科技部十二五重大專項(xiàng)聯(lián)合課題組專家

1 背景

慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是肝硬化的重要原因。研究顯示，有效抑制HBV復(fù)制可改善肝纖維化[1，2]，延緩或阻止代償期肝硬化向失代償期的進(jìn)展，減少失代償期患者病情進(jìn)一步惡化，減少門靜脈高壓及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生[3-6]，延長(zhǎng)生存期[3，4]。因此，有效的抗病毒治療對(duì)改善疾病臨床結(jié)局具有重要意義[7]，也是目前HBV相關(guān)肝硬化整體治療策略中的一個(gè)重要組成部分。近年來(lái)，我國(guó)、亞太、歐洲和美國(guó)肝病學(xué)會(huì)更新的慢性乙型肝炎診治指南或共識(shí)，都明確指出應(yīng)該給予HBV相關(guān)肝硬化患者積極、有效的抗病毒治療。然而目前各國(guó)指南或共識(shí)中提出的抗病毒治療意見(jiàn)比較簡(jiǎn)單，難以完全滿足臨床實(shí)踐的需求。為此，我們組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專家，系統(tǒng)總結(jié)國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展，按照循證醫(yī)學(xué)原則，制訂本共識(shí)，旨在幫助臨床醫(yī)生對(duì)HBV相關(guān)肝硬化進(jìn)行規(guī)范化的臨床診斷、評(píng)估和抗病毒治療，使更多患者獲益。

2 流行病學(xué)

HBV相關(guān)肝硬化是慢性HBV感染的重要臨床結(jié)局。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估算，2002年全球死于肝硬化的患者中約30%為HBV相關(guān)肝硬化[8]。總體而言，慢性HBV感染進(jìn)展為肝硬化的5年累積發(fā)生率約為8%～20%。一項(xiàng)包括684例慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者的前瞻性研究顯示，肝硬化的年發(fā)病率約為2.1%，持續(xù)HBeAg血清陽(yáng)性者更高，達(dá)到3.5%[9]。

持續(xù)高病毒載量是發(fā)生肝硬化的主要危險(xiǎn)因素，與肝硬化累積發(fā)生率呈正相關(guān)，可獨(dú)立預(yù)測(cè)肝硬化發(fā)生。慢性HBV感染者易進(jìn)展為肝硬化的其他危險(xiǎn)因素尚包括：免疫狀態(tài)（反復(fù)或持續(xù)的免疫清除）、男性、年齡>40歲、嗜酒、合并丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）、丁型肝炎病毒（hepatitis D virus，HDV）或人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染等[10-14]。西方研究提示基因D型較A型更易導(dǎo)致疾病進(jìn)展[15]，而亞洲研究則認(rèn)為基因C型風(fēng)險(xiǎn)更大[16，17]。有關(guān)HBV基因型與疾病進(jìn)展的確切關(guān)系尚需進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)。

3 自然史

病毒復(fù)制在HBV相關(guān)肝硬化患者中較為普遍。有研究發(fā)現(xiàn)，至少30%-70%的HBV相關(guān)代償期肝硬化患者，體內(nèi)有活躍的病毒復(fù)制。兩項(xiàng)來(lái)自歐洲的研究顯示，35%-55%的代償期肝硬化患者HBeAg陽(yáng)性，48%的患者HBV DNA陽(yáng)性，而治療后出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換或HBV DNA低于檢測(cè)下限者預(yù)后較好[12，18]。HBsAg滴度與預(yù)后的相關(guān)性尚不明確。代償期肝硬化進(jìn)一步進(jìn)展可導(dǎo)致失代償期肝硬化和原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的發(fā)生。

失代償期肝硬化通常是代償期肝硬化隱匿進(jìn)展的結(jié)果，一些誘發(fā)因素可導(dǎo)致病情進(jìn)展[19]。約14%代償期肝硬化患者因乙型肝炎急性發(fā)作而導(dǎo)致失代償發(fā)生[20]，表現(xiàn)為肝硬化急性失代償。因此，失代償期肝硬化可表現(xiàn)為慢性肝衰竭或慢加急性肝衰竭。每年約有2%-5%的代償期患者進(jìn)展為失代償期；20%的代償期肝硬化患者在確診后5年內(nèi)進(jìn)展為失代償期，而10年后則高達(dá)60%[21，22]。病毒復(fù)制與否與進(jìn)展為失代償期密切相關(guān)。肝硬化有HBV復(fù)制證據(jù)者的肝臟失代償?shù)哪臧l(fā)病率為4%，顯著高于無(wú)HBV復(fù)制者（1%）[20]。此外，合并其他嗜肝病毒感染也是促進(jìn)失代償發(fā)生的重要原因。

HBV相關(guān)肝硬化患者的中位生存期為10-12年。一旦進(jìn)展為失代償，患者常出現(xiàn)因門靜脈高壓導(dǎo)致的食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、脾功能亢進(jìn)、肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥，死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[23]。代償期和失代償期肝硬化患者的5年生存率分別為84%和14%[24]。來(lái)自亞洲的回顧-前瞻隊(duì)列研究顯示，102例失代償期肝硬化患者中，22例在平均13個(gè)月的隨訪中死亡，死亡原因包括肝腎綜合征（32%）、靜脈曲張破裂出血（23%）、HCC（28%）、肝衰竭（9%）和肝性腦病（9%）[23]。僅少量研究探討了HBeAg狀態(tài)對(duì)生存率的影響，但兩者間并未建立明確關(guān)聯(lián)。尚無(wú)研究專門評(píng)估基線HBV DNA水平對(duì)患者生存的預(yù)測(cè)作用。因此，病毒血癥在肝硬化失代償期的預(yù)后作用尚需進(jìn)一步研究。

