胡軍+汪昕

（復旦大學附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 上海 200032）

摘 要 阿爾茨海默病是一種老年期常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，遺傳性和非遺傳性危險因素，包括糖尿病、高血壓和中年期血脂異常等，都可能促使阿爾茨海默病的發(fā)病。本文綜述阿爾茨海默病與非遺傳性危險因素中的血管性和代謝性組分間的關(guān)聯(lián)。了解這種關(guān)聯(lián)可對阿爾茨海默病的預防和治療提供有益的知識。

關(guān)鍵詞 阿爾茨海默病 高血壓 糖尿病 血脂異常

中圖分類號：R749.16 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）17-0005-04

Correlation of Alzheimers disease with the risk factors

like vascular and metabolic risk factors

HU Jun*， WANG Xin**

（Department of Neurology， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Alzheimers disease （AD） is a common degenerative disease of the nervous system in old age. It is well known that the onset of AD can be contributed to a specific set of genetic and non-genetic risk factors. Non-genetic risk factors include diabetes， hypertension， and probably dyslipidemia in mid-life. This article focuses on the correlation of AD with the vascular and metabolic components in non-genetic risk factors. Understanding of this correlation can provide beneficial knowledge for the prevention and treatment of AD.

KEY WORDS Alzheimers disease； hypertension； diabetes mellitus； dyslipidemia

阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease， AD）是一種老年期常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為進行性的認知功能減退和記憶障礙。流行病學調(diào)查顯示，國內(nèi)老年人口的AD患病率為4.8%，且此患病率會隨年齡增長而升高。據(jù)世界衛(wèi)生組織推算，老年癡呆癥的患病率每20年翻一番。到2020年，AD將成為我國疾病負擔排名第4位的疾病[1]。

AD的病理性特征在于一系列的神經(jīng)病理學改變，包括彌漫性腦萎縮、細胞外老年斑沉積、細胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)和神經(jīng)元丟失，此外還伴有顆粒空泡變性和腦血管的改變。AD可導致患者記憶力減退、思維混亂以及判斷力和定向力障礙，且這些癥狀會隨著時間的推移而進一步惡化，不僅嚴重影響患者的身體健康和生活質(zhì)量，同時也會給患者家庭和社會帶來沉重的負擔[2]。

AD的危險因素

AD是一種復雜的神經(jīng)退行性疾病。除遺傳性因素外，遺傳性和環(huán)境因素的相互作用也可能參與了該疾病的發(fā)病。AD患者的發(fā)病年齡、病理形態(tài)和病程的變化可能是遺傳性和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果[3]。

家族性AD僅占所有AD患者數(shù)的5% ～ 10%，其可能是由β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein， Aβ）和早老素突變引起的。AD以散發(fā)性發(fā)病為主，遺傳性和非遺傳性危險因素都可能導致散發(fā)性AD的發(fā)病。ApoEε4是散發(fā)性AD的最強遺傳性危險因素。非遺傳性危險因素也可能作為潛在的危險因素參與AD的進展。這些非遺傳性危險因素包括糖尿病、高血壓和中年期血脂異常[4]，它們也是腦血管疾病的危險因素。腦血管疾病和AD有共同的危險因素，這兩種疾病的病理過程相互重疊且會相互影響、相互作用[5]。

高血壓與AD

我國人口的高血壓患病率居高不下，現(xiàn)每5個成人中就有1例高血壓患者，而且我國的高血壓知曉率、治療率和控制率均較低[6]。高血壓是心、腦血管疾病發(fā)病的危險因素，已被證實不僅與血管性癡呆有關(guān)，而且與AD發(fā)病也有一定的關(guān)聯(lián)。高血壓會引起腦白質(zhì)病變和血管損傷，導致認知功能障礙。高血壓還會引起腦血管功能異常及血壓調(diào)節(jié)紊亂。高血壓主要通過血管性因素影響AD，但也可能對AD病理過程產(chǎn)生影響[7]。

糖尿病與AD

我國人口的糖尿病患病率已達9.6%，是世界上糖尿病患者數(shù)最多的國家[8]。糖尿病可引起糖基化終末產(chǎn)物增加，進而導致神經(jīng)元損傷、引發(fā)認知功能減退[9]。許多流行病學研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的AD患病率較高，糖尿病可提高AD的發(fā)病風險[10]。

