黃耘，于永祥，王思為，錢思軒

（1.廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科，福建廈門361003；2.廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院普外科，福建廈門361003；3.南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院血液內(nèi)科，江蘇南京210029）

伏立康唑?qū)ρ耗[瘤合并侵襲性真菌病患者的病原學(xué)及療效分析

黃耘1，于永祥2，王思為1，錢思軒3

（1.廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科，福建廈門361003；2.廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院普外科，福建廈門361003；3.南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院血液內(nèi)科，江蘇南京210029）

目的探索伏立康唑治療血液腫瘤患者合并侵襲性真菌病的臨床療效和病原學(xué)分析。方法回顧性分析2010年1月～2013年12月廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科收入院的血液腫瘤疾病合并侵襲性真菌病患者84例，按照臨床用藥分為2組，實驗組42例，給予伏立康唑序貫治療；對照組42例，給予兩性霉素B脂質(zhì)體治療。分別從病原學(xué)、臨床療效、不良反應(yīng)3個方面對比2種抗真菌藥物的臨床作用。結(jié)果實驗組30例患者治療有效，有效率為71.4%，對照組24例患者治療有效，有效率為57.1%，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；實驗組發(fā)生不良反應(yīng)11例，其中神經(jīng)精神癥狀2例，視覺異常1例，皮疹3例，低鉀血癥2例，肝功能異常2例，腎功能異常1例；對照組發(fā)生不良反應(yīng)26例，其中神經(jīng)精神癥狀3例，視覺異常2例，皮疹4例，低鉀血癥8例，肝功能異常4例，腎功能異常5例，2組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論伏立康唑是治療血液腫瘤患者侵合并襲性真菌病的高效藥物，且引發(fā)的不良事件較少。

伏立康唑；侵襲性真菌感染；血液腫瘤疾??；病原學(xué)；療效

血液腫瘤患者如急性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、骨髓增生異常綜合征、淋巴瘤、造血干細(xì)胞移植術(shù)后和多發(fā)性骨髓瘤患者等由于疾病本身體液免疫、細(xì)胞免疫缺陷，又加上化療、放療、大劑量免疫抑制劑、骨髓移植治療（bone marrow transplantation，BMT）并且反復(fù)大量使用廣譜抗生素后中性粒細(xì)胞缺乏，免疫力低下，雖然明顯改善了惡性血液病患者的預(yù)后和生存期，但卻使他們成為了感染的高危人群，常出現(xiàn)嚴(yán)重感染，尤其是侵襲性真菌感染（invasive fungal infections，IFI），此病發(fā)病率逐年升高，已成為血液系統(tǒng)惡性腫瘤繼發(fā)性感染的常見原因之一［1-3］。IFI發(fā)病率高，癥狀嚴(yán)重，早期診斷又非常困難，如未得到及時治療，病情進展迅速，預(yù)后兇險，死亡率高，是血液腫瘤患者是否能夠長期生存的關(guān)鍵因素［4］。早期診斷和規(guī)范化治療的抗真菌治療是改善這部分患者合并IFI預(yù)后和提高生存率的重要步驟，臨床上常用的抗真菌藥有兩性霉素B脂質(zhì)體、伊曲康唑、氟康唑等，存在治療有效率低、不良反應(yīng)高等問題［5-6］。本研究回顧性分析了近4年收入院的84例血液腫瘤疾病合并IFI患者，通過與常用抗真菌藥兩性霉素B脂質(zhì)體比較，旨在探索伏立康唑?qū)ρ耗[瘤患者合并侵襲性真菌病的治療效果和安全性，為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析了2010年1月～2013年12月廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科收入院的血液腫瘤疾病合并侵襲性真菌病患者84例，其中急性髓細(xì)胞白血病20例、急性淋巴細(xì)胞白血病9例、慢性淋巴細(xì)胞白血病12例、慢性粒細(xì)胞白血病17例、非霍奇金淋巴瘤5例、霍奇金淋巴瘤11例、骨髓增生異常綜合征6例、多發(fā)性骨髓瘤5例。男性患者46例，女性患者38例，年齡21～89歲，平均（49.56±7.32）歲，所有患者均接受過化療或放療或糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素等免疫抑制治療，排除血液腫瘤疾病診斷后使用過抗真菌藥治療患者。全部患者均在知情下簽署協(xié)議書，自愿加入本研究，該研究已得到醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。按照臨床用藥分為2組，實驗組42例，給予伏立康唑序貫治療，對照組42例，給予兩性霉素B脂質(zhì)體治療，2組患者一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照中國侵襲性真菌感染工作組制定的《血液病／惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第三次修訂）》，本次研究84例患者均為侵襲性真菌感染。大部分感染部位為下呼吸道感染，小部分為皮膚感染、腸道感染和生殖道感染。