HCC是HBV相關(guān)肝硬化的重要臨床結(jié)局，無(wú)論代償期和失代償期肝硬化都有進(jìn)展為HCC的風(fēng)險(xiǎn)。肝硬化本身就是發(fā)生HCC的最重要危險(xiǎn)因素。HCC的其他危險(xiǎn)因素包括：老年、男性、肝病嚴(yán)重程度、ALT水平、隨訪期間病毒復(fù)制活躍、病毒基因型、病毒突變、HCV或HDV重疊感染、飲酒和黃曲霉素暴露等。臺(tái)灣的隊(duì)列研究顯示，在調(diào)整年齡、性別、吸煙、飲酒、HBeAg狀態(tài)及血清ALT水平等因素后，基線HBV DNA>10000拷貝/ml是HCC發(fā)生的最強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[25]。但早年的小樣本研究認(rèn)為，HBV DNA水平或HBeAg狀態(tài)與 HCC的發(fā)生不相關(guān)[26-28]。因此，肝硬化患者基線病毒載量和持續(xù)病毒復(fù)制在HCC發(fā)生中的作用仍需進(jìn)一步研究闡明。

4 臨床診斷和評(píng)估

HBV相關(guān)肝硬化是CHB發(fā)展的結(jié)果，其診斷過(guò)程包括臨床診斷及評(píng)估，完整的診斷包括病因?qū)W、代償/失代償狀態(tài)以及并發(fā)癥情況。

4.1 臨床診斷 建立HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷的必備條件，包括：1、組織學(xué)或臨床提示存在肝硬化的證據(jù)；2、病因?qū)W明確的HBV感染證據(jù)。其他常見(jiàn)引起肝硬化的病因如HCV感染、酒精、藥物等也需通過(guò)病史或相應(yīng)的檢查予以明確或排除。

4.1.1 存在肝硬化的證據(jù) 肝硬化臨床診斷過(guò)程中需綜合考慮包括臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、組織學(xué)、影像學(xué)及組織病理學(xué)諸多依據(jù)。肝組織活檢可提供肝纖維化分期的重要信息，肝組織學(xué)中彌漫性肝纖維化伴假小葉形成，是肝硬化組織病理學(xué)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[30]。

代償期肝硬化與慢性肝炎的臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查特征很難鑒別。需要肝組織活檢才能確診。在缺乏組織學(xué)證據(jù)的情況下，代償期肝硬化的臨床診斷應(yīng)綜合依據(jù)肝臟生化（如白蛋白降低、膽紅素升高）、血液學(xué)（如白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)和凝血酶原活動(dòng)度降低）、影像學(xué)（如肝臟邊緣不規(guī)則、肝實(shí)質(zhì)顆粒樣、門靜脈內(nèi)徑增寬、脾臟增大等）、內(nèi)鏡檢查（如食管胃底靜脈曲張、門脈高壓性胃病等）和非創(chuàng)診斷技術(shù)等。

由于肝組織活檢存在一定風(fēng)險(xiǎn)，且單個(gè)肝組織活檢標(biāo)本不一定能全面反映肝臟整體纖維化程度[32]，因此，近年來(lái)發(fā)展了多項(xiàng)非創(chuàng)診斷技術(shù)用于評(píng)估肝纖維化，包括測(cè)定肝臟硬度的影像學(xué)技術(shù)、血清學(xué)標(biāo)志和各類評(píng)分系統(tǒng)等[32-34]。肝臟硬度測(cè)定對(duì)判別有無(wú)肝纖維化和有無(wú)肝硬化有一定臨床價(jià)值，可避免部分患者肝組織活檢，中國(guó)人群中如檢測(cè)值高于14.1 kPa[34]，可作為肝硬化診斷時(shí)的參考，但實(shí)踐中應(yīng)注意排除血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等其他因素對(duì)檢測(cè)值的影響[35-41]。

失代償期肝硬化常伴有腹水、食管胃底靜脈曲張、肝性腦病等并發(fā)癥，常規(guī)影像學(xué)技術(shù)如MRI、CT、超聲顯像等也可發(fā)現(xiàn)典型的肝硬化及門靜脈高壓征象[31]，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床癥狀體征，臨床易做出診斷。

4.1.2 存在HBV感染的證據(jù) 慢性HBV感染是HBV相關(guān)肝硬化病因?qū)W診斷的重要依據(jù)。HBsAg陽(yáng)性史超過(guò)6個(gè)月，且目前HBsAg和（或）HBV DNA仍為陽(yáng)性者，可診斷為慢性HBV感染，包括慢性乙型肝炎、慢性HBV攜帶者/慢性非活動(dòng)性HBsAg攜帶者、隱匿性慢性乙型肝炎[29]。

4.2 臨床評(píng)估 HBV相關(guān)肝硬化的臨床和病毒學(xué)特點(diǎn)在首次診斷時(shí)各不相同。在慢性乙型肝炎隨訪期間得以診斷的肝硬化，被認(rèn)為接近于肝硬化發(fā)病或相對(duì)早期階段；而以其他方式得以診斷的肝硬化，其確切發(fā)病時(shí)間則很難確定。因此，在建立診斷的同時(shí)應(yīng)進(jìn)行最初評(píng)估，在治療隨訪階段應(yīng)定期進(jìn)行后續(xù)評(píng)估。全面的評(píng)估至少包括：病毒復(fù)制狀況、肝臟功能及代償能力、并發(fā)癥情況和HCC的篩查等。

4.2.1 病毒復(fù)制狀況評(píng)估 病毒學(xué)指標(biāo)HBV DNA是臨床評(píng)估和監(jiān)測(cè)乙肝病毒復(fù)制情況的重要指標(biāo)，可反映病毒的復(fù)制水平，用于慢性HBV感染的診斷、抗病毒治療適應(yīng)證的選擇及療效的判斷[29]。不同檢測(cè)方法和試劑，靈敏度和可檢測(cè)的范圍不盡相同，如國(guó)產(chǎn)試劑的檢測(cè)下限常為500～1000拷貝/ml，而進(jìn)口試劑的PCR法則可檢測(cè)到51-65拷貝/ml。HBV DNA定量檢測(cè)值可以IU/ml或拷貝/ml表示，1 IU相當(dāng)于3-6拷貝。檢測(cè)值越高，提示更多的病毒在體內(nèi)復(fù)制；但陰性或低于檢測(cè)下限，并不一定意味著無(wú)病毒復(fù)制。初始治療后的1-3個(gè)月檢測(cè)一次，以后每3-6月應(yīng)定期檢測(cè)HBV DNA，以評(píng)估病毒復(fù)制的情況、抗病毒治療的療效。血清學(xué)指標(biāo) HBsAg、抗 -HBs、HBeAg、抗 -HBe、抗 -HBc和抗 -HBc IgM可適時(shí)檢測(cè)，但不必過(guò)于頻繁。

