蔣曼　華學(xué)明

[摘要] 目的 探討抗DNA酶B對(duì)小兒鏈球菌感染相關(guān)疾病的價(jià)值。 方法 收集本院2012年1月～2013年10月診斷為鏈球菌感染的患兒114例，將其分為急性風(fēng)濕熱組、急性咽炎和扁桃體炎組、急性腎小球腎炎組、風(fēng)濕性心臟病組，同時(shí)選取健康兒童30例為對(duì)照組。用微量中和法檢測(cè)抗DNA酶B，特定蛋白儀免疫散射比濁法檢測(cè)抗鏈球菌溶血素O（ASO），并同時(shí)檢測(cè)咽拭子培養(yǎng)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、血常規(guī)，分別測(cè)定各組的陽性率并進(jìn)行比較。 結(jié)果 急性風(fēng)濕熱組、急性咽炎和扁桃體炎組、急性腎小球腎炎組抗DNA酶B陽性率分別為70.8%、33.3%、83.3%，高于ASO陽性率54.2%、23.3%、60.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩者聯(lián)合檢測(cè)陽性率分別為91.7%、53.3%、93.3%，均高于ASO單獨(dú)檢測(cè)陽性率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。風(fēng)濕性心臟病活動(dòng)期抗DNA酶B陽性率為87.5%，明顯高于非活動(dòng)期抗DNA酶B陽性率21.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 抗DNA酶B及ASO檢測(cè)對(duì)于小兒鏈球菌感染病程的不同時(shí)期有不同意義，聯(lián)合檢測(cè)能明顯提高檢出陽性率，抗DNA酶B對(duì)判斷鏈球菌感染相關(guān)疾病活動(dòng)有一定意義。

[關(guān)鍵詞] 抗DNA酶B；抗鏈球菌溶血素O；鏈球菌感染；風(fēng)濕熱；急性腎小球腎炎

[中圖分類號(hào)] R725.04 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2014）08（b）-0118-03

[Abstract] Objective To investigate the value of anti-DNA enzyme B on related diseases in children with Streptococcus infection. Methods 114 cases of patients with Streptococcus infection in our hospital from January 2012 to October 2013 were collected，and were divided into acute rheumatic fever group，acute pharyngitis and tonsillitis group，acute glomerulonephritis group，rheumatic heart disease group，at the same time，30 cases of healthy children were selected as control group.Anti-DNA enzyme B was detected by micro-neutralization method，Anti-streptolysin O （ASO） was detected by specific protein analyzer immune nephelometry，and pharyngeal swab culture，C-reactive protein （CRP），erythrocyte sedimentation tate （ESR），blood routine were detected，at last the positive rate of each group were compared. Results Acute rheumatic fever group，acute pharyngitis and tonsillitis group，acute glomerulonephritis group of anti-DNA enzyme B positive rate was 70.8%，33.3%，83.3% respectively，higher than 54.2%，23.3%，60.0% of ASO positive rate，the difference was significant （P<0.05）；the positive rate of combined detection was 91.7%，53.3%，93.3%，higher than the positive rate of ASO detection alone，the difference was significant （P<0.05）.Active rheumatic heart disease of anti-DNA enzyme B positive detection rate was 87.5%，higher than 21.4% of unactive rheumatic heart disease，the difference was significant （P<0.05）. Conclusion The detection of anti-DNA enzyme B and ASO have different meanings for different stages of children with Streptococcus infection，joint detection of two methods can improve the positive rate，anti-DNA enzyme B has certain significance to the activities related to judge the Streptococcus infection disease.