1.3 用藥方法 實驗組給予伏立康唑：第1天負(fù)荷劑量400mg，每12 h靜滴1次，第2天起200mg，每12 h靜滴1次，治療10～30 d，在使用過程中根據(jù)藥敏或經(jīng)驗聯(lián)合使用其他廣譜抗菌藥物。

對照組給予兩性霉素B脂質(zhì)體：第1天負(fù)荷劑量0.1 mg／kg，滴速≤30滴／分，第2天增加至0.25～0.50mg／kg，劑量逐日遞增至維持劑量每天1～3 mg／kg。輸液濃度≤0.15 mg／mL為宜。

從病原學(xué)、臨床療效和不良反應(yīng)3個方面對比2種抗真菌藥物的療效，并觀察藥物的不良反應(yīng)。治療過程中每天監(jiān)測體溫、呼吸道癥狀及體征改善等變化，及時送檢微生物學(xué)培養(yǎng)，觀察記錄治療前后癥狀與體征變化、有無視覺障礙、皮疹、惡心、嘔吐和腹瀉等不良反應(yīng)及其嚴(yán)重程度、持續(xù)時間和轉(zhuǎn)歸。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 按照衛(wèi)生部頒布的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》療效分為痊愈、顯效、進步和無效，本研究中痊愈和顯效視為有效，并按照不同的基礎(chǔ)疾病程度和侵襲性真菌病的類型計算有效率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 按照SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，正態(tài)計量資料以“±s”表示，2組間的有效率比較用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般情況比較 2組患者基本情況如年齡、性別、急性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表1）。

表1 2組患者一般情況比較Tab.1 Comparison of general information between two groups

2.2 微生物學(xué)檢查 84例患者經(jīng)痰培養(yǎng)和血液培養(yǎng)，一共鑒別出白色念珠菌43株，光滑念珠菌16株，熱帶念珠菌10株，克柔念珠菌8株，毛霉菌7株，各真菌菌株比例見圖1。

圖1 各種類型真菌比例Fig.1 Ratio of various fungi types

2.3 臨床療效比較 實驗組42例患者中，30例患者治療有效，有效率為71.4%；對照組24例患者治療有效，有效率為57.1%，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表2 2組患者藥物治療效果比較［n（%）］Tab.2 Comparison of treatment efficiency between two groups［（n（%）］

2.4 不良反應(yīng)比較 實驗組11例發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)率為12.5%，且多數(shù)不良反應(yīng)輕微、可控。其中神經(jīng)精神癥狀2例，視覺異常1例，表現(xiàn)為輕度黃視和模糊，未處理，后續(xù)用藥過程中逐漸消失，皮疹3例，低鉀血癥2例，補鉀治療后恢復(fù)正常，肝功能異常2例，經(jīng)護肝、對癥支持治療后肝功能恢復(fù)正常，腎功能異常1例，改善代謝后恢復(fù)正常；對照組26例發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)率為29.8%，其中神經(jīng)精神癥狀3例，視覺異常2例，皮疹4例，低鉀血癥8例，2例患者因頑固性低血鉀（K＋＜3.0mmol／L）換用其他的抗真菌藥物，肝功能異常4例，腎功能異常5例。2組不良反應(yīng)率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者容易導(dǎo)致侵襲性真菌感染，這是臨床上較為常見且極為棘手的問題［2］，有資料顯示IFI患者生前確診率不到30%［7］，由于該病常被誤診為呼吸道或其他細(xì)菌感染，在藥物使用方面也是困難重重［8］，故合理的用藥是臨床醫(yī)生需高度重視的問題。

血液腫瘤患者是并發(fā)IFI的高危人群，國內(nèi)外均報道出高達20%的病死率［2，9］。隨著抗真菌藥物的應(yīng)用，臨床上發(fā)現(xiàn)血液腫瘤患者的真菌譜也發(fā)生了改變，念珠菌血流感染曾是院內(nèi)侵襲性真菌感染的主要病原菌，占醫(yī)院血流感染的第四位，病死率達40%～50%［10］；其次是侵襲性曲霉菌，如沒有及早診斷和治療，病死率高達90%～100%［11］。目前白色念珠菌感染的比例有所下降，曲霉菌感染逐漸增加，比例高達40%以上，而各種非白色念珠菌也不斷增多［12］。兩性霉素B脂質(zhì)體雖然抗菌譜廣，對除土曲霉菌及放線菌屬外的多數(shù)致病真菌均有效，但其副作用如腎毒性及低鉀血癥較常見，臨床應(yīng)用過程中受到一定的限制［13］。伏立康唑是一類廣譜抗真菌藥物，有研究表明：無論是對于一線治療血液病患者侵襲性真菌病還是挽救治療，無論是搶先治療還是經(jīng)驗性治療均有明顯療效，且不良反應(yīng)較少，主要表現(xiàn)為肝功能不良、皮疹、胃腸反應(yīng)和視覺障礙等，但停藥后立即好轉(zhuǎn)，安全耐受性較好，因此逐漸受到國內(nèi)外血液內(nèi)科醫(yī)生的青睞［14］。本研究通過回顧性分析了本院84例血液腫瘤疾病合并侵襲性真菌病患者發(fā)現(xiàn)，無論從病原學(xué)還是臨床治療效果、不良反應(yīng)，伏立康唑均優(yōu)于兩性霉素B脂質(zhì)體。