為準(zhǔn)確評(píng)估病毒復(fù)制狀況，如條件許可，應(yīng)盡可能在質(zhì)控嚴(yán)格、檢測(cè)方法成熟的條件下，采用國(guó)際公認(rèn)的高靈敏度和較大檢測(cè)范圍的檢測(cè)方法，避免假陽(yáng)性或假陰性結(jié)果。

4.2.2 肝臟功能及其代償能力的評(píng)估 診斷HBV相關(guān)肝硬化時(shí)，可同時(shí)根據(jù)下述方面對(duì)患者的肝臟功能及其代償能力做出準(zhǔn)確評(píng)估，以了解患者目前的肝病進(jìn)展屬于代償期或失代償期，并對(duì)其預(yù)后、可能的死亡風(fēng)險(xiǎn)做出評(píng)估。

4.2.2.1 肝臟生化學(xué)指標(biāo) 肝臟生化學(xué)指標(biāo)中的ALT和AST等血清酶學(xué)指標(biāo)升高并不能反映肝臟的特定功能受損或障礙，僅能作為提示肝損傷的標(biāo)志，反映肝細(xì)胞損傷程度。

生化學(xué)指標(biāo)中的膽紅素水平、凝血酶原時(shí)間（PT）及凝血酶原活動(dòng)度（PTA）、白蛋白和膽堿酯酶的明顯異常，通常反映肝臟的部分功能受損或障礙，如排泄功能和合成功能。疾病進(jìn)展，出現(xiàn)慢加急性（亞急性）肝衰竭和慢性肝衰竭時(shí)，上述生化學(xué)指標(biāo)可顯著異常并進(jìn)行性加重。出現(xiàn)血清總膽紅素≥171μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L、膽酶分離現(xiàn)象、PTA進(jìn)行性降至40%以下等，為肝衰竭征象，提示死亡風(fēng)險(xiǎn)增加、預(yù)后不良。

4.2.2.2 吲哚氰綠（ICG）試驗(yàn) ICG試驗(yàn)可反映肝臟儲(chǔ)備功能，通常以注射后15 min血中ICG潴留率（ICGR15）或ICG最大清除率作為衡量肝儲(chǔ)備功能的指標(biāo)。其對(duì)外科手術(shù)的選擇、手術(shù)時(shí)機(jī)的確定有重要參考價(jià)值，有學(xué)者認(rèn)為ICGR15是HCC患者術(shù)前肝儲(chǔ)備功能評(píng)估的最佳指標(biāo)[42]。

4.2.2.3 Child-Pugh分級(jí) Child-Pugh分級(jí)是常用的評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能的工具，可反映病情的嚴(yán)重程度，見(jiàn)表1。Child-Pugh評(píng)分最初用于評(píng)估酒精性肝硬化伴靜脈曲張破裂出血患者的門體分流術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)，可預(yù)測(cè)術(shù)后1年生存率及術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，但無(wú)法很好預(yù)測(cè)長(zhǎng)期死亡風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)評(píng)分，可將肝硬化分為 A（5-6分）、B（7-9分）、C（≥10分）三級(jí)。通常，代償期肝硬化一般屬Child-Pugh A級(jí)，而失代償期肝硬化則屬 Child-Pugh B-C級(jí)[43]。診斷時(shí)的Child-Pugh分級(jí)與1年生存期密切相關(guān)，有研究提示肝硬化患者Child-Pugh A、B、C級(jí)的 1年生存率分別為100%、80%、45%[44，45]。

表1 Child-Pugh分級(jí)

4.2.2.4 MELD模型 終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）可有效預(yù)測(cè)終末期肝病的死亡風(fēng)險(xiǎn)[44，45]，其計(jì)算公式為：R=3.8×ln[膽紅素（mg/dl）]+11.2×ln（INR）+9.6ln[肌酐（mg/dl）]+6.4×（病因：膽汁性或酒精性 0，其他1）。R值越高提示病情越嚴(yán)重，生存率越低。MELD評(píng)分最初用于評(píng)估經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)患者的短期死亡風(fēng)險(xiǎn)，2002年后在美國(guó)用于評(píng)估各種病因肝硬化患者的3個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)。由于可準(zhǔn)確評(píng)估終末期肝病的病情嚴(yán)重程度和近期的死亡風(fēng)險(xiǎn)，在等待肝移植的候選者中，MELD評(píng)分決定著器官分配的順序。近年發(fā)展的MELD-Na模型也對(duì)終末期肝病的病情嚴(yán)重程度評(píng)估和預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)有重要價(jià)值。

4.2.3 并發(fā)癥評(píng)估 肝硬化門靜脈高壓是導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥的重要原因。代償期肝硬化患者一般無(wú)并發(fā)癥，而一旦出現(xiàn)上述并發(fā)癥，則提示已進(jìn)入失代償期[29]。Arvaniti將肝硬化分為5期 (圖1）：1期和2期屬代償期肝硬化，而3-5期屬失代償期肝硬化；1、2、3、4、5期一年的死亡率分別為 <1%、3%-4%、20%、50%、>60%[46]。并發(fā)癥的出現(xiàn)與肝硬化患者預(yù)后和死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。因此，臨床實(shí)踐中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)并發(fā)癥的狀況，一旦出現(xiàn)，應(yīng)按相應(yīng)的診療指南進(jìn)行干預(yù)，以降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。