[Key words] Anti-DNA enzyme B；Anti-streptolysin O；Streptococcus infection；Rheumatic fever；Acute glomerulonephritisendprint

20世紀(jì)20年代Lancefcild將β溶血性鏈球菌根據(jù)抗原結(jié)構(gòu)不同分為20個(gè)組，其中A族β溶血性鏈球菌致病力強(qiáng)，也最常見，A族鏈球菌（GAS）又叫化膿性鏈球菌，是兒童細(xì)菌性感染的重要病原菌之一，可產(chǎn)生多種外毒素和侵襲性酶，常導(dǎo)致上呼吸道感染、猩紅熱、皮膚感染，偶可引起肺炎、敗血癥及遷徙性病灶，鏈球菌感染后通過變態(tài)反應(yīng)引起風(fēng)濕熱和鏈球菌感染后腎小球腎炎。GAS每年引起全球約6億例咽喉炎，1億例皮膚感染[1]。部分患兒感染侵襲性GAS，嚴(yán)重者可導(dǎo)致中毒性休克綜合征（TSS），且病死率高，常達(dá)20%～30%，易與葡萄球菌感染所致TSS相混淆，故檢測(cè)GAS感染具有重要的臨床意義。抗鏈球菌溶血素O（ASO）和抗DNA酶B是A族溶血性鏈球菌產(chǎn)生的一種胞外產(chǎn)物感染鏈球菌后產(chǎn)生的抗體。檢查血清中的相應(yīng)抗體，有利于GAS感染的診斷。我國現(xiàn)在檢測(cè)GAS感染的血清學(xué)方法常為ASO，常采用微量特定蛋白儀散底法，該法不僅靈敏度低，而且漏檢率高。抗DNA酶是針對(duì)細(xì)胞外不同抗原DNA酶B產(chǎn)生的抗體，對(duì)于檢測(cè)GAS是近年來較為推廣的一種方法，常采用微量中和法。本研究對(duì)鏈球菌感染患兒，通過檢測(cè)ASO和抗DNA酶B，比較兩者單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)陽性率的區(qū)別。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2012年1月～2013年10月診斷為鏈球菌感染的患兒114例，其中男性86例，女性58例，年齡1～14歲，將其分為4組：急性風(fēng)濕熱組24例，均符合Jones診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；急性咽炎、扁桃體炎組30例，均符合GAS咽炎、扁桃體炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；急性腎小球腎炎組30例，均符合急性腎小球腎炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；風(fēng)濕性心臟病組30例，活動(dòng)期16例，非活動(dòng)期14例。同時(shí)選取無以上疾病的健康兒童30例為對(duì)照組。5組研究對(duì)象的性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

ASO采用西門子特種蛋白分析儀BNⅡ，采用免疫散射比濁法測(cè)定，按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程操作，正常值<223 U/ml。檢測(cè)抗DNA酶B采用微量中和法，試劑由廣東省心血管病研究所風(fēng)濕熱鏈球菌實(shí)驗(yàn)室提供，首先滅活血清，然后取3個(gè)系列倍比稀釋血清，加入DNA酶B抗原，溫育15 min，讓抗原抗體充分反應(yīng)，然后加甲基綠-DNA底物，溫箱內(nèi)放置24 h，視底物顏色消退情況確定抗DNA酶B抗體的滴度。陽性值采用美國心臟病學(xué)會(huì)推薦的標(biāo)準(zhǔn)，成人≥120 U/ml，兒童≥240 U/ml，2～6歲≥60 U/ml，7～18歲≥240 U/ml，或間隔2次測(cè)定有2個(gè)滴度的抗體升高。同時(shí)進(jìn)行咽拭子培養(yǎng)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、血常規(guī)測(cè)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 5組抗DNA酶B與ASO檢測(cè)陽性率的比較

對(duì)照組抗DNA酶B與ASO檢測(cè)均為陰性，急性風(fēng)濕熱組，急性咽炎、扁桃體炎組，急性腎小球腎炎組，風(fēng)濕性心臟病活動(dòng)期組，風(fēng)濕性心臟病非活動(dòng)期組抗DNA酶B及聯(lián)合檢測(cè)陽性率均高于ASO檢測(cè)陽性率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2 咽拭子培養(yǎng)結(jié)果

急性風(fēng)濕熱組咽拭子培養(yǎng)陽性率為0，急性咽炎、扁桃體炎組咽拭子培養(yǎng)陽性率為3.33%（1/30），急性腎小球腎炎組咽拭子培養(yǎng)陽性率為26.7%（8/30），風(fēng)濕性心臟病組咽拭子培養(yǎng)陽性率為0。