伏立康唑為一類三唑類抗菌藥，它的作用機制為抑制真菌中由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。體外試驗表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用。本品對念珠菌屬（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐藥株）具有抗菌作用，對所有檢測的曲菌屬真菌有殺菌作用。此外，伏立康唑在體外對其他致病性真菌也有殺菌作用，包括對現(xiàn)有抗真菌藥敏感性較低的菌屬，例如足放線病菌屬和鐮刀菌屬。伏立康唑抗真菌治療有效率高，死亡率低，副作用少，是治療血液腫瘤疾病合并IFI的有效藥物，但是在臨床上，仍需積極預(yù)防IFI的發(fā)生，爭取做到早發(fā)現(xiàn)，早確診，不誤診，不漏診，除了治療和糾正基礎(chǔ)疾病狀況外，還要積極觀察疾病的緩解程度和速度，避免實質(zhì)臟器功能的減退甚至衰竭，免疫功能的失調(diào)甚至引起嚴(yán)重缺陷。機體感染病原微生物后，在檢測方法和手段方面也需要進一步的提高，除了痰培養(yǎng)和血液培養(yǎng)，還可通過科技手段生成免疫分子、細(xì)胞因子來激活免疫細(xì)胞，清除病原菌，在控制疾病進展的基礎(chǔ)上，加快患者的免疫重建，調(diào)整患者的免疫機能，盡量避免治療中發(fā)生的相關(guān)并發(fā)癥。

本文在治療中選用年齡、性別、急性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病等都相似的患者進行治療，實驗組中有效率為71.4%，對照組24例患者治療有效，有效率為57.1%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。實驗組總的不良反應(yīng)率為12.5%，對照組總的不良反應(yīng)率為29.8%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

綜上所述，伏立康唑作為侵襲性真菌病一線治療藥物，不僅表現(xiàn)出與其他抗真菌藥一樣的抗菌作用，并且在臨床療效和不良反應(yīng)方面更勝一籌，是臨床上值得應(yīng)用和推廣的治療血液病患者合并侵襲性真菌病的一線藥物。

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（編校：吳茜，王冬梅）

Etiology and clinical study of voriconazole on hematologicalmalignancy patients combined w ith invasive fungal disease

HUANG Yun1，YU Yong-xiang2，WANG Si-li1，QIAN Si-xuan3

（1.Department of Hematology，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Xiamen University，Xiamen 361003，China；2.Department of
General Surgery，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Xiamen University，Xiamen 361003，China；3.Department of Hematology and Oncology，F(xiàn)irst Affiliated people's Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China）

ObjectiveTo explore the clinical efficacy and etiology analysis of voriconazole in treatment with hematological malignancy patients combined with invasive fungal disease.Methods84 hematologicalmalignancy patientswith invasive fungal disease admitted in first affiliated hospital of Xiamen University from January 2010 to December 2013 were analyzed retrospectively，and divided into two groups according to clinicalmedication，42 cases in experimental group were

sequential treatment with voriconazole；42 cases in control group were received amphotericin B liposome treatment，the clinical effect of two antifungal drug were contrasted on three aspects such as etiology，clinical efficacy，adverse reactions.Results30 cases in experimental group were effective，the effective rate was71.4%，24 cases in control group were effective，the effective rate was 57.1%，there was significant difference between the two groups（P＜0.05）.11 cases in experimental group had adverse reactions，2 cases of neuropsychiatric symptoms，1 case of abnormal vision，3 cases of rash，2 cases of hypokalemia，2 cases of abnormal liver function，1 cases of renal dysfunction；26 cases in control group had adverse reactions，3 cases of neuropsychiatric symptoms，2 cases of abnormal vision，4 cases of rash，8 cases of hypokalemia，4 cases of abnormal liver function，5 cases of renal dysfunction；there was significant difference between the two groups（P＜0.05）.ConclusionVoriconazole is an effective drugs in treatment with hematologicalmalignancy patients combined with invasive fungal disease，and causes fewer adverse events.

voriconazole；invasive fungal infection；hematologicalmalignancy diseases；etiology；efficacy

R519

A

1005－1678（2014）09－0146－03

國家自然科學(xué)基金（81070437）

黃耘，女，漢，碩士，主治醫(yī)師，淋巴瘤方向，E-mail：314278667＠qq.com；王思力，通信作者，男，副主任醫(yī)師，博士，E-mail：269021239＠qq.com。