4.2.4 HCC的篩查 HBV感染和肝硬化都是HCC發(fā)生的高危因素，因此，對(duì)HBV相關(guān)肝硬化患者即使HBV DNA檢測(cè)不出，也應(yīng)篩查HCC。可采用血清甲胎蛋白（AFP）和肝臟超聲進(jìn)行常規(guī)篩查。對(duì)年齡≥35歲的男性、有HBV和/或HCV感染、嗜酒、有HCC家族史的高危人群，每6個(gè)月進(jìn)行一次篩查。對(duì)AFP>400μg/L而超聲檢查未發(fā)現(xiàn)肝臟占位者，在排除妊娠、活動(dòng)性肝病和生殖腺胚胎源性腫瘤等其他可引起AFP增高的因素后，應(yīng)作CT和/或MRI等檢查。如AFP升高未達(dá)到診斷水平，除排除上述可能引起AFP增高的因素外，還應(yīng)密切追蹤AFP的動(dòng)態(tài)變化，將超聲篩查間隔縮短至1-2個(gè)月，必要時(shí)進(jìn)行CT和/或MRI檢查；若高度懷疑HCC，可考慮DSA肝動(dòng)脈碘油造影檢查[47]，但應(yīng)注意，DSA檢查也可能會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性或假陰性結(jié)果。

5 HBV相關(guān)肝硬化的抗病毒治療

5.1 治療目標(biāo) 總體治療目標(biāo)是通過(guò)長(zhǎng)期最大限度地抑制HBV，阻止疾病進(jìn)展，延緩和減少失代償期肝硬化、HCC或死亡等終點(diǎn)事件的發(fā)生，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間[22]。代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標(biāo)是阻止或延緩肝功能失代償和HCC的發(fā)生；失代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標(biāo)是維護(hù)或改善殘存的肝臟功能，降低或延緩肝硬化并發(fā)癥和HCC的發(fā)生，減少或延緩肝移植的需求[48]。

5.2 治療指征 肝硬化患者因具有進(jìn)展至終末期肝病或肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)，建議早期即開始抗病毒治療，尤其是失代償期肝硬化[24]。

5.2.1 代償期肝硬化 決定是否開始治療的唯一因素是HBV DNA水平，與ALT水平無(wú)關(guān)。中國(guó)“慢性乙型肝炎防治指南 (2010年版)”（下文簡(jiǎn)稱為“中國(guó)指南”）對(duì)HBeAg狀況進(jìn)行了區(qū)分，HBeAg陽(yáng)性者和陰性者的治療指征分別為HBV DNA≥104拷貝/ml和≥103拷貝/ml，事實(shí)上對(duì)HBeAg陰性者降低了抗病毒治療的閾值。2012年EASL指南建議“只要HBV DNA可測(cè)，即使ALT正常，需考慮治療”[97]。從指南的發(fā)展來(lái)看，提倡盡早、積極的抗病毒治療。

5.2.2 失代償期肝硬化 失代償期肝硬化患者只要HBV DNA可檢出，應(yīng)盡早開始抗病毒治療。中國(guó)指南提出對(duì)此類患者的抗病毒治療建議在知情同意的基礎(chǔ)上。HBV DNA檢測(cè)不出時(shí)，建議用國(guó)際公認(rèn)的高靈敏方法復(fù)查以確認(rèn)是否存在HBV復(fù)制。失代償期患者當(dāng)肝臟功能嚴(yán)重受損時(shí)才開始抗病毒治療，可能已無(wú)法顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮肝移植[49-51]。

5.3 抗病毒治療藥物及選擇 目前的抗病毒藥物包括α干擾素（IFNα）和核苷（酸）類似物兩類。HBV相關(guān)肝硬化患者抗病毒治療藥物的選擇，應(yīng)綜合考慮可能的獲益、安全性風(fēng)險(xiǎn)、耐藥風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)狀況等。

5.3.1 IFNα 早年研究提示，IFNα治療可改善代償期肝硬化患者的組織學(xué)，肝功能失代償?shù)陌l(fā)生率<1%[52,53]。而對(duì)Child-Pugh B級(jí)或C級(jí)的失代償期患者，IFNα治療并未見(jiàn)受益，且有引起肝功能惡化、增加細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)[52，54]。因此，對(duì)失代償期肝硬化患者，IFNα是禁忌證，應(yīng)尋求其他替代治療[48,55]。目前尚缺乏聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）治療肝硬化人群的相關(guān)研究。

IFNα是否應(yīng)用于代償期肝硬化的抗病毒治療，目前尚有爭(zhēng)議。2011年意大利指南建議肝硬化患者慎用PEG-IFN，應(yīng)僅限用于代償良好、既往無(wú)任何失代償史、無(wú)門靜脈高壓、無(wú)禁忌證、HBV DNA<2000000 IU/ml、ALT升高的年輕肝硬化患者，且在治療過(guò)程中需對(duì)應(yīng)答情況及安全性進(jìn)行仔細(xì)監(jiān)測(cè)[56]。也有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)代償期患者干擾素治療應(yīng)十分慎重，如有必要，宜從小劑量開始，并根據(jù)患者情況逐漸增加到預(yù)定治療劑量[55,57]。但這在臨床實(shí)踐中仍會(huì)面臨不少難題，如起始的小劑量應(yīng)該為多少？小劑量是否會(huì)獲得預(yù)期的獲益？

因此，考慮到IFNα的不良反應(yīng)、耐受性及可能引發(fā)的肝功能失代償?shù)葐?wèn)題，對(duì)代償期肝硬化患者應(yīng)非常慎重，必須全面評(píng)估可能的風(fēng)險(xiǎn)/獲益，才能做出治療決策。IFNα禁用于失代償期肝硬化患者。

5.3.2 核苷（酸）類似物 核苷（酸）類似物包括拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LdT）和替諾福韋酯（TDF）。前4者已在我國(guó)上市多年，TDF也在最近獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督總局（CFDA）的批準(zhǔn)。