中年期血脂異常與AD

中年期血脂異?？赡苁茿D的危險因素[11]，但老年期血脂異常反可能對AD有保護作用[12]。雖然對血脂異常是否為AD的危險因素仍有爭議，但值得注意的是，他汀類藥物可能對AD有預防作用。他汀類藥物使用者的AD發(fā)病率較低[13]。有研究顯示，與非他汀類藥物使用者、包括非他汀類藥物降脂藥物使用者相比，無論是親脂性、還是親水性他汀類藥物使用者的AD發(fā)病率均低50%左右[14]。換言之，他汀類藥物可以預防或延緩AD的發(fā)病。

AD與血管性和代謝性因素

血管性和代謝性因素會影響AD的病程，但AD也會影響血管性和代謝性因素。流行病學研究表明，從中年期到老年期，AD患者的血壓一直高于非AD患者。AD也可能影響糖尿病患者的表型并可表現(xiàn)為糖耐量異常，原因可能包括：①AD可能損害葡萄糖代謝的中樞控制系統(tǒng)，而該系統(tǒng)在控制葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面起著重要作用；②血液中的Aβ可介導外周胰島素抵抗，故血漿Aβ水平升高可能會直接影響外周組織的胰島素信號傳導；③Aβ積聚可能發(fā)生在胰腺和骨骼肌中，從而損害胰島素分泌和導致胰島素抵抗[15]。在臨床上，AD患者可能表現(xiàn)出較其他人群更差的血糖、血壓和血脂值[16]。

危險因素影響AD的機制

非遺傳性危險因素影響AD患者認知功能的機制尚不完全清楚，可能包括血管性和代謝性因素以及它們的短期和長期影響結(jié)果，這些影響結(jié)果可以分為4個方面：①血管反應(yīng)性損害；②血管病變；③低/高血糖癥；④AD病理表現(xiàn)的加劇。這4個方面對AD患者認知功能障礙的影響程度雖不同，但血管性和代謝性危險因素都能通過短期和長期影響加重AD患者的認知功能障礙[15]。

血管性危險因素的短期影響

認知與腦血管功能密切相關(guān)。非遺傳性危險因素如高血壓和糖尿病都會影響血管反應(yīng)性。高血壓會降低人腦的血管反應(yīng)性，通過物理壓力負荷和血管緊張素介導的信號傳導導致腦功能惡化[17]。糖尿病可引起微血管病變，也會影響血管反應(yīng)性[18]。此外，糖尿病還會增加Aβ在腦血管上的積聚[19]。因此，糖尿病可通過多種途徑，包括高血糖癥、高胰島素血癥和 Aβ積聚增加等，加劇血管反應(yīng)性損害。事實上，Aβ積聚本身就會降低內(nèi)皮功能和血管反應(yīng)性[20]。

血管性危險因素的長期影響

AD和腦血管疾病已較先前更常見。高血壓和糖尿病可加重腦血管病變，而腦血管病變也會加重AD患者的認知功能障礙。

高血壓與腦血管病變

中年期高血壓是AD發(fā)病的危險因素。高血壓會增加腦血管壞死和動脈粥樣硬化的危險，而抗高血壓治療可以抑制認知功能減退?？垢哐獕核幬铮崛旱仄?、依那普利、氫氯噻嗪和坎地沙坦等，能降低中、老年期高血壓患者的血管性癡呆癥發(fā)病危險，同時也能降低AD發(fā)病危險，使《簡易精神狀態(tài)檢查》評分穩(wěn)定[21]。

糖尿病與腦血管病變

糖尿病也會增加腦血管病變危險，由此加重認知功能障礙。糖尿病患者血液中的炎癥因子水平升高，而糖基化終末產(chǎn)物受體會促進炎癥反應(yīng)的擴增，使炎性細胞因子如白介素-6和腫瘤壞死因子-α等在腦血管中的濃度增加[22]。因此，糖尿病也可通過糖基化終末產(chǎn)物受體和隨后的慢性炎癥擴增引起腦血管病變。

血脂異常與腦血管病變

血脂異常也是腦血管疾病的危險因素?？寡惓Ｋ幬锼☆愃幬锟深A防腦血管病變。血脂異常會提高卒中的危險，而他汀類藥物可以通過降低卒中危險來防止AD患者認知功能障礙的惡化[15]。

