張憲峰，竇劍，李恒為，李新國(guó)，彭永海

（1.河北省衡水市哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院肝膽外科，河北衡水053000；2.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院肝膽外科，河北石家莊050011；3.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院腫瘤科，福建福州210000）

索拉非尼對(duì)肝癌患者VEGFR-2和PLGF水平的影響

張憲峰1，竇劍2，李恒為1，李新國(guó)1，彭永海3

（1.河北省衡水市哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院肝膽外科，河北衡水053000；2.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院肝膽外科，河北石家莊050011；3.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院腫瘤科，福建福州210000）

目的探究索拉非尼對(duì)肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor-C，VEGFR-2）和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（placenta growth factor，PLGF）的濃度變化及其臨床意義。方法選取哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院肝膽外科收治的肝癌患者54例，隨機(jī)分為2組，每組27例，其中對(duì)照組予以常規(guī)治療，實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用索拉非尼400 mg口服，每天2次。4周為1個(gè)療程。觀察患者血清中VEGFR-2和PLGF濃度變化。結(jié)果治療后對(duì)照組血清中VEGFR-2水平無(wú)顯著變化，與對(duì)照組（8577.4±2358.2）ng／L比較，實(shí)驗(yàn)組血清中VEGFR-2水平（6088.4±1875.0）ng／L顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后對(duì)照組血清中PLGF水平有小幅度上漲，與對(duì)照組（653.2±207.9）pg／mL比較，實(shí)驗(yàn)組血清中PLGF水平（475.6±141.2）pg／mL顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后實(shí)驗(yàn)組的生存時(shí)間（12.5±3.8）個(gè)月，顯著長(zhǎng)于對(duì)照組的（7.4±3.3）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論索拉非尼能夠顯著改善肝癌患者血清中的VEGFR-2和PLGF水平，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，對(duì)肝癌患者的臨床治療具有指導(dǎo)意義。

索拉非尼；肝癌；VEGFR-2；PLGF

肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）屬于常見(jiàn)的肝臟嚴(yán)重病變，肝臟惡性腫瘤分為原發(fā)性惡性腫瘤和繼發(fā)性惡性腫瘤2大類(lèi)。原發(fā)性肝臟惡性腫瘤起源于肝臟的間葉或上皮組織，前者稱(chēng)為肉瘤，是較為少見(jiàn)的惡性腫瘤；后者稱(chēng)為原發(fā)性肝癌，是一種危害極大的高發(fā)性惡性腫瘤。繼發(fā)性肝癌，指非起源于肝臟的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至肝臟，多見(jiàn)于膽、胃、胰腺、肺等器官原發(fā)性惡性腫瘤。本病臨床表現(xiàn)為肝區(qū)劇烈疼痛、腹脹、消瘦，進(jìn)行性上腹部腫塊等，中晚期肝癌常出現(xiàn)黃疸、肝腫大、腹水等體征。肝癌多發(fā)于大量飲酒、吸煙以及過(guò)度肥胖的患者，故男性發(fā)病率約為女性的3倍［1］。據(jù)調(diào)查統(tǒng)計(jì)［2］，肝癌全球癌癥發(fā)病率居第5位，死亡率居第3位，而在我國(guó)其發(fā)病率和死亡率均上升至第2位，2008年我國(guó)肝癌在全國(guó)惡性腫瘤的發(fā)病率已經(jīng)高達(dá)14.3%，而死亡率更是達(dá)到了19.0%，并有逐年上升趨勢(shì)。因此許多專(zhuān)家和學(xué)者對(duì)于攻克惡性腫瘤這一世界醫(yī)學(xué)難題，進(jìn)行了廣泛而深入的研究。研究發(fā)現(xiàn)［3］，索拉非尼是一種新型的多激酶抑制劑，它可對(duì)細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（Raf、MEK、ERK）、絲裂原活性蛋白激酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3）等通路抑制從而起到抗腫瘤作用。為了進(jìn)一步了解其對(duì)肝癌患者VEGFR-2和PLGF水平影響，本文進(jìn)行了相關(guān)研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院肝膽外科2012年8月～2014年3月收治并確診為肝癌的患者54例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，實(shí)驗(yàn)組27例，其中男性患者20例，女性患者7例，年齡39.3～52.1歲，平均年齡（48.5±6.9）歲；對(duì)照組27例，其中男性19例，女性8例，年齡38.9～50.9歲，平均年齡（45.1±2.7）歲。根據(jù)巴塞羅那分期［4］（Barcelona clinic liver cancer staging classification，BCLC分期），將患者分成早期肝癌（early stage）患者16例，中期（middle stage）24例，進(jìn)展期（advanced stage）8例，終末期肝癌患者6例。2組患者年齡、職業(yè)等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 參照2009年版《中國(guó)肝癌診治指南》［5］：HCC診斷標(biāo)準(zhǔn)包括病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。診斷方法包括血清腫瘤標(biāo)志物（AFP）檢測(cè)、影像學(xué)檢查（包括超聲顯像、CT、MRI和DSA血管造影等）以及病理組織學(xué)檢查（主要是肝組織活檢）；年齡大于18周歲；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern cooperative oncology group，ECOG）體力評(píng)分為0或1分；肝功能評(píng)分≤7分；患者意識(shí)清醒，自愿參與本次實(shí)驗(yàn)；患者及家屬簽署知情通知書(shū)；本次實(shí)驗(yàn)經(jīng)哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院倫理小組全程監(jiān)督。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 參照2009年《中國(guó)肝癌診治指南》［5］有嚴(yán)重的心、腎器質(zhì)性病變；神志異常；體質(zhì)顯著偏弱者；預(yù)計(jì)生存時(shí)間不足3個(gè)月者；孕婦或哺乳期女性；非原發(fā)性肝癌；凝血功能異常；深度昏迷；患者及家屬不愿參與本次實(shí)驗(yàn)。