著名的4006研究是一項(xiàng)里程碑式的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，它首次證實(shí)有效的抗乙肝病毒治療（口服LAM 3年）能夠延緩進(jìn)展期肝纖維化和代償期肝硬化患者的疾病進(jìn)展，并可減少HCC的發(fā)生[58]。但高耐藥率使其遠(yuǎn)期獲益受到影響，故不適合長(zhǎng)期單藥治療。

對(duì)3項(xiàng)臨床研究中的1633例患者（245例患者為進(jìn)展期肝纖維化/肝硬化）分析后發(fā)現(xiàn)，服藥48周后，恩替卡韋組在HBeAg陽(yáng)性、HBeAg陰性和LAM耐藥患者中的組織學(xué)肝纖維化改善率分別為為57%、59%和43%，均顯著高于對(duì)照LAM組[59]。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，與未接受抗病毒治療患者相比，接受恩替卡韋治療患者的肝硬化并發(fā)癥、HCC和肝臟相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)等終點(diǎn)事件顯著減少[95]。

在失代償期肝硬化患者中開展的隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示，TDF不僅可以有效抑制HBV復(fù)制，而且可以改善Child-Pugh及MELD評(píng)分[81]。

事實(shí)上，包括LAM、ADV、ETV、LdT和TDF的大量研究均表明，核苷（酸）類似物治療肝硬化患者，不僅可獲得病毒學(xué)、血清學(xué)、生化學(xué)應(yīng)答和組織學(xué)改善，而且可延緩疾病進(jìn)展，改善肝臟功能及晚期肝病的嚴(yán)重程度，提高生存率，延長(zhǎng)等待肝移植患者術(shù)前存活時(shí)間或減少肝移植的需求[60-81,96]。

兩種核苷（酸）類抗病毒藥物初始聯(lián)合是否獲益更多，研究結(jié)論不一[69,70,82-85]。目前尚無(wú)足夠的證據(jù)顯示初始聯(lián)合治療比采用高效低耐藥的單藥治療更有效?？紤]到在嚴(yán)重失代償期患者中初始聯(lián)合可能增加肝臟對(duì)多種藥物的代謝負(fù)擔(dān)，增加安全性隱患和多藥耐藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此，初始聯(lián)合治療應(yīng)慎重。

失代償期肝硬化患者應(yīng)用核苷（酸）類似物能否降低HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尚存爭(zhēng)議，延長(zhǎng)抗病毒治療時(shí)間能否有效降低HCC發(fā)生，尚有待大隊(duì)列的長(zhǎng)期研究闡明[86,87]。

總之，目前的證據(jù)表明，核苷（酸）類似物適用于HBeAg陽(yáng)性或陰性的代償期或失代償期患者。長(zhǎng)期抗病毒治療可阻止疾病進(jìn)展，改善HBV相關(guān)肝硬化患者的臨床結(jié)局[3,22]。美國(guó)的數(shù)據(jù)顯示，自2000年起，由于核苷（酸）類似物的應(yīng)用，HBV相關(guān)肝衰竭患者需進(jìn)行肝移植的數(shù)量明顯下降。

亞太、美國(guó)及歐洲肝病學(xué)會(huì)的指南均推薦高效低耐藥的ETV和TDF作為治療HBV相關(guān)肝硬化患者的首選或優(yōu)先考慮藥物[9，89，97]。中國(guó)指南也指出，對(duì)HBV相關(guān)肝硬化患者，只要條件允許，盡可能選擇高效低耐藥藥物治療[29]?？紤]到肝硬化患者長(zhǎng)期治療的需要，因此，本共識(shí)推薦，在條件許可的條件下，建議首選或優(yōu)先選用強(qiáng)效和低耐藥的藥物如ETV、TDF的單藥長(zhǎng)期治療。

5.4 安全性監(jiān)測(cè) 抗病毒治療過(guò)程中需高度關(guān)注抗病毒藥物的安全性。定期監(jiān)測(cè)抗病毒藥物治療的不良反應(yīng)，評(píng)估獲益/風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)保障患者在整體治療中的利益最大化具有重要意義。

線粒體毒性是口服核苷（酸）類似物的共性安全性隱患，各核苷（酸）類似物的毒性靶器官不盡相同[90]。LAM的安全性總體較好，但耐藥發(fā)生率相對(duì)較高，曾有報(bào)道出現(xiàn)橫紋肌溶解。ADV的腎臟毒性需要關(guān)注，代償期患者連續(xù)應(yīng)用4-5年后腎臟毒性的發(fā)生率為3%，等待肝移植和移植后患者的發(fā)生率更高[70,88]，每3個(gè)月監(jiān)測(cè)血清肌酐和血磷水平是必要的，需要時(shí)可更頻繁[89]。ETV總體耐受性良好且耐藥發(fā)生率較低[74]，動(dòng)物研究中曾有肺部良性腫瘤的報(bào)道，但未在人體研究及應(yīng)用中證實(shí)；有報(bào)道ETV治療基線MELD評(píng)分≥22的HBV相關(guān)肝硬化患者中出現(xiàn)乳酸酸中毒，其風(fēng)險(xiǎn)與疾病嚴(yán)重性（高M(jìn)ELD評(píng)分）相關(guān)[91]，因此，在高M(jìn)ELD評(píng)分肝硬化患者的抗病毒治療過(guò)程中，發(fā)生乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)可能增高，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。LdT引起肌?。òM紋肌溶解）、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)的安全問(wèn)題和相對(duì)較高的耐藥發(fā)生率，是臨床應(yīng)用的顧慮。TDF最常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)，也有報(bào)道引起低磷血癥及骨代謝異常[92,93]，此外，在HIV感染患者中已有腎毒性的報(bào)道，因此，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腎功能。