本組114例鏈球菌感染患兒CRP為（33.0±15.5） g/L，ESR為（18.0±7.8） mm/h，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為（10.80±6.12）×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為（6.30±4.05）×109/L，CRP相對(duì)升高明顯，通過結(jié)合其他檢測(cè)指標(biāo)為藥敏培養(yǎng)等找清病原菌指明了基本方向，對(duì)照組炎癥指標(biāo)基本正常。

3 討論

由于咽拭子培養(yǎng)陽性率極低，使咽拭子培養(yǎng)失去臨床指導(dǎo)價(jià)值。脫氧核糖核酸B是GAS細(xì)胞外產(chǎn)物之一，具有較強(qiáng)的抗原性，多數(shù)GAS具有DNA酶B，當(dāng)機(jī)體感染GAS后，產(chǎn)生大量的抗DNA酶B抗體，才引起抗DNA酶B的升高，而鏈球菌A、C、G族均可引起ASO升高，如被檢查的血清標(biāo)本被細(xì)菌污染、溶血、高脂蛋白、肝炎和腎病綜合征時(shí)，均可發(fā)生非特異性ASO增高，特異性不夠高，故抗DNA酶B作為新的鏈球菌抗體測(cè)定辦法，具有更好的特異性，且有較高的敏感性，還有良好的穩(wěn)定性和重復(fù)性，不受血脂、污染等因素的影響，不存在假陽性問題[5]。目前檢測(cè)的抗鏈球菌抗體中抗DNA酶B維持陽性時(shí)間最長。ASO和抗DNA酶B有不同的抗體動(dòng)力學(xué)，在感染GAS后2周左右出現(xiàn)ASO，其高峰在第3～5周，其抗體高滴度持續(xù)時(shí)間較短，2個(gè)月后常常已經(jīng)檢測(cè)不出，此時(shí)多數(shù)已恢復(fù)正常。在GAS感染后4～6周抗DNA酶B抗體反應(yīng)出現(xiàn)高峰，比ASO出現(xiàn)時(shí)間要晚，其抗體高滴度持續(xù)時(shí)間長，達(dá)3～6個(gè)月甚至以上，比ASO明顯更長。因此，ASO聯(lián)合抗DNA酶B檢測(cè)可提高陽性率，兩者有很好的互補(bǔ)作用。本研究中ASO和抗DNA酶B聯(lián)合檢測(cè)急性風(fēng)濕熱組、急性咽炎和扁桃體炎組、急性腎小球腎炎組陽性率分別為91.7%、53.3%、93.3%，符合聯(lián)合檢測(cè)陽性率高于其單獨(dú)檢測(cè)陽性率這一論點(diǎn)。Ferrieri等[6]認(rèn)為，如能選一項(xiàng)抗鏈球菌抗體測(cè)定，應(yīng)首選抗DNA酶B，但是人體感染鏈球菌后，不可能針對(duì)某一種鏈球菌抗原產(chǎn)生100%的抗體反應(yīng)，采用測(cè)定某一種單一抗體，漏診率高，故建議同時(shí)測(cè)定兩種或多種的鏈球菌抗體以提高陽性率。

急性鏈球菌感染后腎小球腎炎是兒童時(shí)期常見的腎臟疾病之一，在發(fā)展中及經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)的國家發(fā)病率高，是由A族β溶血性鏈球菌感染引起的一種免疫復(fù)合物腎小球腎炎，主要表現(xiàn)為水腫、尿少、血尿、蛋白尿和高血壓等腎炎綜合征臨床表現(xiàn)[7]。急性鏈球菌腎炎通常是由前驅(qū)鏈球菌感染后起病，呼吸道感染引起者無癥狀間歇期為6～14 d，皮膚感染引起者為14～28 d。有研究表明急性腎炎發(fā)病咽拭子培養(yǎng)出A族β溶血性鏈球菌的陽性率僅為30%，本研究急性腎小球腎炎組陽性率僅為26.7%，ASO檢測(cè)陽性率達(dá)50%～80%，本研究急性腎小球腎炎組陽性率為60.0%，早期接受有效抗生素青霉素治療陽性率更低，臨床輕型及亞臨床型較多，容易出現(xiàn)漏診，故ASO聯(lián)合抗DNA酶B檢測(cè)鏈球菌可提高陽性檢出率。endprint