1.4 治療方法 對(duì)照組參照《中國(guó)肝癌診治指南》［5］，給予常規(guī)治療：靜脈注射絲裂霉素（上海新亞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020504）10mg，溶于0.9%氯化鈉注射液250 mL，每周1次；靜脈滴注奧沙利鉑（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20064297）90mg／m2，溶于0.9%氯化鈉注射液250mL，2周1次；靜脈滴注氟尿嘧啶（海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051626）0.5 g，溶于0.9%氯化鈉注射液500mL，每天1次。實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用索拉非尼（德國(guó)Bayer Schering Pharma AG，H20110599）口服400mg，每天2次。持續(xù)4周為1個(gè)療程。觀察患者血清中VEGFR-2和PLGF濃度變化。注意事項(xiàng)：用藥期間，禁食生冷辛辣等刺激性食物，戒煙酒，保持患者情緒穩(wěn)定。

1.5 血樣采集及觀察指標(biāo)檢測(cè)方法

1.5.1 血樣采集：2組患者分別于治療前和治療結(jié)束后，次日抽取空腹晨血3mL，采用3500 r／min離心機(jī)，離心10min，提取上層血清，放置于－67℃保溫箱內(nèi)，備用。

1.5.2 觀察指標(biāo)檢測(cè)：采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（ELISA）進(jìn)行血漿PLGF及血清VEGFR-2的檢測(cè)。分別采用的試劑盒為：Human PLGF ELISA Kit（RayBiotech，Inc.，USA，ELH-ANG-001）；Human VEGFR-2 ELISA Kit（RayBiotech，Inc.，USA，ELMIL12P40／70-001），并參照說(shuō)明書(shū)操作。

每10天1次對(duì)患者或家屬進(jìn)行電話(huà)隨訪，從診斷當(dāng)日開(kāi)始記為起始日期，死亡當(dāng)日為終止日期，記錄患者生存時(shí)間。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)計(jì)量數(shù)據(jù)用±s”表示，正態(tài)計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，樣本率的組間比較采用卡方檢驗(yàn)分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后血清中VEGFR-2與PLGF水平比較

治療前2組VEGFR-2及PLGF水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；治療后對(duì)照組血清中VEGFR-2、PLGF水平與治療前比較無(wú)顯著變化；實(shí)驗(yàn)組血清中VEGFR-2、PLGF水平較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與對(duì)照組治療后比較，實(shí)驗(yàn)組治療后血清中VEGFR-2、PLGF水平顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1）。

表1 2組患者血清中VEGFR-2、PLGF水平比較Tab.1 Comparison of serum VEGFR-2，PLGF levels in patients between two groups

2.2 2組患者平均生存時(shí)間比較 治療后實(shí)驗(yàn)組的生存時(shí)間為（12.5±3.8）個(gè)月，顯著增長(zhǎng)于對(duì)照組的（7.4±3.3）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

VEGFR-2，又稱(chēng)FLK-1，存在于淋巴及血管內(nèi)皮處，與VEGFD、VEGF-C結(jié)合，調(diào)節(jié)淋巴管和血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)其的生成，還可調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的遷移，是鑒別肝癌預(yù)后的重要指標(biāo)［6-8］。PLGF，是由合體滋養(yǎng)層細(xì)胞合成的一種蛋白，可與酪氨酸酶受體結(jié)合，PLGF可調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)血管生成，同樣是鑒別肝癌預(yù)后的重要指標(biāo)。索拉非尼是一種新型的多激酶抑制劑，它能同時(shí)抑制多種存在于細(xì)胞表面和細(xì)胞內(nèi)的激酶，包括RAF激酶、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-3（VEGFR-3）、KIT、FLT-3和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體-β（PDGFR-β）。因此索拉非尼具有2方面抗腫瘤效應(yīng)：其一，它可通過(guò)抑制PDGFR和VEGFR而阻斷增生血管的生成途徑，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)；其二，它可以通過(guò)抑制RAF／ERK／MEK信號(hào)通路，直接抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，起到良好的抗腫瘤作用。

