNF-α及IFN-γ水平均得到明顯提高，但觀察組升高較為顯著，明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。由此而說明聯(lián)合用藥能夠增加患者抗腫瘤免疫力，且發(fā)生不良反應(yīng)明顯低于對照組(P<0.05)，說明患者耐受性較好。

綜上所述，采用大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合順鉑治療骨肉瘤，能夠改善患者免疫力，提高患者臨床近遠(yuǎn)期療效，且發(fā)生不良反應(yīng)少，值得推廣。

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[3] 牛曉輝,王 潔,孫 燕，等.經(jīng)典型骨肉瘤臨床診療專家共識〔J〕.臨床腫瘤學(xué)雜志,2012,17(10):931-933.

[4] 胡蓓蓓,湯麗娜,鄭水兒，等.甲氨蝶呤、順鉑、阿霉素和異環(huán)磷酰胺治療ⅡB期肢體骨肉瘤的臨床觀察〔J〕.臨床腫瘤學(xué)雜志,2013,18(4):353-356.

[5] 韓 綱,畢文志,賈金鵬，等.四肢骨肉瘤綜合治療療效分析〔J〕.軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào),2011,32(4):319-320.

[6] 張 威,李立雙,呂艷偉，等.骨肉瘤患者甲酰四氫葉酸鈣漱口預(yù)防大劑量甲氨蝶呤化療后口腔黏膜炎的對照研究〔J〕.中國藥學(xué)雜志,2011,46(14):1126-1128.

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[8] 祁偉祥,何愛娜,湯麗娜,等.局部復(fù)發(fā)性骨肉瘤56例患者的預(yù)后因素分析〔J〕.腫瘤,2012,32(4):263-268.

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