診斷為風(fēng)濕熱必須要有A族溶血性鏈球菌感染的血清學(xué)檢測(cè)作為確切證據(jù)。1992年修訂的風(fēng)濕熱診斷Jones標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)A族溶血性鏈球菌感染證據(jù)作為診斷風(fēng)濕熱的必要條件，并單獨(dú)列為一項(xiàng)，否則風(fēng)濕熱的診斷不能成立，且推薦DNA酶B作為除ASO以外的最佳選擇[8]。由于現(xiàn)在風(fēng)濕熱患兒就診時(shí)，多數(shù)已應(yīng)用青霉素治療，有研究表明，全部GAS均對(duì)青霉素具有良好的敏感性[9]，故臨床表現(xiàn)多為輕型或不典型，鏈球菌感染的依據(jù)對(duì)診斷非常重要，且風(fēng)濕熱一般在GAS感染3周后起病，咽拭子幾乎培養(yǎng)不出鏈球菌[10]，其ASO高峰期常已過，且現(xiàn)有研究表明風(fēng)濕熱患兒ASO陽性率僅占50%左右，檢測(cè)陽性率不高，給診斷造成巨大困難。但抗DNA酶B抗體高滴度持續(xù)時(shí)間長，聯(lián)合ASO檢測(cè)，陽性率明顯增高。另外部分兒童隱匿性風(fēng)濕性心臟病就診時(shí)病史時(shí)間長，舞蹈病患兒通常發(fā)生在鏈球菌感染2～6個(gè)月后，ASO滴度已降至正常，診斷非常困難，但抗DNA酶B抗體持續(xù)時(shí)間長，檢測(cè)陽性率高，盡管鏈球菌感染不是上述兩類疾病診斷的直接指標(biāo)，但抗DNA酶B抗體能比較有效而又特異地監(jiān)測(cè)人體受A族乙型溶血性鏈球菌感染的情況，該檢測(cè)對(duì)臨床上判斷風(fēng)濕性心臟病的病情，指導(dǎo)治療都不失為一個(gè)很好的指標(biāo)。鏈球菌初次感染后，風(fēng)濕熱發(fā)病率為1‰，易致復(fù)發(fā)，每次復(fù)發(fā)加重心臟損害，故早期診斷、預(yù)防和控制A族β溶血性鏈球菌成為重點(diǎn)，防止病情進(jìn)展造成心臟發(fā)生不可恢復(fù)的改變。風(fēng)濕性心臟病活動(dòng)期組患兒抗DNA酶B檢出的陽性率明顯高于非活動(dòng)期組患兒，提示活動(dòng)期組A族溶血性鏈球菌感染率更高，是否提示抗DNA酶B檢出的陽性率可以作為風(fēng)濕性心臟病伴活動(dòng)的一個(gè)指標(biāo)，既往也有研究同意此觀點(diǎn)。

Mulla等[11]的研究顯示兒童侵襲性GAS（IGAS）的死亡主要原因?yàn)镾TSS，由于其起病隱匿，病情進(jìn)展快，易誤診、誤治，預(yù)后較差。在過去的30年，兒童IGAS發(fā)病率明顯增加，且感染類型也與成人明顯不同[12]。由于發(fā)病率上升及較高的死亡率，需重視兒童IGAS感染。且只有通過細(xì)菌學(xué)檢測(cè)，否則易與金黃色葡萄球菌所致的TSS區(qū)分。