總之，核苷（酸）類似物的線粒體毒性可產(chǎn)生全身系統(tǒng)性病變，包括肌病、腎毒性、神經(jīng)病變、胰腺炎、脂肪肝、巨紅細(xì)胞癥、高乳酸血癥、乳酸酸中毒等。因此，應(yīng)定期嚴(yán)密監(jiān)測(cè)CPK、腎功能、血磷、淀粉酶等指標(biāo)，一旦出現(xiàn)肌病、腎毒性、骨質(zhì)疏松、神經(jīng)病變、胰腺炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議及時(shí)更換其他核苷（酸）類似物治療。其他宿主因素，如年齡、性別、遺傳背景、合并癥、營(yíng)養(yǎng)狀況、個(gè)體差異等也可能影響線粒體毒性的臨床表現(xiàn)形式和危害程度。干擾素的不良反應(yīng)及處理原則見(jiàn)中國(guó)指南[29]。

5.5 耐藥監(jiān)測(cè)及管理 耐藥是制約核苷（酸）類似物長(zhǎng)期抗病毒治療的重要問(wèn)題。一旦耐藥發(fā)生，不僅使已取得的治療獲益喪失，還有導(dǎo)致肝臟病變急劇惡化，疾病加速進(jìn)展為肝衰竭，增加肝移植、HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，使死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，對(duì)于已進(jìn)展為晚期肝病階段的肝硬化患者而言，盡可能減少耐藥的發(fā)生尤其重要。

核苷（酸）類似物在肝硬化人群中的耐藥情況僅有少量研究（主要為L(zhǎng)MV）報(bào)道。對(duì)各核苷（酸）類似物耐藥風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)，更多來(lái)源于慢性乙型肝炎人群。強(qiáng)效和高耐藥基因屏障的藥物如ETV、TDF是目前耐藥發(fā)生率更低的藥物。

仔細(xì)了解患者既往治療史、初始選用強(qiáng)效和高耐藥基因屏障藥物如ETV、TDF的單藥長(zhǎng)期治療、加強(qiáng)患者對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)和依從性教育、避免低耐藥基因屏障藥物的單藥序貫治療、嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證、加強(qiáng)對(duì)醫(yī)務(wù)人員抗病毒治療耐藥預(yù)防和管理的教育等都是耐藥預(yù)防及管理的重要措施。治療過(guò)程中，密切監(jiān)測(cè)HBV DNA，一旦出現(xiàn)耐藥信號(hào)，如病毒學(xué)突破、病毒學(xué)反彈和生化學(xué)突破等，應(yīng)盡快進(jìn)行耐藥基因位點(diǎn)檢測(cè)。耐藥監(jiān)測(cè)和治療中，根據(jù)完全病毒學(xué)應(yīng)答、部分病毒學(xué)應(yīng)答和原發(fā)無(wú)應(yīng)答情況，采取繼續(xù)單藥治療、繼續(xù)觀察加藥或換藥策略。對(duì)已確認(rèn)的耐藥，應(yīng)及早進(jìn)行挽救治療。挽救治療可按表2執(zhí)行[94]。關(guān)于耐藥監(jiān)測(cè)及管理的具體實(shí)施及其他信息可參考“核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理”一文。

表2 抗病毒耐藥的挽救治療

5.6 肝腎功能不全患者中的劑量調(diào)整 在肝功能不全患者中，目前無(wú)證據(jù)顯示需對(duì)核苷（酸）類似物進(jìn)行相應(yīng)的劑量調(diào)整。肝功能受損不影響LAM、LdT的藥物代謝過(guò)程；中度和重度肝損傷對(duì)ADV、ETV藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。

腎功能不全可以在肝硬化失代償?shù)慕K末期發(fā)生。因此，對(duì)伴腎功能不全的患者，建議首先進(jìn)行劑量或給藥間隔的調(diào)整（表3）。其次，定期監(jiān)測(cè)血清肌酐、血磷和尿液樣本。若腎功能輕度受損，可每2-3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次；若中度或嚴(yán)重受損，則需每月監(jiān)測(cè)1次。尤其應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能不全已進(jìn)行劑量調(diào)整的患者。第三，盡可能避免使用其他腎毒性藥物。

由于ADV和TDF均有引起腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)長(zhǎng)期服用ADV或TDF的患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清肌酐和血磷水平，如肌酐水平超過(guò)基線值0.5 mg/dL以上，或血磷水平低于2.0 mg/dL，提示出現(xiàn)ADV或TDF相關(guān)的腎毒性，如腎功能受損，優(yōu)先考慮換用其他核苷 (酸)類似物，否則需根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）或估測(cè)的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）對(duì)劑量或給藥間隔進(jìn)行調(diào)整。

表3 腎功能不全HBV感染患者的推薦劑量或給藥間隔

5.7 并發(fā)癥的處理 肝硬化失代償時(shí)，常合并腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝腎綜合征、靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等并發(fā)癥。對(duì)這些患者，應(yīng)在抗病毒治療的基礎(chǔ)上，參照相應(yīng)指南或共識(shí)，針對(duì)出現(xiàn)的并發(fā)癥進(jìn)行規(guī)范化的治療。

6 患者隨訪、監(jiān)測(cè)及管理

通過(guò)最初、后續(xù)評(píng)估，在全面了解患者病情基礎(chǔ)上，制定合理的患者隨訪、監(jiān)測(cè)策略，這不僅對(duì)判斷患者的預(yù)后、評(píng)估可能的死亡風(fēng)險(xiǎn)具有重要價(jià)值，而且對(duì)采取正確治療決策有重要指導(dǎo)意義。隨訪中應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)病毒復(fù)制狀況、耐藥風(fēng)險(xiǎn)、抗病毒治療安全性、肝臟功能的受損及代償能力、并發(fā)癥、HCC風(fēng)險(xiǎn)、疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)等，監(jiān)測(cè)指標(biāo)詳見(jiàn)第四、五部分和HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷、評(píng)估、抗病毒治療流程圖（圖2）。有肝移植指征者，應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診肝移植中心。