本實(shí)驗(yàn)中，治療后對(duì)照組血清中VEGFR-2水平無(wú)顯著變化，與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組血清中VEGFR-2水平顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。吳曄等［9］對(duì)于47例使用索拉非尼減低中晚期肝癌患者血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體的實(shí)驗(yàn)中，VEGFR-2水平下降顯著，與本實(shí)驗(yàn)結(jié)果基本一致；治療后對(duì)照組血清中PLGF水平有小幅度上漲，與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組血清中PLGF水平顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。許文等［10］對(duì)于77例中晚期肝癌患者服用索拉非尼的基本指標(biāo)隨訪調(diào)查中，實(shí)驗(yàn)組患者血清中PLGF水平普遍有所降低，與本實(shí)驗(yàn)結(jié)果基本一致；治療后實(shí)驗(yàn)組的生存時(shí)間顯著增長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。孟慶雯等［11］對(duì)于23例患者在聯(lián)合化療治療晚期肝癌患者的實(shí)驗(yàn)中，加入索菲拉尼的患者生存時(shí)間有了相當(dāng)?shù)难娱L(zhǎng)，與本實(shí)驗(yàn)結(jié)果基本一致，進(jìn)一步證明了本實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確、科學(xué)性。

綜上所述，索拉非尼能夠顯著改善肝癌患者血清中的VEGFR-2和PLGF水平，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，對(duì)肝癌患者的臨床治療具有指導(dǎo)意義。但本實(shí)驗(yàn)研究例數(shù)較少，肝癌分級(jí)尚不明確，下一步將擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步證實(shí)索拉非尼的臨床療效。

［1］ 李湘竑，鐘克波，劉延，等.索拉非尼治療肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)患者的療效及安全性分析［J］.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，31（9）：1608-1610.

［2］ 張嵐，任正剛.索拉非尼治療肝癌常見(jiàn)不良反應(yīng)及處理的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)腫瘤臨床，2013，40（20）：1268-1271.

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［7］ 何澤華，楊幸，陸彩云，等.索拉非尼治療晚期肝癌的系統(tǒng)評(píng)價(jià)［J］.醫(yī)學(xué)信息，2013，9（24）：31-33.

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［11］孟慶雯.肝動(dòng)脈化療栓塞后VEGFR-2和PLGF濃度變化及對(duì)肝癌預(yù)后作用的初步探討［D］.南方醫(yī)科大學(xué)，2013.

（編校：譚玲）

Effect of sorafenib on VEGFR-2 and PLGF levels in patientsw ith hepatocellular carcinoma

ZHANG Xian-feng1，DOU Jian2，LIHeng-li1，LIXin-guo1，PENG Yong-hai3

（1.Department of Hepatobiliary Surgery，Harrison International Peace Hospital，Hengshui053000，China；
2.Department of Hepatobiliary Surgery，The Third Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050011，China；3.Department of Oncology，F(xiàn)uzhou General Hospital of Nanjing Military Command，F(xiàn)uzhou 210000，China）

ObjectiveTo explore effect of sorafenib on serum vascular endothelial growth factor-C（VEGFR-2）and placenta growth factor（PLGF）concentration changes in patientswith hepatocellular carcinoma（HCC）and its clinical significance.Methods54 liver cancer patients selected in Harrison international peace hospital were random ly divided into two groups，27 patients in each group，The control group was treated with conventional therapy.The experimental group was treated with oral sorafenib，400mg twice a day on the basis of conventional treatment.The two groups were treated for four weeks as a course.The serum changesof VEGFR-2 and PLGF concentration of patientswere observed.ResultsThe serum VEGFR-2 levels had no obvious change in the control group after treatment，and the VEGFR-2 levels of experimental group was（6088.4±1875.0）ng／L，which improved more than（8577.4±2358.2）ng／L of control group，and the differencewas statistically significant（P＜0.05）；the serum PLGF levels in the control group after treatment increased slightly，and the PLGF levels of experimental group was（475.6±141.2）pg／mL，which improved more than（653.2±207.9）pg／mL of control group，and the difference was statistically significant（P＜0.05）；the survival time of experimental group after treatmentwas（12.5±3.8）months，which was longer than（7.4±3.3）months of control group，and the difference was statistically significant（P＜0.05）.ConclusionSorafenib could significantly improve serum VEGFR-2 and PLGF levels of liver cancer patients and prolong the survival of patients，which has a guiding significance for clinical treatment of liver cancer patients.

sorafenib；hepatocellular carcinoma；VEGFR-2；PLGF

R735.7

A

1005－1678（2014）09－0081－03

福建省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2009J01184）

張憲峰，男，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：肝膽外科，E-mail：pozxfeng＠163.com。