在其他結(jié)締組織疾病中，與鏈球菌感染也有密切關(guān)系。有文獻(xiàn)報(bào)道，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，GAS感染發(fā)生率高于正常人，系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情活動(dòng)組血清中抗DNA酶B抗體的陽性率顯著高于非活動(dòng)組，提示GAS感染與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病情活動(dòng)可能有一定關(guān)聯(lián)性，GAS有可能是系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病素質(zhì)的人發(fā)病和病情活動(dòng)的誘因之一。加用針對(duì)GAS治療可能對(duì)緩解病情有一定幫助。合并腎損害時(shí)需要排除GAS感染，GAS感染與系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情活動(dòng)有一定關(guān)系[13]。血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病患者中鏈球菌感染發(fā)生率高，周圍關(guān)節(jié)痛在抗DNA酶B陽性和陰性患者中有顯著差異，表明血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病患者合并GAS感染時(shí)周圍關(guān)節(jié)痛發(fā)生增多，部分關(guān)節(jié)痛可能系GAS引起。是否是血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病的發(fā)病和復(fù)發(fā)的重要原因值得深入探討。血清抗DNA酶B 測(cè)定是了解血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病是否合并GAS感染較好的方法，對(duì)于鑒別血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病合并GAS感染與單純血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病病情活動(dòng)有一定參考價(jià)值[14]。

在流行病學(xué)研究中，根據(jù)ASO確定的GAS感染率，其季節(jié)性分布卻無明顯差異，而抗DNA酶B水平呈秋、冬、春季高，夏季低的季節(jié)性變化，與風(fēng)濕熱的發(fā)病率的季節(jié)性分布規(guī)律一致；DNA酶B水平高的地區(qū)，其風(fēng)濕熱/風(fēng)濕性心臟病發(fā)病率高，可作為該地區(qū)風(fēng)濕熱/風(fēng)濕性心臟病流行水平的初步估測(cè)和進(jìn)一步研究的參考[15]。

由于鏈球菌感染所致疾病臨床表現(xiàn)多樣，涉及科室眾多，若病因不明，容易造成誤診漏診，若治療不規(guī)范或不及時(shí)，常使病情拖延或間斷性反復(fù)發(fā)作，所以提高鏈球菌感染的檢出率，降低誤診誤治率很重要。鏈球菌細(xì)胞壁外層的M蛋白是具有很強(qiáng)免疫原性的GAS表面蛋白，但由于其血清型眾多及與人體心瓣膜、腎臟的基底膜等具有共同抗原而在制備GAS疫苗及治療性抗體方面受限[16]。目前尚無安全有效的疫苗應(yīng)用于臨床，有效足量抗菌藥物的應(yīng)用是治療IGAS感染的關(guān)鍵，而對(duì)于皮膚軟組織感染聯(lián)合外科手術(shù)是重要的治療手段[17]。故診斷鏈球菌是重要的依據(jù)。由于ASO與抗DNA酶B的抗體動(dòng)力學(xué)不同，對(duì)于急性鏈球菌感染及疾病早期，3～5周內(nèi)，ASO處于高滴度，陽性率高，此時(shí)首選ASO進(jìn)行檢測(cè)。而DNA酶B抗體高滴度持續(xù)時(shí)間長，對(duì)于慢性感染及感染后引起的自身免疫性疾病，應(yīng)首選抗DNA酶B作為檢測(cè)方法。對(duì)于輕型或不典型患兒，建議ASO和抗DNA酶B兩種方法聯(lián)合檢測(cè)，只要單一檢測(cè)陽性即可診斷鏈球菌感染，提高了鏈球菌感染的診斷陽性率。本研究證實(shí)ASO和抗DNA酶B兩者聯(lián)合檢測(cè)在鏈球菌感染患兒中的陽性率超過任何單一抗體檢測(cè)的陽性率，提示ASO和抗DNA酶B聯(lián)合檢測(cè)可提高小兒鏈球菌感染的檢出陽性率[18-19]，兩者有重要的互補(bǔ)作用[20]，并且具有平行、獨(dú)立的診斷作用[15]。研究表明抗DNA酶B抗體對(duì)于風(fēng)濕性心臟病及系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)、血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病患兒判斷疾病活動(dòng)有一定意義，值得進(jìn)一步研究和探討，并可作為該地區(qū)風(fēng)濕熱/風(fēng)濕性心臟病流行水平的初步估測(cè)和進(jìn)一步研究的參考。

綜上所述，抗DNA酶B對(duì)鏈球菌感染相關(guān)性疾病有重要的意義，值得推廣。

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（收稿日期：2014-06-17 本文編輯：郭靜娟）endprint

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（收稿日期：2014-06-17 本文編輯：郭靜娟）endprint

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（收稿日期：2014-06-17 本文編輯：郭靜娟）endprint