圖2 HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷、評(píng)估、抗病毒治療流程圖

7 未來(lái)研究方向

盡管HBV相關(guān)肝硬化的抗病毒治療已建立了一定證據(jù)，但仍有很多問(wèn)題有待解決，因此，未來(lái)的研究方向包括：1、尋找疾病進(jìn)展的生物標(biāo)記；2、HBV DNA在肝硬化失代償期的預(yù)后作用；3、基線HBV DNA和持續(xù)病毒復(fù)制在HCC發(fā)生中的作用；4、非創(chuàng)診斷技術(shù)預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展的價(jià)值；5、IFN在代償期肝硬化患者中的適用人群和最佳劑量；6、核苷（酸）類似物在肝硬化人群中的耐藥情況及應(yīng)對(duì)策略；7、核苷（酸）類似物與治療肝硬化并發(fā)癥藥物的相互作用；8、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。

8 推薦意見(jiàn)

意見(jiàn)1：持續(xù)高病毒載量可獨(dú)立預(yù)測(cè)肝硬化發(fā)生（1b;A）。HBeAg持續(xù)陽(yáng)性者肝硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高（2a;B）。治療后出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換或HBV DNA低于檢測(cè)下限者預(yù)后較好(2b;B)。HBV基因型與疾病進(jìn)展的關(guān)聯(lián)尚存爭(zhēng)議（2b;B）。

意見(jiàn)2：代償期肝硬化可通過(guò)隱匿進(jìn)展或肝炎急性發(fā)作導(dǎo)致失代償發(fā)生（2b;A）。其中HBV高載量（或持續(xù)復(fù)制）者、合并其他嗜肝病毒感染者的失代償風(fēng)險(xiǎn)更高（2a；B）。

意見(jiàn)3：肝硬化是HCC發(fā)生的最重要風(fēng)險(xiǎn)因素（2a;A）。代償期肝硬化可不經(jīng)失代償期而直接進(jìn)展為HCC（2b;B）?；€病毒載量和持續(xù)病毒復(fù)制在HCC發(fā)生中的作用需進(jìn)一步闡明（2b;B）。

意見(jiàn)4：HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷的必備條件包括組織學(xué)或臨床確認(rèn)的肝硬化證據(jù)、HBV感染的病因?qū)W證據(jù)，完整診斷包括病因?qū)W、代償/失代償狀態(tài)以及并發(fā)癥情況。最初和后續(xù)完整臨床評(píng)估至少應(yīng)包括病毒復(fù)制狀況、肝臟功能及代償能力、并發(fā)癥和HCC篩查（5;B）。

意見(jiàn)5：肝硬化的診斷需要綜合依據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、組織學(xué)、影像學(xué)等檢查，其中肝臟硬度測(cè)定可作為肝硬化非創(chuàng)診斷時(shí)的參考（2b;B）。需要明確診斷時(shí)，肝組織活檢是代償期肝硬化臨床診斷的金標(biāo)準(zhǔn)（2b;A）。

意見(jiàn)6：初始抗病毒治療后的1-3個(gè)月檢測(cè)一次HBV DNA，以后每3-6月定期監(jiān)測(cè)（2b;A）。條件許可，應(yīng)盡可能采用國(guó)際公認(rèn)的高靈敏度和較大檢測(cè)范圍的檢測(cè)方法檢測(cè)HBV DNA（2b;B）。血清學(xué)指標(biāo)可適時(shí)檢測(cè)，但不必過(guò)于頻繁（5;B）。

意見(jiàn)7：根據(jù)病情監(jiān)測(cè)生化指標(biāo)，應(yīng)用ICG、Child-Pugh分級(jí)和/或MELD模型，有助于準(zhǔn)確評(píng)估肝臟功能及代償能力，判斷死亡風(fēng)險(xiǎn)（2b;A）。

意見(jiàn)8：可按5期分類法評(píng)估肝硬化并發(fā)癥狀況，確定疾病進(jìn)展，判斷死亡風(fēng)險(xiǎn)；1、2期為代償期肝硬化，3-5期為失代償期肝硬化（1a;A）。

意見(jiàn)9：HBV相關(guān)肝硬化患者即使HBV DNA檢測(cè)不出，也應(yīng)篩查HCC（2b;A）。對(duì)高危人群，每6個(gè)月用腹部超聲和AFP篩查HCC（2b;A）。對(duì)AFP>400μg/L而超聲未發(fā)現(xiàn)肝臟占位者，應(yīng)作CT和/或MRI檢查（2b;B）。AFP升高未達(dá)到診斷水平者，應(yīng)監(jiān)測(cè)AFP動(dòng)態(tài)變化，1～2個(gè)月進(jìn)行超聲篩查，需要時(shí)作CT和/或MRI檢查；若高度懷疑HCC，可考慮DSA肝動(dòng)脈碘油造影檢查（2b;B）。

意見(jiàn)10：代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標(biāo)是阻止或延緩肝功能失代償和HCC的發(fā)生；失代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標(biāo)是維護(hù)或改善殘存的肝臟功能，降低或延緩并發(fā)癥和HCC的發(fā)生，減少或延緩肝移植的需求（1a;A）。

意見(jiàn)11：盡早并長(zhǎng)期抗病毒治療可帶來(lái)明顯臨床獲益（2b;B）。HBV DNA水平是決定代償期患者是否開始抗病毒治療的唯一因素（2b;B）。失代償期患者只要HBV DNA可檢出，建議在知情同意基礎(chǔ)上，盡早開始核苷(酸)類似物治療（2b;B）；HBV DNA檢測(cè)不出時(shí)，建議用國(guó)際公認(rèn)的高靈敏方法復(fù)查以確認(rèn)是否存在HBV復(fù)制（5；B）。

意見(jiàn)12：對(duì)代償期肝硬化患者，選擇干擾素治療有爭(zhēng)議，應(yīng)十分慎重，需全面評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)/獲益（3b;B）。對(duì)失代償期患者，禁用IFNα（3b;A）。核苷（酸）類似物對(duì)代償期或失代償期患者均適用（2b;B）。

意見(jiàn)13：核苷（酸）類似物的選擇，應(yīng)綜合考慮可能的獲益、安全性風(fēng)險(xiǎn)、耐藥風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)狀況等。如條件許可，建議首選或優(yōu)先選用強(qiáng)效和低耐藥的藥物如ETV、TDF的單藥長(zhǎng)期治療（1b;A）。