代謝性危險因素的短期影響

糖尿病治療過程中會出現(xiàn)高血糖和（或）低血糖狀態(tài)，這兩種狀態(tài)都對患者的認知功能有不利影響。大腦主要使用葡萄糖作為能源，而低血糖癥會導致神經(jīng)元功能缺陷，引起神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)、包括膽堿能和γ-氨基丁酸能通路的障礙，促進認知功能障礙的發(fā)生。此外，高血糖癥引起的酮癥酸中毒和高血糖、高滲狀態(tài)也會損害認知功能。雖然高血糖和低血糖狀態(tài)對認知功能損害的影響是可逆的，但嚴重低血糖癥的反復發(fā)作也有促進老年癡呆癥發(fā)病的危險[23]。

代謝性危險因素的長期影響

高血壓與AD病理學

高血壓除會增加缺血性病變外，還可促進AD的病理進展、提高AD發(fā)病的危險。對大腦尸檢的研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)的發(fā)生率較對照組高1 ～ 3倍[24]。有報道稱，纈沙坦可以通過胰島素降解酶抑制Aβ寡聚化并促進Aβ降解[25]。不過，高血壓提高AD發(fā)病風險的機制不可能這么簡單，有待進一步研究。

糖尿病與AD病理學

流行病學和神經(jīng)病理學研究都提示，糖尿病可提高AD的發(fā)病危險。有研究表明，中年期胰島素抵抗與以后的老年斑生成發(fā)展相關(guān)[26]。高脂飲食可以引起大腦Aβ的積聚。但也有研究觀察到，高脂飲食不會增加大腦Aβ負荷及其積聚[19]。糖尿病是否會增加大腦Aβ積聚尚無定論。但糖尿病可引起炎癥、激活小膠質(zhì)細胞清除Aβ，可能是導致大腦Aβ積聚的原因之一。

AD患者大腦中的胰島素信號傳導可能受到損害。在晚期AD大腦中，胰島素和胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factors-1， IGF-1）的水平顯著降低。當胰島素與胰島素受體結(jié)合后會激活其酪氨酸激酶，使胰島素受體底物1發(fā)生酪氨酸磷酸化并與磷脂酰肌醇-3激酶結(jié)合，進而激活蛋白激酶B和糖原合酶激酶-3β。Aβ通過促進蛋白激酶B和糖原合酶激酶-3β的活性增加tau蛋白磷酸化。與此一致，AD大腦表現(xiàn)出胰島素和IGF-1信號傳導反應(yīng)性的降低。AD大腦的胰島素的磷脂酰肌醇-3激酶-蛋白激酶B通路的水平和活動也減少[27]。這些結(jié)果提示，受損的胰島素信號傳導可能參與了AD發(fā)病，會促進衰老和疾病相關(guān)腦功能障礙的進展。

胰島素和IGF-1信號傳導參與了Aβ的生成、清除和轉(zhuǎn)運?？扇苄訟β寡聚體和Aβ聚集體處于平衡狀態(tài)，IGF-1信號傳導降低會減少可溶性Aβ寡聚體、增加Aβ聚集體[28]。胰島素的減少與大腦中的Aβ水平間沒有明顯的關(guān)聯(lián)，但會使腦血管中的Aβ積聚增加[19]。胰島素信號傳導對Aβ代謝的影響并沒有那么簡單。

糖尿病還可能加劇tau蛋白磷酸化和形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)。盡管tau蛋白可促進微管的裝配和穩(wěn)定化，但磷酸化tau蛋白會螯合正常的tau蛋白，破壞微管[29]。這表明，糖尿病患者的tau蛋白磷酸化可能增加，從而導致神經(jīng)元纖維纏結(jié)的發(fā)展。

事實上，受損的胰島素信號傳導可能會導致tau蛋白磷酸化。胰島素、胰島素受體或胰島素受體底物2的減少會增加tau蛋白磷酸化。一般情況下，蛋白的磷酸化受磷酸酶調(diào)控。tau蛋白由蛋白磷酸酶2A進行去磷酸化，而胰島素受體底物2的減少會使蛋白磷酸酶2A減少。因此，受損的胰島素信號傳導可能會通過影響蛋白激酶B、磷脂酰肌醇-3激酶和蛋白磷酸酶2A而導致tau蛋白磷酸化[15]。總之，糖尿病可能是通過大腦受損的胰島素信號傳導來促進tau蛋白磷酸化的。

結(jié)語

非遺傳性危險因素如糖尿病、高血壓和中年期血脂異常等都可能影響AD的病程，引起認知功能障礙。這些危險因素包括血管性和代謝性因素以及它們的短期和長期影響。了解這些危險因素之間的相互作用有助于闡明血管性和代謝性因素在AD預防和相關(guān)認知功能障礙發(fā)展中的作用，給AD治療提供有益的知識。

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（收稿日期：2014-06-05）