意見(jiàn)14：定期嚴(yán)密監(jiān)測(cè)CPK、腎功能、血磷及淀粉酶等指標(biāo)，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重的肌病、腎損害、骨質(zhì)疏松、神經(jīng)病變及胰腺炎等核苷（酸）類似物線粒體毒性的不良反應(yīng)，建議更換其他核苷（酸）類似物（3b;B）。對(duì)高M(jìn)ELD評(píng)分患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)（2b;B）。干擾素治療的安全性監(jiān)測(cè)和不良反應(yīng)處理原則參見(jiàn)中國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》（2b;B）。

意見(jiàn)15：耐藥發(fā)生可導(dǎo)致治療獲益喪失、疾病惡化或進(jìn)展加速（2b;B）。LAM或LdT耐藥，優(yōu)先考慮加用或換用TDF；ADV耐藥，優(yōu)先考慮加用或換用ETV；ETV耐藥，優(yōu)先考慮加用或換用TDF；TDF耐藥，優(yōu)先考慮加用或換用ETV（2b;B）。

意見(jiàn)16：對(duì)肝臟功能不全患者，目前無(wú)證據(jù)顯示需對(duì)核苷（酸）類似物進(jìn)行劑量調(diào)整（3b;B）。

意見(jiàn)17：伴腎功能不全者，應(yīng)進(jìn)行劑量或給藥間隔調(diào)整（3b;B）。輕度腎功能受損者，每2-3個(gè)月監(jiān)測(cè)血清肌酐、血磷；中重度受損者，每月監(jiān)測(cè)1次（5；B）。長(zhǎng)期服用ADV或TDF者，每3個(gè)月監(jiān)測(cè)血清肌酐和血磷，如肌酐水平超過(guò)基線值0.5 mg/dL以上，或血磷水平低于2.0 mg/dL，提示出現(xiàn)ADV或TDF相關(guān)的腎毒性，如腎功能受損，優(yōu)先考慮換用其他核苷類藥物，否則應(yīng)根據(jù)（e）GFR對(duì)劑量或給藥間隔進(jìn)行調(diào)整（3a;B）。

意見(jiàn)18：抗病毒治療是HBV相關(guān)肝硬化整體治療的重要組成部分，對(duì)肝硬化失代償期相關(guān)并發(fā)癥的處理，應(yīng)在抗病毒治療基礎(chǔ)上，參照相應(yīng)指南或共識(shí)進(jìn)行規(guī)范化的治療；有肝移植指征者，應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診肝移植中心（5;B）。

附錄:

術(shù)語(yǔ)及定義：

（1）病毒學(xué)應(yīng)答（virological response）：指血清HBV DNA檢測(cè)不到（PCR法）或低于檢測(cè)下限（完全病毒學(xué)應(yīng)答），或較基線下降≥2 log10 IU/ml（部分病毒學(xué)應(yīng)答）[29]。

2）完全病毒學(xué)應(yīng)答（complete virological response）：在抗病毒治療時(shí)，用靈敏的實(shí)時(shí)PCR檢測(cè)，HBVDNA檢測(cè)不到或低于檢測(cè)下限[94]。

（3）部分病毒學(xué)應(yīng)答（partial virological response）:在依從性良好的情況下，治療至6個(gè)月（24周）時(shí)，仍能檢測(cè)到HBVDNA，但下降＞1log10 IU/ml。判定部分病毒學(xué)應(yīng)答的時(shí)間因核苷（酸）類似物類別而異，對(duì)于低耐藥基因屏障的LAM和LdT，判定時(shí)間為6個(gè)月（24周），而對(duì)于高耐藥基因屏障的 ETV和 TDF，判定時(shí)間為 12個(gè)月（48周）[94，97]。

（4）原發(fā)無(wú)應(yīng)答（primary non-response）：在依從性良好的情況下，用核苷（酸）類似物治療3個(gè)月（12周）時(shí)，HBVDNA下降＜1 log10 IU/ml[94]。

（5）血清學(xué)應(yīng)答（serological response）：指血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換[29]。

（6）生物化學(xué)應(yīng)答（biochemical response）：指血清ALT和 AST恢復(fù)正常[29，97]。

（7）耐藥（drug resistance）：在抗病毒治療過(guò)程中，檢測(cè)到和HBV耐藥相關(guān)的基因突變，稱為基因型耐藥（genotypic resistance）。體外實(shí)驗(yàn)顯示抗病毒藥物敏感性降低并與基因耐藥相關(guān)，稱為表型耐藥（phenotypic resistance）。針對(duì)一種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對(duì)另外一種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥（cross resistance）[29]。

（8）病毒學(xué)突破 (virological breakthrough）在未更改治療的情況下，獲得部分或完全病毒學(xué)應(yīng)答的患者，其HBV DNA水平較治療中最低點(diǎn)上升1 lg IU/ml，并在間隔1個(gè)月以上的第2次檢測(cè)證實(shí)[94]。

（9）生化學(xué)突破 (biochemical breakthrough）在未更改治療的情況下，基線ALT≥2ULN，且在治療中ALT已降至正常的患者，ALT升至高于ULN[94]。

（10）病毒學(xué)反彈 (virological rebound）在未更改治療的情況下，獲得部分或完全病毒學(xué)應(yīng)答的患者，其HBV DNA載量超過(guò)治療前水平[94]。

共識(shí)專家名單（排名不分先后，以姓名拼音字母為序）：

陳成偉、丁惠國(guó)、竇曉光、段鐘平、范建高、傅青春、韓濤、韓英、侯金林、江家驥、賈繼東、劉玉蘭、陸倫根、陸偉、毛青、茅益民、南月敏、?？∑妗⒙櫽駨?qiáng)、彭劼、任紅、王吉耀、尚佳、唐紅、魏來(lái)、翁心華、謝青、謝雯、謝冬英、謝渭芬、閻明、尤紅、曾民德、鐘碧慧、莊輝

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